NO332079B1 - Anvendelse av picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrører den farmasøytisk blanding, et terapeutisk kombinasjonsprodukt og et sett som omfatter en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og et ikke-platinabasert anti-cancer middel og en farmasøytisk akseptable bærer eller fortynner; anvendelsen av disse for fremstilling av et medikament for hemming av vekst av tumorceller i et menneske som lider av dette; en fremgangsmåte for å hemme vekst av tumorceller i et menneske som lider av dette som omfatter å administrere til et slikt menneske en effektiv tumor veksthemmende mengde av et slikt terapeutisk kombinasjonsprodukt eller av en farmasøytisk blanding ifølge oppfinnelsen; særlig når den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse er (SP-4-3)- (cis-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II)) eller et prodrug av den og det ikke-platinabaserte anti-cancer midlet er valgt fra gruppen Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5- FU og Taxoter.

Description

Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av en sterisk hindret picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), en 55-100 mg/m<2>/dose av docetaxel og en dose av paclitaxel, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancer effekt til et menneske rammet av kreft hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) blir administrert før taxan, eller 10-60 minutter etter taxan.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), og en anti-cancer effektiv mengde av et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel valgt fra gruppen bestående av gemcitabine, 5-FU, vinorelbine, et antracyklin, irinotekan og pemetreksed, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancereffekt til et menneske rammet av kreft.

Cisplatin eller cis-diklordiamin platina (II) har i mange år vært anvendt som et kjemoterapeutisk middel ved behandlingen av en rekke humane faste tumorer og er i besittelse av et meget bredt aktivitets spektrum . Til tross for at antitumor aktiviteten til cis-platin ble beskrevet for tumorer så som refraktær testikkel-teratoma og ovariecancer, var forekomsten av alvorlige bivirkninger så som nyreskade og kvalme & oppkast opprinnelig uakseptabel. Disse bivirkninger er blitt opphevet i noen grad (for eksempel ved nefrotoksisitet gjennom anvendelse av hyperhydrering med isoton saltoppløsning, ved kvalme & oppkast gjennom administrering av 5-hydroksytryptamin type 3 (5-HT3) antagonister, men det har vært en sterk syntesemessig drift mot utvikling av platina-analoger som har en mer akseptabel toksisitetsprofil. Nylig har platina-analoger så som karboplatin (cis-diamin-1,1-cyclobutan dikarboksylat platina (II)) vist effekt som kjemoterapeutiske midler ved behandlingen av en rekke faste, ondartede, humane tumorer. Selv om karboplatin er mindre nevrotoksisk og mindre nefrotoksisk enn cis-platin, utviser den likevel nefrotoksisitet, og den er betraktelig mer myelotoksisk enn cisplatin.

Selv om platina baserte midler så som cisplatin og karboplatin har vært brukt omfattende som kjemoterapeutiske midler i mennesker, er de ikke terapeutisk aktive i alle pasienter eller mot alle type faste tumorer. I tillegg utgjør tumor-toleranse eller -resistens mot cisplatin et vesentlig hinder for en vellykket behandling. Slik resistens ansees ofte som enten iboende (dvs tilstede ved behandlingens begynnelse) eller opparbeidet (dvs oppstår i løpet av kjemoterapi behandlingene). Typiske tumorer som utviser iboende resistens mot cisplatin er kolorektale og ikke-små-cellet lunge cancer, mens opparbeidet resistens ofte observeres i pasienter med ovarie eller små-cellet lunge cancer.

Som nevnt ovenfor har et vesentlig mål for utviklingen av forbedringer av cisplatin/karboplatin vært å overkomme medikament-resistens. Den observasjon at midler der amin ligandene ble erstattet med en diaminsyklohexan-gruppe (DACH) var aktive mot cisplatin resistente cellelinjer førte til utviklingen av en rekke slike midler. Blant disse har oxaliplatin vist seg å ha effekt mot langtkommet kolorektal cancer både som et enhetsmiddel og i kombinasjon med 5-fluoruracil (5-FU). Oxaliplatin frembringer dog et merkelig nevrotoksisitets-mønster som omfatter dysestesi i ansiktet som kan fremprovoseres ved kuldepåvirkning. Periferal sensor nevropati kan også forekomme. Til tross for slik nevrotoksisitet, forårsaker dette medikamentet ingen vesentlig nefrotoksisitet og oxaliplatin representere et fremskritt for behandlingen av langtkommet kolorektal cancer.

Derfor mangler det på feltet plantina anticancer midler, til tross for at det er oppnådd noen fremskritt for å overkomme cisplatin resistens og for å bedre toksisiteten av bivirkningene, et middel som er i stand til å utvise anticancer aktivitet for en rekke kliniske viktige cancere samtidig som det også har en akseptabel toksisitetsprofil. Videre er resultatet av de foreliggende kjemoterapi behandlingsregimer i pasienter for tiden utilfredsstillende. En rekke forskjellige angrepsvinkler for å overkomme resistens mot cisplatin vurderes nå og interessen for hemming av platina-relatert toksisitet er også betraktelig.

Platina basert kjemoterapi gis ofte sammen med en eller flere forskjellige midler ved behandling av ulike cancere. For eksempel er det første valget i kombinasjons kjemoterapi for de fleste SCLC pasienter cisplatin og etoposide. Karboplatin kan erstatte cisplatin uten tap av effekt. I kortkommet (limited-stage) sykdom kan tillegg av strålebehandling til standard kjemoterapi resulterer i en moderat forbedring av overlevelse, mens i langtkommet (extensive-stage) sykdom øker ikke strålingsterapi overlevelsen, men spiller en svært viktig palliativ rolle. En annen interessant kombinasjon er cisplatin pluss paclitaxel, som anvendes ved behandling av fremskreden ovarie cancer.

Slik kan kombinasjoner gi forbedret effekt, men den uakseptable toksisitetsprofilen til tidligere platinabaserte anticancer midler og andre problemer, så som administreringsplan-problemstillinger og behov for væske hydrering, gjør fremdeles mange slike kombinasjoner utilfredsstillende. Det foreligger derfor et behov for å øke effekten av tumorcelle veksthemmende aktivitet av kjente kjemoterapeutiske kombinasjoner som omfatter platinakomplekser og/eller å frembringe muligheten for å anvende lavere doser av kjemoterapeutiske midler for å redusere mulige eller ondartede toksiske bivirkninger hos pasienten. Selv om det er ønskelig observeres det ikke ofte synergi i kombinasjonssystemer for cancer behandling.

Cancer, vol. 86, nr. 10,19999, s. 2066-2073 og British Journal of Cancer, vol. 69, nr. 2, 1994, s. 299-306 beskriver at karboplatin og cis-platin er active in vitro mot ovarie-cancercellelinjer.

(SP-4-3)-(cis-amindiklor-[2-metylpyridin]platina (II), i det følgende kalt ZD0473, er en ny sterisk hindret platina-kompleks som er utviklet for å overkomme opparbeidet eller de novo resistens mot cisplatin. ZD0473 er beskrevet i US5 665 771 der det står beskrevet: "komplekser av oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler så som cisplatin, enten som en enkelt behandling eller et behandlingsopplegg eller som en del av en kombinasjonsterapi med andre famasøytika for å overkomme eller redusere bieffekter eller øke biotilgjengelighet, eller i kombinasjon med andre terapier så som strålingsterapi." Det står ingen steder i US 5 665 771 at anvendelsen av et slikt kompleks ifølge oppfinnelsen sammen med andre behandlinger vil gi overraskende fordelaktige effekter.

Interim resultater fra monoterapi fase I forsøkene med ZD0473 som ble presentert på det 35. årlige møte for American Society of Clinical Oncologists i Atlanta i May 1999, viste at den dose-begrensende toksisitet for ZD0473 var ryggmargssuppressjon uten noe spor av nyre eller nerve toksisitet.

For ZD 0473 observeres både nøytropeni og trombocytopeni, men pasientene blir friske ganske raskt og pasienter, som ikke har vært tungt forbehandlet, kan behandles i 3 ukers intervaller. Kumulativ anemi og trombocytopeni blir undersøkt. Det har ikke vært funnet noen klinisk relevante bevis på periferal nevrotoksisitet, ototokisitet eller renal toksisitet. Ototokisistet kan være problematisk, særlig ved anvendelse av cisplatin, ettersom det vanligvis er irreversibelt. Den anbefalte dose og behandlingsplan forfase II forsøkene var opprinnelig 120 mg/m<2>hver 3 uke. Pasienter som har vært tungt forbehandlet med cytotoksiske midler som skader benmargsceller kan ha behov for dosereduksjoner og vil kanskje ikke være i stand til å tåle medikamentet hver 3 uke. Det finnes dog pasienter som tåler høyere doser, for eksempel 150 mg/m<2>(den nå anbefalte dose) eller høyere. Det er observert bevis for antitumor aktivitet i pasienter med en rekke forskjellige ondartede sykdommer som omfatter små- og ikke-små-cellede lunge cancere, mesoteliom, hode og hals, bryst og ovarie cancer. ZD0473 studeres for å bestemme de maksimale nivåer av medikamentet som trygt kan gis til pasienter, for å undersøke hvordan medikamentet håndteres av den menneskelige kropp og for å bestemme den dose begrensende toksisitet.

Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD0473 anvendt i kombinasjon med et ikke platinabasert anticancer middel gir en betraktelig bedre anticancer (anticelle proliferasjon) effekt enn ZD0473 eller det ikke platinabaserte anticancer middel anvendt alene. Det skal være underforstått at det i definisjonen av den spesielle forbindelse ZD0473 også dekkes pro-drugs som frembringer den aktive ZD0473 in vivo (for eksempel Pt (IV) trihydroksy, mono-klor, mono-amin pro-druget til ZD0473). Foretrukne former av oppfinnelsen omfatter anvendelse av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse (SP-4-3)-(cis-amindiklor-[2-metylpyridin]platina (II). Vi mener at ZD0473 (og tilsvarende sterisk hindrede platina (Pt (II) & Pt (IV)) komplekser i hvilke 2-metylpyridin liganden til ZD0473 er erstattet med et annet sterisk hindret substituert amin som beskrevet i US 5 665 771. De relevante definisjoner og eksempler fra US 5 665 771 er i besittelse av en meget attraktiv aktivitet og bieffekts profil, som har manglet i nåværende cytotoksiske platinabehandlings-regimer, noe som gjør den særlig egnet for bruk i kombinasjoner med ikke platinabaserte anticancer midler. Særlig fordelaktig for kombinasjonsbruk er ZD0473s kombinasjon av en fordelaktig myelosuppressjons profil med et fravær av signifikant nevrotokisitet og nefrotoksisitet.

Det har derfor blitt funnet at det er en terapeutisk fordel når en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473 administreres i kombinasjon med andre ikke platinabaserte kjemoterapeutiske midler for slik potensielt å øke den tumorcelle veksthemmende aktivitet sammenlignet med anvendelsen av hver av komponentene individuelt. Det er nå også funnet at denne fordel kan resultere i et behov for lavere dose av en slik sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og/eller det andre ikke platinabaserte anticancer midlet sammenlignet med anvendelsen av hver av komponentene individuelt. I visse tilfeller kan høyere doser av hver av eller begge komponentene administreres når kombinasjonen for eksempel medfører en beskyttende effekt på normale (ikke tumorceller), hvorved høyere doser kan tolereres. Den spesielt fordelaktige toksisitetsprofilen (som omfatter fordelaktig nevrotoksisitet og nefrotoksistet) til ZD0473 tillater at den kan anvendes fordelaktig sammen med andre ikke platinabaserte anticancer midler som kanskje ellers ville ha en begrensning i sitt kombinasjonspotensiale på grunn av deres toksisitets profil (for eksempel kan Taxol dosene være begrenset i kombinasjon med tidligere platina midler grunnet Taxols egen nevrotoksisitet). Fordelene kan demonstreres ved egnede in vitro eksperimenter eller forbedret in vivo oppførsel (så som for eksempel forbedret toksisitet eller blodplate-bevarende effekt sammenlignet med monoterapi eller med kombinasjoner av tidligere brukte platina midler).

Som nevnt ovenfor er platinabaserte medikamenter så som cisplatin og karboplatin mye brukt ved behandlingen av faste tumorer så som cancer i lunge, ovarie og testikkel. Mange av disse tumorene responderer i utgangspunktet på platinabasert terapi, men i de fleste tilfeller blir tumorene resistente og sykdommen gjenkommer. ZD0473 hadde som mål å overkomme denne resistens mot platina medikamenter og derved frembringe et utvidet spektrum av anticancer aktivitet. In vivo studier i humane tumor xenografter har vist en ZD0473 aktivitet som er minst sammenlignbar og i noen tilfeller overlegen i forhold til cisplatin. Aktiviteten ble bibeholdt i forhold til en cisplatin resistent CH1 ovarie tumor xenograft, selv når den avanserer fra cisplatin behandling. Aktivitet mot murine tumorer ble opprettholdt når medikamentet ble administrert oralt og noe aktivitet ble sett mot opparbeidet cispaltin resistent ADJ/PC6cisR tumor som var totalt resistent mot andre platina midler.

ZD0473 har vært studert in vitro i humane tumorcellelinjer som utviser en rekke sensitiviteter i forhold til platina midler og den tilsvarende cellelinje med opparbeidet resistens mot cisplatin viste evne til å overkomme platina resistens ved hjelp av en rekke mekanismer. Videre ble det observert en god opprettholdelse av aktivitet i cellelinjer manipulert til å inneholde relativt høye nivåer av enten glutation eller metalltioner. Det var interessant at i tillegg til å ha redusert sensitivitet mot inaktivering av glutation viste ZD0473 seg også å ha evne til å overkomme resistens i 41McisR ovarie cellelinjen der resistens mot cisplatin skyldes redusert opptak. Undersøkelser av type interaksjoner mellom ZD0473 og DNA viste forskjeller i sekvens spesifisiteten til DNA adduktformasjonen og nærvær av et unikt ZD0473 bindingssted.

Derfor er en annen fordel med foreliggende oppfinnelse at en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473 kan administreres i kombinasjon med andre ikke platinabaserte kjemoterapeutiske midler for å gi en terapeutisk fordelaktig tumorcelle veksthemmende aktivitet i tumorer og i cellelinjer som er resistente og som mangler sensitivitet for andre platina baserte (ikke-sterisk hindrede) koordinasjonsforbindelser. Kombinasjonsterapier som omfatter platinabaserte koordinasjonsforbindeler som kan være ineffektive, er derfor mulige nå med en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så somZD0473. Følgelig kan nå andrevalgs (second-line) behandling av pasienter, der det kanskje tidligere har vært vurdert som lite sannsynlig at de ville ha nytte av en kombinasjonsbehandling som omfatter en platina koordinasjonsforbindelse, finne sted med kombinasjonsterapi som anvender en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473.

Følgelig, ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) administreres før eller etter det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet slik at hver av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) og det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet er tilstede i en effektiv mengde in vivo på samme tid.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, hvor mengdene gir anti-cancereffekten når administrert samtidig og separat.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 1,2,3 eller 4, hvor mennesket er rammet av kreft og kreften er småcellelungekreft, ikke-småcellelungekreft, mesoteliom, ovariekreft, brystkreft, cervix/uteruskreft, blærekreft, prostatakreft, testikkelkreft, pankreaskreft, hode- og halskreft, leverkreft, gastrointestinal/magekreft, tarmkreft, rektumkreft, hudkreft, benkreft eller nyrekreft, eller er Kaposis sarkom, lymfom eller leukemi.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 5, hvor mennesket er rammet av småcellelungecellekreft, ikke- småcellelungekreft, ovariekreft prostatakreft, pankreaskreft, tarmkreft, rektumkreft, gastrointestinal kreft/magekreft eller hudkreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, hvor kreften er tarmkreft eller rektumkreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 7, hvor det ikke-platina anti-cancermiddelet er 5-FU eller irinotekan.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 1, hvor mennesket er rammet av prostatakreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 9, hvor taxanen er docetaksel.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er lungekreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 11, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, irinotecan, pemetrexed eller gemcitabine.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 11, hvor canceren er ikke-småcelle lungekreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 13, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er ovariekreft.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 15, hvor det ikke-platina anti-cancermedikamentet er et antracyklin, paclitaxel eller gemcitabine.

Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det vider anvendelse ifølge krav 16, hvor antracyklinet er doxorubicin.

I hver av de ovenfor nevnte aspekt av oppfinnelsen er den foretrukne sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse ZD0473.

Effekten av en behandling med det fremstilte medikamentet er forventet å være minst ekvivalent til den sammenlagte effekt av hver av de to komponentene i nevnte behandling når anvendt alene, dvs hver av ZD0473 og de foretrukne ikke platinabaserte anticancer midler som nevnt her. Slik additivitet er overraskende fordelaktig hvis begge midler av kombinasjonen har samme tumorceller og/eller samme trinn i celle syklusen som mål. Effekten av en behandling med det fremstilte medikamentet er videre forventet å være større enn den sammenlagte effekt av hver av de to komponentene i nevnte behandling når anvendt alene, dvs hver av ZD0473 og de foretrukne ikke platinabaserte anticancer midler som nevnt her. Slik synergi er overraskende fordelaktig ettersom MTD nivåene er lavere enn dem for hvert middel i seg selv. Denne fordel kan observeres når normale celler kan tolerere høyere doser (dvs utvise høyere antagonisme) til en av eller begge komponenter enn tumorceller.

En kombinasjonsbehandling kan anvendes som en enkeltstående terapi eller kan omfatte kirurgi og/eller ioniserings strålebehandling, i tillegg til en kombinasjonsbehandling. Kirurgi kan omfatter trinnet med delvis eller fullstendig tumor reseksjon, forut for, i løpet av eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen.

Slik kombinasjonsbehandling forventes å være nyttig ved profylakse og behandling av en rekke sykdommer som omfatter cancer, så som for eksempel lungecancer (så som SCLC eller NSCLC), mesoteliom, ovarie, bryst, cervix/uterus, blære, prostata, testikkel, pankreas, hode & hals og lever cancer, Karposis sarkom, lymfom (NHL), leukemi og andre celle proliferasjons sykdommer, så som f.eks psoriasis arteritt og fibrose (for eksempel i lungen). Særlig er slike kombinasjonsbehandlinger forventet på en fordelaktig måte å senke veksten av primære og repeterende faste tumorer i f.eks, men ikke begrenset til Gl/mage, kolon, rektal, bryst, prostata, lunge, testikkel, hud, ben & sarkoma og nyre.

loniseringsterapi som kan anvendes kan være røntgenstråling, y-stråling eller (5-stråling. Doseringen av ioniserings-strålingen vil være som kjent for anvendelse i klinisk strålingsterapi. Strålingsterapien som kan anvendes omfatter

for eksempel y-stråling, røntgen-stråling og/eller den direkte leverte stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA skadelige faktorer er også omfattet av

foreliggende oppfinnelse så som mikrobølger og UV-stråling. Det er sannsynlig at alle disse faktorer vil medføre en lang rekke skader på DNA, på DNA-forløpere og på replikasjon og reparasjon av DNA og på sammenkobling og opprettholdelse av kromosomer. For eksempel kan røntgen stråling doseres med 1,8 - 2,0 Gy, 5 dager i uken i 5-6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 45-60 Gy. Enkeltstående større doser, for eksempel 5 - 10 Gy kan administreres som del av en behandlingsserie med radioterapi. Enkeltdoser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes der små doser med røntgenstråling administreres jevnlig i en periode med tid, for eksempel 0,1 Gy per time i løpet av noen dager. Doseringsområdet for radioisotoper varierer vidt avhengig av isotopen halveringstid, styrke og type stråling som emitteres og opptak i celler.

Ved uttrykket "sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse" menes enhver tumorcelle hemmende sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse beskrevet og omfattet av US 5 665 771. Den foretrukne sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse er ZD0473.

De ikke platinabaserte anticancer midlene er kommersielt tilgjengelige og/eller kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker som omfatter dem beskrevet i de ovenfor nevnte referanser.

Uttrykket "hemme veksten til tumorceller" slik det brukes her skal bety hemming av vekst av tumorceller som er sensitive. Antitumor effektene kan være hemming av tumorvekst, tumorvekst reduksjon, regresjon av tumor, krympning av tumor, økt tidsrom til ny vekst av tumor ved opphold av behandling og senkning av sykdomsprogressjon. Det er forventet at når en anvender medikamentet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i et varmblodig dyr så som et menneske som har behov for behandling av cancer som omfatter en tumor, så vil dette produsere en effekt som kan måles ved for eksempel en eller flere av: grad av antitumor effekt, responsrate, tidsrom for sykdomsprogressjon og overlevelsesrate.

Fortrinnsvis fører slik behandling også til regresjon av tumorvekst, dvs reduksjon i målbar tumor. Mest foretrukket fører slik behandling til fullstendig regressjon av tumoren. Medikamentet kan anvendes i eldre, pediatriske eller renalt eller hepatisk skadede pasienter.

Med utrykket" effektiv tumorcelle veksthemmende mengde" og "effektiv mengde" slik det anvendes her menes en mengde som vil resultere i hemming av veksten av tumorceller som er sensitive for slik terapi i et menneske som lider av dette. Fortrinnsvis vil en slik mengde resultere i administrering av en lavere dose av en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og/eller av det ikke platinabaserte anticancer midlet enn hva som er påkrevet når en slik komponent administreres som det eneste kjemoterapeutiske midlet. Fortrinnsvis vil dette føre til en økning i tumor veksthemmende aktivitet til den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen og/eller det ikke platinabaserte anticancer midlet enn sammenlignet med når en slik komponent administreres som det eneste kjemoterapeutiske midlet. Særlig foretrukket er en klassisk synergistisk effekt der den sammenlagt effekt av begge komponenter er større/overlegen til det som forventes fra dosering av begge komponenter sammen (dvs. større enn den additive effekt). Det vil være klart at den faktisk foretrukne anvendelsen vil variere i avhengighet av blant annet administrasjonsmåten for forbindelsene, den konkrete formuleringen av forbindelsene som anvendes, administreringsmåten, den konkrete tumorcelle som skal behandles og den konkrete pasient som skal behandles.

De medikamentene som fremstilles kan omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Egnede farmasøytisk akseptable bærer eller fortynnere som kan benyttes i blandingene er velkjente for fagfolk innen formulering av forbindelser til farmasøytiske blandinger. De fremstilte farmasøytiske blandingene vil være i en form egnet for parenteral eller oral administrering. Slike blandinger kan formuleres for intravenøs infusjon eller injeksjon på en rekke måter som er velkjent for fagfolk med farmasøytisk akseptable bærere, for eksempel med saltoppløsning. Fortrinnsvis vil en slik farmasøytisk blanding være i form av en fryse-tørket blanding der de to aktive ingrediensene foreligger i en enhetsdose form, fremstilt ved konvensjonelle teknikker, som kan tilbakestilles med vann eller en annen egnet infusjonvæske på tidspunktet for administrering.

Det vil erkjennes av en fagperson at innholdet av den aktive ingrediens i den farmasøytiske blandingen kan variere i stor grad avhengig av en rekke faktorer så som den ønskede dosering og den farmasøytisk akseptable bærer som anvendes. For administrering av den farmasøytiske blanding vil administrerings-dose forholdet av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen til det ikke platinabasert anticancer midlet vanligvis ligge i området 10:1 til 1:1000 i vektenheter. Fortrinnsvis vil kombinasjonsproduktet og den farmasøytiske blanding inneholde fra 50 mg til 600 mg av den sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse pr enhetsdoseform, og fra 5 mg til 5000 mg av det ikke platinabaserte anticancer middel pr enhetsdoseform. Mannitol og/eller natriumklorid kan fortrinnsvis innlemmes i konvensjonelle mengder. Fysiologisk pH til injeksjons eller infusjons medikament kombinasjoner kan opprettes ved å inkludere en buffer som det er kjent i det farmasøytiske formuleringsfaget.

Kombinasjonsproduktet og blandinger beskrevet her kan foreligge i en form som er egnet for oral administrering, så som for eksempel en tablett eller en kapsel (enterisk belagt hvis det er hensiktsmessig), for eksempel som et pulver eller en oppløsning, for parenteral injeksjon (som omfatter intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær, intraperitonal eller infusjon), for eksempel som en steril oppløsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering for eksempel som et suppositorium eller administreringsmåten kan være direkte injeksjon i tumoren eller ved regional tilførsel eller lokal tilførsel. ZD0473 i kombinasjonsbehandlingen kan tilføres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonelt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Generelt kan blandinger beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter. Blandingene kan med fordel foreligge i enhetsdoseform.

Størrelsen på dosen for hver terapi som er nødvendig for den terapeutiske eller profylaktiske behandling av en spesiell sykdomstilstand vil nødvendigvis variere avhengig av pasienten som skal behandles, behandlingsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig må den optimale dosering bestemmes av legen som behandler enhver konkret pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere visse doser av komponentene i kombinasjonsbehandlingene for å redusere toksisiteten. Med uttrykket "administrering" eller "administreres" slik det anvendes her menes det at parenteral og/eller oral administrering skal være omfattet. Med "parenteral" menes intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitonal eller infusjons administrering. Det vil være underforstått at den aktuelt foretrukne administreringsmetode eller administrering-rekkefølge vil variere avhengig av blant annet den konkrete formulering/er som anvendes, de konkrete tumorceller som behandles og den spesielle pasient som behandles. Den optimale behandlingsmåte eller rekkefølge for et gitt sett med betingelser kan bestemmes av fagfolk ved å bruke konvensjonelle teknikker og ved å ta i bruk den informasjon som ligger der.

Den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse kan administreres på samme måte som i tidligere klinisk praksis. Mer spesifikt er langsom intravenøs infusjon den vanligvis valgte metode for ZD0473. For å fremme diurese under anvendelse av ZD0473 er inkorporering av mannitol i dekstrose/saltoppløsning den foretrukne bærer. Protokollen kan også inneholde prehydrering av pasienten ved administrering av dekstrose/saltoppløsning. Doseringsopplegget for den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen være på basisen av fra omkring 25 til omkring 500 mg pr kvadratmeter (mg/m<2>) av kroppsoverflateareal per behandlingsrunde, for eksempel størrelsesorden 0,4-10 mg/kg i et menneske. Den foretrukne dosering av ZD0473 vil være en enkelt dose på fra omkring 30 til omkring 250 mg/m<2>med ZD0473 i slutten av et 1 til 5 fortløpende dagers behandlingsopplegg. Infusjoner av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen kan gis en til to ganger i uken, og den ukentlige behandling kan gjentas flere ganger bortsett fra hvis bieffekter gir en kontraindikasjon. En enhetsdose-form så som tabletter eller kapsler vil vanligvis inneholde for eksempel 50 - 600 mg med aktiv ingrediens. Anvendelsen av fraksjonerte doser av ZD0473 (for eksempel 30 mg/m<2>/dag i løpet av 5 dager heller enn 150 mg/m<2>på 1 dag) kan med fordel anvendes for eksempel i sammenheng med daglig strålingsbehandling. Andre konvensjonelle praksiser kan anvendes i sammenheng med administreringen, for eksempel støttende tilleggsbehandling, GCSF/EPO.

De ikke platinabaserte anticancer midler kan doseres ifølge kjente administreringsmåter og doseringer, som illustert i, de følgende eksempler.

For oral administrering av en forbindelse fra camtotecin analog-klassen vil terapiopplegget som vanligvis anvendes være fra omkring 1,0 til omkring 500,0

mg/m<2>pr kroppsoverflate-areal pr dag i omkring en til fem fortløpende dager. Mer foretrukket er behandlingsforløpet som anvendes for Topotecan fra omkring 1,5 til omkring 5,0 mg/m<2>pr kroppsoverflate-areal pr dag i omkring en til fem fortløpende dager. Fortrinnsvis gjenstås behandlingsopplegget minst en gang med omkring et syv til omkring et tjueåtte dagers intervall (fra første dag i påbegynt terapi)

avhengig av doseringsskjema og pasientens gjenvinning av normalt vev. Mest foretrukket gjentas behandlingsopplegget avhengig av tumorresponsen.

For eksempel kan Taxol (paclitaxel) administreres som en infusjon over en periode på 24 timer med en dose på 135 - 200 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 3 timer i en dose på 135 - 225 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 80-100 mg/m<2>hver uke i et antall uker. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 200 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 96 timer i en dose på 120 -140 mg/m<2>hver tredje uke.

For eksempel kan Docetaxel administreres ifølge kjente administreringsmåter og doseringer. For eksempel kan Docetaxel administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 55-100 mg/m<2>hver tredje uke.

Som nevnt ovenfor vil størrelsen på doseringen for hver terapi som er nødvendig for den terapeutiske eller profylaktiske behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av pasienten som skal behandles, administrasjonsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles. Følgelig må den optimale dosering bestemmes av legen som behandler enhver konkret pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovenfor nevnte doser av komponentene i kombinasjonsbehandlingene for å redusere toksisiteten.

Som nevnt ovenfor kan komponentene administreres på en simultan, sekvensiell eller separat måte. Fortrinnsvis er administreringen simultan og /eller sekvensiell forutsatt at hver komponent derved er tilstede in vivo i terapeutisk effektive nivåer på samme tid. Følgelig, avhengig av for eksempel farmakokinetikken til hver enkelt komponent og administrasjonsmåten, kan hver enkelt komponent doseres separat (med et mellomrom på for eksempel 10-60 minutter) og dette kan effektivt bidra til en in vivo profil for kombinasjonen som er ekvivalent eller tilsvarende til det som oppnås med simultan administrering.

Tilsvarende, avhengig av for eksempel farmakokinetikken til hver enkel komponent, kan komponenten administreres i en rekke gjentatte sykluser. For eksempel en gang i uken i et antall uker; en gang daglig i fem dager og gjentatt et antall uker, eller kontinuerlig på daglig basis i et antall uker. Administreringen kan være via bolus oralt og/eller iv administrering eller via iv kontinuerlig infusjon avhengig av den konkret valgte kombinasjon og naturen til gjentagelsens syklusene. Videre kan hver komponent i kombinasjonen administreres ved anvendelse av den samme eller forskjellige gjentalgelsessykluser. Følgelig kan for eksempel det ikke platinabaserte anticancer midlet administreres en gang i uken, mens ZD0473 administreres daglig i 5 dager og syklusen gjentas i et antall uker.

Eksperimentelt & Resultater

De følgende in vitro forsøk som kombinerte ZD0473 med Taxol (paclitaxel) ble brukt for å demonstrere kombinasjonen. Detaljer om kulturene brukt og andre eksperimentelle detaljer kan finnes i Holford et al., Br. J. Cancer, 1998, 7793, 366-373 og K.E.Pestell et al, Molecular Pharmacology,, 57: 503 -511, 2000 (de relevante praktiske detaljer er herved innlemmet ved denne henvisning).

Fire humane ovariecarcinoma cellelinjer ble undersøkt: to moder cis-platin sensitive linjer, CH1 og A2780; en 15-ganger (15-fold) opparbeidet cis-platineresistent sublinje, A2780cisR; og en A2780 sublinje stabilt transfektert med E6 humant papillomavirus-genet og derved utkobling av p53 villtype funksjonen til moderlinjen, A2780 E6. Veksthemmende aktivitet (med anvendelse av sulforodamin B test) ble bestemt kun for ZD0473 og kombinert enten simultant eller administrert sekvensielt (etter vasking) i 24 timer med paclitaxel. Effekten av medikament-kombinasjonen ble analysert ved bruk av median effekt analyse.

ZD0473 alene (96 timers kontinuerlig påvirkning) utviste potent veksthemmende effekt i disse cellelinjer med ICso-verdier (|xM) på 3,7 for A2780, 15,6 for A2780cisR, 8,6 for A2780E6 og 3,1 for CH1. Følgelig var A2780cis R kun 4,2-ganger kryss-resistent til ZD0473 i disse forsøk. Paclitaxel alene ga også kraftig veksthemming med ICso-verdier i nM på 2,5 for A2780, 3,5 for A2780cisR, 20,8forA2780E6og3,1 forCHL

Når påvirket samtidig med paclitaxel var kombinasjonsindeks (Cl) -verdiene ved oppnådd 50% fraksjonering synergistiske for alle 4 cellelinjer (a2780 Cl på 0,49), 0,61; a2780cisR Cl på 0,55, 0,31; A2780E6 Cl på 0,41, 0,54; CH1 Cl på 0,69, 0,55).

Når ZD0473 ble påført i 24 timer før paclitaxel i 24 timer var effekten additiv/moderat antagonistisk i A2780 (Cl 1,0, 1,6) mens noe synergistiske effekter ble oppnådd i de andre 3 cellelinjene (A2780cisR Cl på 0,4, 0,70; A2780E6 Cl på 0. 51, 0,91 og CH1 Cl på 0,61, 1,30).

Når celler ble påvirket av paclitaxel i 24 timer etterfulgt av ZD0473 i 24 timer ble en synergistisk effekt observert i A2780cisR (Cl på 0,37,1,48) mens de andre cellelinjene ga en svak synergistisk effekt/en additiv effekt eller en antagonistisk effekt. ( A2780E6 Cl på 0,89, 1,02 , A2780 Cl på 1,1, 12,9, og CH1 Cl på 2,4, 2,1).

For beregning av Cl-tallene er metoden til Chou & Talalay; Adv. Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55, brukt. Det første tallet i hvert tilfellet anvender et gjennomsnitts datapunkt på hvert nivå og det andre tallet inkorporerer alle datapunkter (inkluderer også replikasjoner) på det samme datapunkt.

Disse data indikerer at avhengig av cellelinje, er rekkefølgen som ZD0473 og paclitaxel administreres av viktighet for bestemmelsen av den veksthemmende aktivitet når de kombineres, idet den største synergi observeres ved simultan, concomitant administrering, selv om synergi også kan observeres (avhengig av cellelinje) uansett rekkefølge for administrering. Liknende synergistiske egenskaper kan observeres i andre cellelinjer så som SCLC.

Den fordelaktige tumorvekst-hemmende aktiviteten til kombinasjoner ifølge oppfinnelsen kan også demonstreres in vivo, for eksempel i utbredt anvendte transplanterbare humane tumor xenograft modeller (for eksempel ved å anvende en cis-platin resistent tumor) i mus (dvs en større effekt enn det som kan oppnås med hvert medikament brukt for seg selv ved sin maksimalt tolererbare dose).

Den fordelaktige tumor veksthemmende aktivitet og interaksjoner i toksisitet til kombinasjonen undersøkes i kliniske forsøk. For eksempel i et kombinasjonsforsøk med Gemcitabin, gis humane cancer pasienter ZD0473 i en hensiktsmessig dose ifølge som en 1-2 timers intravenøs (iv) infusjon (dag 1) og Gemcitabin i en hensiktsmessig dose som en 30-minutters infusjon daglig i to dager (dagene 1 og 8), som ifølge planen skal gis hver tredje uke. På dag 1 i hver syklus administreres ZD0473 først i løpet av 1-2 timer, etterfulgt av en pause på 30 minutter, deretter administreres Gemcitabin i løpet av 30 minutter. På dag 8 gis pasientene kun Gemcitabin terapi i løpet av en 30 minutters periode, som på dag

1. Behandling i den andre og påfølgende sykluser er ifølge normale dosemodifikasjons-anbefalinger. Opp til 6 forskjellige dose nivåer studeres og dosen til ZD0473 og gemcitabin økes som følger:-

a ZD0473 administreres i løpet av 1-2 timer og Gemcitabin administreres i løpet av 30 minutter, som begynner 30 minutter etter avslutning av administrering av ZD0473 på dag 1. Gemcitabin administreres igjen på dag 8 i hver syklus. Det er minst tre pasienter per dosenivå for å oppnå tre pasienter som kan evalueres for toksisitetsoversikten. Hvis det oppstår en dose-begrensende toksisitet, DLT, i en av pasientene, vil gruppen økes for å få 6 evaluerbare pasienter for toksisitetsoversikten for å kunne bestemme om MTD er nådd. Det maksimale antall pasienter som tas inn i gruppen i hvert dosenivå er åtte.

Definisjonen av DLT og maksimal tolerert dose (MTD) og hendelsene som definerer DLT er som følger (basert på CTC graderings system): • Absolutt neutrofiltall (ANC) mindre enn 0,5 x 10<9>/L assosiert med feber eller infeksjon

• ANC mindre enn 0,5 x 109/L som varer lengre enn 5 dager

• Blodplatetall mindre enn 25 x 109/L

• Grad 3-4 behandling relatert ikke hematologisk toksisitet bortsett fra alopesi, eller reversible, transiente økninger av alanin transaminase (ALT) eller aspartat transaminase (AST) eller kvalme, eller oppkast i pasienter som ikke har fått optimale antiemesiske medikamenter • Behandlingsopphold i mer enn 3 uker grunnet uløst toksistet Kriteriene for ytterligere dose økning eller for fortsettelse av samme dose vil være en funksjon av antall pasienter som har DLT som følger:

0 av 3 -» Øk til neste dose

1 av 3 -» Rekrutter 3 ytterligere pasienter

1 av 6 Øk til neste dose

2 av 6 MTD, anbefalt dose (RD) er under MTD.

Minst 2 av 3

eller -» toksisk: MTD er lavere enn den toksiske dose; RD er 2 doser minst 3 av 6 lavere

Varighet av behandlingen: Hver syklus gjentas hver tredje uke, unntatt hvis pasientens benmarg ikke tilbakestilles med et neutofiltall på over 1,5 x 10<9>/L og et blodplatetall på over 100 x 10<9>/L eller ikke-hematologiske toksisiteter ikke er løst for grad 1. Opptil 3 ukers forsinkelse (dvs dag 42) mellom påhverandre følgende behandlinger tillates. Hvis kriteriene som tillater ytterligere behandling ikke nås ved avslutningen av den supplementerende 21 dager lange perioden, trekkes pasienten ut. Pasienter som ikke viser noen objektiv sykdomsprogresjon (vurdert annenhver syklus, for eksempel ved tumortyngde, så som CAT scan eller et markeringsmål) kan fortsette behandling inntil et kriterium for tilbaketrekking nås. Behandling kan fortsette (basert på vurdering fra sak til sak) så lenge forsøkslederen (investigator) mener det er i pasientens beste interesse når det gjelder sykdomskontroll og generelt velbefinnende, unntatt når kriterier for tilbaketrekning nås.

Liknende protokoller kan anvendes for å vurdere fordelene med foreliggende oppfinnelse som anvender andre ikke platinabaserte anticancer midler. For eksempel kan den ovenfor nedtegnede protokoll for Gemcitabin tilpasses bruk av Taxol, ved å bruke en leges gjennomsnittlige kunnskaper, ved å anvende en hensiktsmessig dose med Taxol (for eksempel i området 135-175 mg/m<2>) og ZD0473 (for eksempel i området 100-150 mg/m<2>). Den ovenfor nedtegnede protokoll kan tilpasses ved å bruke en leges gjennomsnittlige kunnskaper, bruk av for eksempel ZD0473 (1 -10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 2-5 mg/kg/dag og mer foretrukket 3-4 mg/kg/dag), og Iressa (1 - 20 mg/kg/dag, fortrinnsvis 3-10 mg/kg/dag og mer foretrukket 5 mg/kg/dag). Tosisitetsforsøk som er egnet for de medikamenter som skal studeres anvendes avhengig av den forventede tokisitesprofil for hver medikament alene.

Claims (17)

1. Anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), en 55-100 mg/m<2>/dose av docetaxel og en dose av paclitaxel, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancer effekt til et menneske rammet av kreft hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) blir administrert før taxan, eller 10-60 minutter etter taxan.

2. Anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), og en anti-cancer effektiv mengde av et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel valgt fra gruppen bestående av gemcitabine, 5-FU, vinorelbine, et antracyklin, irinotekan og pemetreksed, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancereffekt til et menneske rammet av kreft.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) administreres før eller etter det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet slik at hver av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) og det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet er tilstede i en effektiv mengde in vivo på samme tid.

4. Anvendelse ifølge krav 2, hvor mengdene gir anti-cancereffekten når administrert samtidig og separat.

5. Anvendelse ifølge krav 1,2,3 eller 4, hvor mennesket er rammet av kreft og kreften er småcellelungekreft, ikke-småcellelungekreft, mesoteliom, ovariekreft, brystkreft, cervix/uteruskreft, blærekreft, prostatakreft, testikkelkreft, pankreaskreft, hode- og halskreft, leverkreft, gastrointestinal/magekreft, tarmkreft, rektumkreft, hudkreft, benkreft eller nyrekreft, eller er Kaposis sarkom, lymfom eller leukemi.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor mennesket er rammet av småcellelungecellekreft, ikke-småcellelungekreft, ovariekreft prostatakreft, pankreaskreft, tarmkreft, rektumkreft, gastrointestinal kreft/magekreft eller hudkreft.

7. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, hvor kreften er tarmkreft eller rektumkreft.

8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor det ikke-platina anti-cancermiddelet er 5-FU eller irinotekan.

9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor mennesket er rammet av prostatakreft.

10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor taxanen er docetaksel.

11. Anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er lungekreft.

12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, irinotecan, pemetrexed eller gemcitabine.

13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor canceren er ikke-småcelle lungekreft.

14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel.

15. Anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er ovariekreft.

16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor det ikke-platina anti-cancermedikamentet er et antracyklin, paclitaxel eller gemcitabine.

17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor antracyklinet er doxorubicin.