NO332079B1 - Anvendelse av picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament. - Google Patents
Anvendelse av picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO332079B1 NO332079B1 NO20025502A NO20025502A NO332079B1 NO 332079 B1 NO332079 B1 NO 332079B1 NO 20025502 A NO20025502 A NO 20025502A NO 20025502 A NO20025502 A NO 20025502A NO 332079 B1 NO332079 B1 NO 332079B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cancer
- platinum
- use according
- dose
- paclitaxel
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 148
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 74
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 30
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 14
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims description 14
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims description 10
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 11
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- BPRUMWFDSCNJDH-UHFFFAOYSA-N [Pt+2].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt+2].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl BPRUMWFDSCNJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000013066 combination product Substances 0.000 abstract description 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 abstract 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 abstract 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 40
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 7
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 7
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 7
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000755 favorable toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000004238 testicular teratoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører den farmasøytisk blanding, et terapeutisk kombinasjonsprodukt og et sett som omfatter en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og et ikke-platinabasert anti-cancer middel og en farmasøytisk akseptable bærer eller fortynner; anvendelsen av disse for fremstilling av et medikament for hemming av vekst av tumorceller i et menneske som lider av dette; en fremgangsmåte for å hemme vekst av tumorceller i et menneske som lider av dette som omfatter å administrere til et slikt menneske en effektiv tumor veksthemmende mengde av et slikt terapeutisk kombinasjonsprodukt eller av en farmasøytisk blanding ifølge oppfinnelsen; særlig når den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse er (SP-4-3)- (cis-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II)) eller et prodrug av den og det ikke-platinabaserte anti-cancer midlet er valgt fra gruppen Taxol, Gemcitabin, Navelbin, Doxil, 5- FU og Taxoter.
Description
Denne oppfinnelse vedrører anvendelse av en sterisk hindret picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), en 55-100 mg/m<2>/dose av docetaxel og en dose av paclitaxel, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancer effekt til et menneske rammet av kreft hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) blir administrert før taxan, eller 10-60 minutter etter taxan.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), og en anti-cancer effektiv mengde av et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel valgt fra gruppen bestående av gemcitabine, 5-FU, vinorelbine, et antracyklin, irinotekan og pemetreksed, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancereffekt til et menneske rammet av kreft.
Cisplatin eller cis-diklordiamin platina (II) har i mange år vært anvendt som et kjemoterapeutisk middel ved behandlingen av en rekke humane faste tumorer og er i besittelse av et meget bredt aktivitets spektrum . Til tross for at antitumor aktiviteten til cis-platin ble beskrevet for tumorer så som refraktær testikkel-teratoma og ovariecancer, var forekomsten av alvorlige bivirkninger så som nyreskade og kvalme & oppkast opprinnelig uakseptabel. Disse bivirkninger er blitt opphevet i noen grad (for eksempel ved nefrotoksisitet gjennom anvendelse av hyperhydrering med isoton saltoppløsning, ved kvalme & oppkast gjennom administrering av 5-hydroksytryptamin type 3 (5-HT3) antagonister, men det har vært en sterk syntesemessig drift mot utvikling av platina-analoger som har en mer akseptabel toksisitetsprofil. Nylig har platina-analoger så som karboplatin (cis-diamin-1,1-cyclobutan dikarboksylat platina (II)) vist effekt som kjemoterapeutiske midler ved behandlingen av en rekke faste, ondartede, humane tumorer. Selv om karboplatin er mindre nevrotoksisk og mindre nefrotoksisk enn cis-platin, utviser den likevel nefrotoksisitet, og den er betraktelig mer myelotoksisk enn cisplatin.
Selv om platina baserte midler så som cisplatin og karboplatin har vært brukt omfattende som kjemoterapeutiske midler i mennesker, er de ikke terapeutisk aktive i alle pasienter eller mot alle type faste tumorer. I tillegg utgjør tumor-toleranse eller -resistens mot cisplatin et vesentlig hinder for en vellykket behandling. Slik resistens ansees ofte som enten iboende (dvs tilstede ved behandlingens begynnelse) eller opparbeidet (dvs oppstår i løpet av kjemoterapi behandlingene). Typiske tumorer som utviser iboende resistens mot cisplatin er kolorektale og ikke-små-cellet lunge cancer, mens opparbeidet resistens ofte observeres i pasienter med ovarie eller små-cellet lunge cancer.
Som nevnt ovenfor har et vesentlig mål for utviklingen av forbedringer av cisplatin/karboplatin vært å overkomme medikament-resistens. Den observasjon at midler der amin ligandene ble erstattet med en diaminsyklohexan-gruppe (DACH) var aktive mot cisplatin resistente cellelinjer førte til utviklingen av en rekke slike midler. Blant disse har oxaliplatin vist seg å ha effekt mot langtkommet kolorektal cancer både som et enhetsmiddel og i kombinasjon med 5-fluoruracil (5-FU). Oxaliplatin frembringer dog et merkelig nevrotoksisitets-mønster som omfatter dysestesi i ansiktet som kan fremprovoseres ved kuldepåvirkning. Periferal sensor nevropati kan også forekomme. Til tross for slik nevrotoksisitet, forårsaker dette medikamentet ingen vesentlig nefrotoksisitet og oxaliplatin representere et fremskritt for behandlingen av langtkommet kolorektal cancer.
Derfor mangler det på feltet plantina anticancer midler, til tross for at det er oppnådd noen fremskritt for å overkomme cisplatin resistens og for å bedre toksisiteten av bivirkningene, et middel som er i stand til å utvise anticancer aktivitet for en rekke kliniske viktige cancere samtidig som det også har en akseptabel toksisitetsprofil. Videre er resultatet av de foreliggende kjemoterapi behandlingsregimer i pasienter for tiden utilfredsstillende. En rekke forskjellige angrepsvinkler for å overkomme resistens mot cisplatin vurderes nå og interessen for hemming av platina-relatert toksisitet er også betraktelig.
Platina basert kjemoterapi gis ofte sammen med en eller flere forskjellige midler ved behandling av ulike cancere. For eksempel er det første valget i kombinasjons kjemoterapi for de fleste SCLC pasienter cisplatin og etoposide. Karboplatin kan erstatte cisplatin uten tap av effekt. I kortkommet (limited-stage) sykdom kan tillegg av strålebehandling til standard kjemoterapi resulterer i en moderat forbedring av overlevelse, mens i langtkommet (extensive-stage) sykdom øker ikke strålingsterapi overlevelsen, men spiller en svært viktig palliativ rolle. En annen interessant kombinasjon er cisplatin pluss paclitaxel, som anvendes ved behandling av fremskreden ovarie cancer.
Slik kan kombinasjoner gi forbedret effekt, men den uakseptable toksisitetsprofilen til tidligere platinabaserte anticancer midler og andre problemer, så som administreringsplan-problemstillinger og behov for væske hydrering, gjør fremdeles mange slike kombinasjoner utilfredsstillende. Det foreligger derfor et behov for å øke effekten av tumorcelle veksthemmende aktivitet av kjente kjemoterapeutiske kombinasjoner som omfatter platinakomplekser og/eller å frembringe muligheten for å anvende lavere doser av kjemoterapeutiske midler for å redusere mulige eller ondartede toksiske bivirkninger hos pasienten. Selv om det er ønskelig observeres det ikke ofte synergi i kombinasjonssystemer for cancer behandling.
Cancer, vol. 86, nr. 10,19999, s. 2066-2073 og British Journal of Cancer, vol. 69, nr. 2, 1994, s. 299-306 beskriver at karboplatin og cis-platin er active in vitro mot ovarie-cancercellelinjer.
(SP-4-3)-(cis-amindiklor-[2-metylpyridin]platina (II), i det følgende kalt ZD0473, er en ny sterisk hindret platina-kompleks som er utviklet for å overkomme opparbeidet eller de novo resistens mot cisplatin. ZD0473 er beskrevet i US5 665 771 der det står beskrevet: "komplekser av oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler så som cisplatin, enten som en enkelt behandling eller et behandlingsopplegg eller som en del av en kombinasjonsterapi med andre famasøytika for å overkomme eller redusere bieffekter eller øke biotilgjengelighet, eller i kombinasjon med andre terapier så som strålingsterapi." Det står ingen steder i US 5 665 771 at anvendelsen av et slikt kompleks ifølge oppfinnelsen sammen med andre behandlinger vil gi overraskende fordelaktige effekter.
Interim resultater fra monoterapi fase I forsøkene med ZD0473 som ble presentert på det 35. årlige møte for American Society of Clinical Oncologists i Atlanta i May 1999, viste at den dose-begrensende toksisitet for ZD0473 var ryggmargssuppressjon uten noe spor av nyre eller nerve toksisitet.
For ZD 0473 observeres både nøytropeni og trombocytopeni, men pasientene blir friske ganske raskt og pasienter, som ikke har vært tungt forbehandlet, kan behandles i 3 ukers intervaller. Kumulativ anemi og trombocytopeni blir undersøkt. Det har ikke vært funnet noen klinisk relevante bevis på periferal nevrotoksisitet, ototokisitet eller renal toksisitet. Ototokisistet kan være problematisk, særlig ved anvendelse av cisplatin, ettersom det vanligvis er irreversibelt. Den anbefalte dose og behandlingsplan forfase II forsøkene var opprinnelig 120 mg/m<2>hver 3 uke. Pasienter som har vært tungt forbehandlet med cytotoksiske midler som skader benmargsceller kan ha behov for dosereduksjoner og vil kanskje ikke være i stand til å tåle medikamentet hver 3 uke. Det finnes dog pasienter som tåler høyere doser, for eksempel 150 mg/m<2>(den nå anbefalte dose) eller høyere. Det er observert bevis for antitumor aktivitet i pasienter med en rekke forskjellige ondartede sykdommer som omfatter små- og ikke-små-cellede lunge cancere, mesoteliom, hode og hals, bryst og ovarie cancer. ZD0473 studeres for å bestemme de maksimale nivåer av medikamentet som trygt kan gis til pasienter, for å undersøke hvordan medikamentet håndteres av den menneskelige kropp og for å bestemme den dose begrensende toksisitet.
Uventet og overraskende har vi nå funnet at den spesielle forbindelse ZD0473 anvendt i kombinasjon med et ikke platinabasert anticancer middel gir en betraktelig bedre anticancer (anticelle proliferasjon) effekt enn ZD0473 eller det ikke platinabaserte anticancer middel anvendt alene. Det skal være underforstått at det i definisjonen av den spesielle forbindelse ZD0473 også dekkes pro-drugs som frembringer den aktive ZD0473 in vivo (for eksempel Pt (IV) trihydroksy, mono-klor, mono-amin pro-druget til ZD0473). Foretrukne former av oppfinnelsen omfatter anvendelse av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse (SP-4-3)-(cis-amindiklor-[2-metylpyridin]platina (II). Vi mener at ZD0473 (og tilsvarende sterisk hindrede platina (Pt (II) & Pt (IV)) komplekser i hvilke 2-metylpyridin liganden til ZD0473 er erstattet med et annet sterisk hindret substituert amin som beskrevet i US 5 665 771. De relevante definisjoner og eksempler fra US 5 665 771 er i besittelse av en meget attraktiv aktivitet og bieffekts profil, som har manglet i nåværende cytotoksiske platinabehandlings-regimer, noe som gjør den særlig egnet for bruk i kombinasjoner med ikke platinabaserte anticancer midler. Særlig fordelaktig for kombinasjonsbruk er ZD0473s kombinasjon av en fordelaktig myelosuppressjons profil med et fravær av signifikant nevrotokisitet og nefrotoksisitet.
Det har derfor blitt funnet at det er en terapeutisk fordel når en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473 administreres i kombinasjon med andre ikke platinabaserte kjemoterapeutiske midler for slik potensielt å øke den tumorcelle veksthemmende aktivitet sammenlignet med anvendelsen av hver av komponentene individuelt. Det er nå også funnet at denne fordel kan resultere i et behov for lavere dose av en slik sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og/eller det andre ikke platinabaserte anticancer midlet sammenlignet med anvendelsen av hver av komponentene individuelt. I visse tilfeller kan høyere doser av hver av eller begge komponentene administreres når kombinasjonen for eksempel medfører en beskyttende effekt på normale (ikke tumorceller), hvorved høyere doser kan tolereres. Den spesielt fordelaktige toksisitetsprofilen (som omfatter fordelaktig nevrotoksisitet og nefrotoksistet) til ZD0473 tillater at den kan anvendes fordelaktig sammen med andre ikke platinabaserte anticancer midler som kanskje ellers ville ha en begrensning i sitt kombinasjonspotensiale på grunn av deres toksisitets profil (for eksempel kan Taxol dosene være begrenset i kombinasjon med tidligere platina midler grunnet Taxols egen nevrotoksisitet). Fordelene kan demonstreres ved egnede in vitro eksperimenter eller forbedret in vivo oppførsel (så som for eksempel forbedret toksisitet eller blodplate-bevarende effekt sammenlignet med monoterapi eller med kombinasjoner av tidligere brukte platina midler).
Som nevnt ovenfor er platinabaserte medikamenter så som cisplatin og karboplatin mye brukt ved behandlingen av faste tumorer så som cancer i lunge, ovarie og testikkel. Mange av disse tumorene responderer i utgangspunktet på platinabasert terapi, men i de fleste tilfeller blir tumorene resistente og sykdommen gjenkommer. ZD0473 hadde som mål å overkomme denne resistens mot platina medikamenter og derved frembringe et utvidet spektrum av anticancer aktivitet. In vivo studier i humane tumor xenografter har vist en ZD0473 aktivitet som er minst sammenlignbar og i noen tilfeller overlegen i forhold til cisplatin. Aktiviteten ble bibeholdt i forhold til en cisplatin resistent CH1 ovarie tumor xenograft, selv når den avanserer fra cisplatin behandling. Aktivitet mot murine tumorer ble opprettholdt når medikamentet ble administrert oralt og noe aktivitet ble sett mot opparbeidet cispaltin resistent ADJ/PC6cisR tumor som var totalt resistent mot andre platina midler.
ZD0473 har vært studert in vitro i humane tumorcellelinjer som utviser en rekke sensitiviteter i forhold til platina midler og den tilsvarende cellelinje med opparbeidet resistens mot cisplatin viste evne til å overkomme platina resistens ved hjelp av en rekke mekanismer. Videre ble det observert en god opprettholdelse av aktivitet i cellelinjer manipulert til å inneholde relativt høye nivåer av enten glutation eller metalltioner. Det var interessant at i tillegg til å ha redusert sensitivitet mot inaktivering av glutation viste ZD0473 seg også å ha evne til å overkomme resistens i 41McisR ovarie cellelinjen der resistens mot cisplatin skyldes redusert opptak. Undersøkelser av type interaksjoner mellom ZD0473 og DNA viste forskjeller i sekvens spesifisiteten til DNA adduktformasjonen og nærvær av et unikt ZD0473 bindingssted.
Derfor er en annen fordel med foreliggende oppfinnelse at en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473 kan administreres i kombinasjon med andre ikke platinabaserte kjemoterapeutiske midler for å gi en terapeutisk fordelaktig tumorcelle veksthemmende aktivitet i tumorer og i cellelinjer som er resistente og som mangler sensitivitet for andre platina baserte (ikke-sterisk hindrede) koordinasjonsforbindelser. Kombinasjonsterapier som omfatter platinabaserte koordinasjonsforbindeler som kan være ineffektive, er derfor mulige nå med en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så somZD0473. Følgelig kan nå andrevalgs (second-line) behandling av pasienter, der det kanskje tidligere har vært vurdert som lite sannsynlig at de ville ha nytte av en kombinasjonsbehandling som omfatter en platina koordinasjonsforbindelse, finne sted med kombinasjonsterapi som anvender en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse så som ZD0473.
Følgelig, ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) administreres før eller etter det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet slik at hver av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) og det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet er tilstede i en effektiv mengde in vivo på samme tid.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, hvor mengdene gir anti-cancereffekten når administrert samtidig og separat.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 1,2,3 eller 4, hvor mennesket er rammet av kreft og kreften er småcellelungekreft, ikke-småcellelungekreft, mesoteliom, ovariekreft, brystkreft, cervix/uteruskreft, blærekreft, prostatakreft, testikkelkreft, pankreaskreft, hode- og halskreft, leverkreft, gastrointestinal/magekreft, tarmkreft, rektumkreft, hudkreft, benkreft eller nyrekreft, eller er Kaposis sarkom, lymfom eller leukemi.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 5, hvor mennesket er rammet av småcellelungecellekreft, ikke- småcellelungekreft, ovariekreft prostatakreft, pankreaskreft, tarmkreft, rektumkreft, gastrointestinal kreft/magekreft eller hudkreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, hvor kreften er tarmkreft eller rektumkreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 7, hvor det ikke-platina anti-cancermiddelet er 5-FU eller irinotekan.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 1, hvor mennesket er rammet av prostatakreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 9, hvor taxanen er docetaksel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er lungekreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 11, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, irinotecan, pemetrexed eller gemcitabine.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 11, hvor canceren er ikke-småcelle lungekreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 13, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er ovariekreft.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det videre anvendelse ifølge krav 15, hvor det ikke-platina anti-cancermedikamentet er et antracyklin, paclitaxel eller gemcitabine.
Ifølge foreliggende oppfinnelse frembringes det vider anvendelse ifølge krav 16, hvor antracyklinet er doxorubicin.
I hver av de ovenfor nevnte aspekt av oppfinnelsen er den foretrukne sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse ZD0473.
Effekten av en behandling med det fremstilte medikamentet er forventet å være minst ekvivalent til den sammenlagte effekt av hver av de to komponentene i nevnte behandling når anvendt alene, dvs hver av ZD0473 og de foretrukne ikke platinabaserte anticancer midler som nevnt her. Slik additivitet er overraskende fordelaktig hvis begge midler av kombinasjonen har samme tumorceller og/eller samme trinn i celle syklusen som mål. Effekten av en behandling med det fremstilte medikamentet er videre forventet å være større enn den sammenlagte effekt av hver av de to komponentene i nevnte behandling når anvendt alene, dvs hver av ZD0473 og de foretrukne ikke platinabaserte anticancer midler som nevnt her. Slik synergi er overraskende fordelaktig ettersom MTD nivåene er lavere enn dem for hvert middel i seg selv. Denne fordel kan observeres når normale celler kan tolerere høyere doser (dvs utvise høyere antagonisme) til en av eller begge komponenter enn tumorceller.
En kombinasjonsbehandling kan anvendes som en enkeltstående terapi eller kan omfatte kirurgi og/eller ioniserings strålebehandling, i tillegg til en kombinasjonsbehandling. Kirurgi kan omfatter trinnet med delvis eller fullstendig tumor reseksjon, forut for, i løpet av eller etter administrering av kombinasjonsbehandlingen.
Slik kombinasjonsbehandling forventes å være nyttig ved profylakse og behandling av en rekke sykdommer som omfatter cancer, så som for eksempel lungecancer (så som SCLC eller NSCLC), mesoteliom, ovarie, bryst, cervix/uterus, blære, prostata, testikkel, pankreas, hode & hals og lever cancer, Karposis sarkom, lymfom (NHL), leukemi og andre celle proliferasjons sykdommer, så som f.eks psoriasis arteritt og fibrose (for eksempel i lungen). Særlig er slike kombinasjonsbehandlinger forventet på en fordelaktig måte å senke veksten av primære og repeterende faste tumorer i f.eks, men ikke begrenset til Gl/mage, kolon, rektal, bryst, prostata, lunge, testikkel, hud, ben & sarkoma og nyre.
loniseringsterapi som kan anvendes kan være røntgenstråling, y-stråling eller (5-stråling. Doseringen av ioniserings-strålingen vil være som kjent for anvendelse i klinisk strålingsterapi. Strålingsterapien som kan anvendes omfatter
for eksempel y-stråling, røntgen-stråling og/eller den direkte leverte stråling fra radioisotoper. Andre former for DNA skadelige faktorer er også omfattet av
foreliggende oppfinnelse så som mikrobølger og UV-stråling. Det er sannsynlig at alle disse faktorer vil medføre en lang rekke skader på DNA, på DNA-forløpere og på replikasjon og reparasjon av DNA og på sammenkobling og opprettholdelse av kromosomer. For eksempel kan røntgen stråling doseres med 1,8 - 2,0 Gy, 5 dager i uken i 5-6 uker. Normalt vil en total fraksjonert dose ligge i området 45-60 Gy. Enkeltstående større doser, for eksempel 5 - 10 Gy kan administreres som del av en behandlingsserie med radioterapi. Enkeltdoser kan administreres intraoperativt. Hyperfraksjonert radioterapi kan anvendes der små doser med røntgenstråling administreres jevnlig i en periode med tid, for eksempel 0,1 Gy per time i løpet av noen dager. Doseringsområdet for radioisotoper varierer vidt avhengig av isotopen halveringstid, styrke og type stråling som emitteres og opptak i celler.
Ved uttrykket "sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse" menes enhver tumorcelle hemmende sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse beskrevet og omfattet av US 5 665 771. Den foretrukne sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse er ZD0473.
De ikke platinabaserte anticancer midlene er kommersielt tilgjengelige og/eller kan fremstilles ved konvensjonelle teknikker som omfatter dem beskrevet i de ovenfor nevnte referanser.
Uttrykket "hemme veksten til tumorceller" slik det brukes her skal bety hemming av vekst av tumorceller som er sensitive. Antitumor effektene kan være hemming av tumorvekst, tumorvekst reduksjon, regresjon av tumor, krympning av tumor, økt tidsrom til ny vekst av tumor ved opphold av behandling og senkning av sykdomsprogressjon. Det er forventet at når en anvender medikamentet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse i et varmblodig dyr så som et menneske som har behov for behandling av cancer som omfatter en tumor, så vil dette produsere en effekt som kan måles ved for eksempel en eller flere av: grad av antitumor effekt, responsrate, tidsrom for sykdomsprogressjon og overlevelsesrate.
Fortrinnsvis fører slik behandling også til regresjon av tumorvekst, dvs reduksjon i målbar tumor. Mest foretrukket fører slik behandling til fullstendig regressjon av tumoren. Medikamentet kan anvendes i eldre, pediatriske eller renalt eller hepatisk skadede pasienter.
Med utrykket" effektiv tumorcelle veksthemmende mengde" og "effektiv mengde" slik det anvendes her menes en mengde som vil resultere i hemming av veksten av tumorceller som er sensitive for slik terapi i et menneske som lider av dette. Fortrinnsvis vil en slik mengde resultere i administrering av en lavere dose av en sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse og/eller av det ikke platinabaserte anticancer midlet enn hva som er påkrevet når en slik komponent administreres som det eneste kjemoterapeutiske midlet. Fortrinnsvis vil dette føre til en økning i tumor veksthemmende aktivitet til den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen og/eller det ikke platinabaserte anticancer midlet enn sammenlignet med når en slik komponent administreres som det eneste kjemoterapeutiske midlet. Særlig foretrukket er en klassisk synergistisk effekt der den sammenlagt effekt av begge komponenter er større/overlegen til det som forventes fra dosering av begge komponenter sammen (dvs. større enn den additive effekt). Det vil være klart at den faktisk foretrukne anvendelsen vil variere i avhengighet av blant annet administrasjonsmåten for forbindelsene, den konkrete formuleringen av forbindelsene som anvendes, administreringsmåten, den konkrete tumorcelle som skal behandles og den konkrete pasient som skal behandles.
De medikamentene som fremstilles kan omfatte en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Egnede farmasøytisk akseptable bærer eller fortynnere som kan benyttes i blandingene er velkjente for fagfolk innen formulering av forbindelser til farmasøytiske blandinger. De fremstilte farmasøytiske blandingene vil være i en form egnet for parenteral eller oral administrering. Slike blandinger kan formuleres for intravenøs infusjon eller injeksjon på en rekke måter som er velkjent for fagfolk med farmasøytisk akseptable bærere, for eksempel med saltoppløsning. Fortrinnsvis vil en slik farmasøytisk blanding være i form av en fryse-tørket blanding der de to aktive ingrediensene foreligger i en enhetsdose form, fremstilt ved konvensjonelle teknikker, som kan tilbakestilles med vann eller en annen egnet infusjonvæske på tidspunktet for administrering.
Det vil erkjennes av en fagperson at innholdet av den aktive ingrediens i den farmasøytiske blandingen kan variere i stor grad avhengig av en rekke faktorer så som den ønskede dosering og den farmasøytisk akseptable bærer som anvendes. For administrering av den farmasøytiske blanding vil administrerings-dose forholdet av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen til det ikke platinabasert anticancer midlet vanligvis ligge i området 10:1 til 1:1000 i vektenheter. Fortrinnsvis vil kombinasjonsproduktet og den farmasøytiske blanding inneholde fra 50 mg til 600 mg av den sterisk hindret platina koordinasjonsforbindelse pr enhetsdoseform, og fra 5 mg til 5000 mg av det ikke platinabaserte anticancer middel pr enhetsdoseform. Mannitol og/eller natriumklorid kan fortrinnsvis innlemmes i konvensjonelle mengder. Fysiologisk pH til injeksjons eller infusjons medikament kombinasjoner kan opprettes ved å inkludere en buffer som det er kjent i det farmasøytiske formuleringsfaget.
Kombinasjonsproduktet og blandinger beskrevet her kan foreligge i en form som er egnet for oral administrering, så som for eksempel en tablett eller en kapsel (enterisk belagt hvis det er hensiktsmessig), for eksempel som et pulver eller en oppløsning, for parenteral injeksjon (som omfatter intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær, intraperitonal eller infusjon), for eksempel som en steril oppløsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering for eksempel som en salve eller krem, for rektal administrering for eksempel som et suppositorium eller administreringsmåten kan være direkte injeksjon i tumoren eller ved regional tilførsel eller lokal tilførsel. ZD0473 i kombinasjonsbehandlingen kan tilføres endoskopisk, intratrakealt, intralesjonelt, perkutant, intravenøst, subkutant, intraperitonealt eller intratumoralt. Generelt kan blandinger beskrevet her fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter. Blandingene kan med fordel foreligge i enhetsdoseform.
Størrelsen på dosen for hver terapi som er nødvendig for den terapeutiske eller profylaktiske behandling av en spesiell sykdomstilstand vil nødvendigvis variere avhengig av pasienten som skal behandles, behandlingsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Følgelig må den optimale dosering bestemmes av legen som behandler enhver konkret pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere visse doser av komponentene i kombinasjonsbehandlingene for å redusere toksisiteten. Med uttrykket "administrering" eller "administreres" slik det anvendes her menes det at parenteral og/eller oral administrering skal være omfattet. Med "parenteral" menes intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraperitonal eller infusjons administrering. Det vil være underforstått at den aktuelt foretrukne administreringsmetode eller administrering-rekkefølge vil variere avhengig av blant annet den konkrete formulering/er som anvendes, de konkrete tumorceller som behandles og den spesielle pasient som behandles. Den optimale behandlingsmåte eller rekkefølge for et gitt sett med betingelser kan bestemmes av fagfolk ved å bruke konvensjonelle teknikker og ved å ta i bruk den informasjon som ligger der.
Den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelse kan administreres på samme måte som i tidligere klinisk praksis. Mer spesifikt er langsom intravenøs infusjon den vanligvis valgte metode for ZD0473. For å fremme diurese under anvendelse av ZD0473 er inkorporering av mannitol i dekstrose/saltoppløsning den foretrukne bærer. Protokollen kan også inneholde prehydrering av pasienten ved administrering av dekstrose/saltoppløsning. Doseringsopplegget for den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen være på basisen av fra omkring 25 til omkring 500 mg pr kvadratmeter (mg/m<2>) av kroppsoverflateareal per behandlingsrunde, for eksempel størrelsesorden 0,4-10 mg/kg i et menneske. Den foretrukne dosering av ZD0473 vil være en enkelt dose på fra omkring 30 til omkring 250 mg/m<2>med ZD0473 i slutten av et 1 til 5 fortløpende dagers behandlingsopplegg. Infusjoner av den sterisk hindrede platina koordinasjonsforbindelsen kan gis en til to ganger i uken, og den ukentlige behandling kan gjentas flere ganger bortsett fra hvis bieffekter gir en kontraindikasjon. En enhetsdose-form så som tabletter eller kapsler vil vanligvis inneholde for eksempel 50 - 600 mg med aktiv ingrediens. Anvendelsen av fraksjonerte doser av ZD0473 (for eksempel 30 mg/m<2>/dag i løpet av 5 dager heller enn 150 mg/m<2>på 1 dag) kan med fordel anvendes for eksempel i sammenheng med daglig strålingsbehandling. Andre konvensjonelle praksiser kan anvendes i sammenheng med administreringen, for eksempel støttende tilleggsbehandling, GCSF/EPO.
De ikke platinabaserte anticancer midler kan doseres ifølge kjente administreringsmåter og doseringer, som illustert i, de følgende eksempler.
For oral administrering av en forbindelse fra camtotecin analog-klassen vil terapiopplegget som vanligvis anvendes være fra omkring 1,0 til omkring 500,0
mg/m<2>pr kroppsoverflate-areal pr dag i omkring en til fem fortløpende dager. Mer foretrukket er behandlingsforløpet som anvendes for Topotecan fra omkring 1,5 til omkring 5,0 mg/m<2>pr kroppsoverflate-areal pr dag i omkring en til fem fortløpende dager. Fortrinnsvis gjenstås behandlingsopplegget minst en gang med omkring et syv til omkring et tjueåtte dagers intervall (fra første dag i påbegynt terapi)
avhengig av doseringsskjema og pasientens gjenvinning av normalt vev. Mest foretrukket gjentas behandlingsopplegget avhengig av tumorresponsen.
For eksempel kan Taxol (paclitaxel) administreres som en infusjon over en periode på 24 timer med en dose på 135 - 200 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 3 timer i en dose på 135 - 225 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 80-100 mg/m<2>hver uke i et antall uker. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 200 mg/m<2>hver tredje uke. Alternativet kan for eksempel Taxol administreres som en infusjon over en periode på 96 timer i en dose på 120 -140 mg/m<2>hver tredje uke.
For eksempel kan Docetaxel administreres ifølge kjente administreringsmåter og doseringer. For eksempel kan Docetaxel administreres som en infusjon over en periode på 1 time i en dose på 55-100 mg/m<2>hver tredje uke.
Som nevnt ovenfor vil størrelsen på doseringen for hver terapi som er nødvendig for den terapeutiske eller profylaktiske behandling av en spesiell sykdomstilstand nødvendigvis variere avhengig av pasienten som skal behandles, administrasjonsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som skal behandles. Følgelig må den optimale dosering bestemmes av legen som behandler enhver konkret pasient. For eksempel kan det være nødvendig eller ønskelig å redusere ovenfor nevnte doser av komponentene i kombinasjonsbehandlingene for å redusere toksisiteten.
Som nevnt ovenfor kan komponentene administreres på en simultan, sekvensiell eller separat måte. Fortrinnsvis er administreringen simultan og /eller sekvensiell forutsatt at hver komponent derved er tilstede in vivo i terapeutisk effektive nivåer på samme tid. Følgelig, avhengig av for eksempel farmakokinetikken til hver enkelt komponent og administrasjonsmåten, kan hver enkelt komponent doseres separat (med et mellomrom på for eksempel 10-60 minutter) og dette kan effektivt bidra til en in vivo profil for kombinasjonen som er ekvivalent eller tilsvarende til det som oppnås med simultan administrering.
Tilsvarende, avhengig av for eksempel farmakokinetikken til hver enkel komponent, kan komponenten administreres i en rekke gjentatte sykluser. For eksempel en gang i uken i et antall uker; en gang daglig i fem dager og gjentatt et antall uker, eller kontinuerlig på daglig basis i et antall uker. Administreringen kan være via bolus oralt og/eller iv administrering eller via iv kontinuerlig infusjon avhengig av den konkret valgte kombinasjon og naturen til gjentagelsens syklusene. Videre kan hver komponent i kombinasjonen administreres ved anvendelse av den samme eller forskjellige gjentalgelsessykluser. Følgelig kan for eksempel det ikke platinabaserte anticancer midlet administreres en gang i uken, mens ZD0473 administreres daglig i 5 dager og syklusen gjentas i et antall uker.
Eksperimentelt & Resultater
De følgende in vitro forsøk som kombinerte ZD0473 med Taxol (paclitaxel) ble brukt for å demonstrere kombinasjonen. Detaljer om kulturene brukt og andre eksperimentelle detaljer kan finnes i Holford et al., Br. J. Cancer, 1998, 7793, 366-373 og K.E.Pestell et al, Molecular Pharmacology,, 57: 503 -511, 2000 (de relevante praktiske detaljer er herved innlemmet ved denne henvisning).
Fire humane ovariecarcinoma cellelinjer ble undersøkt: to moder cis-platin sensitive linjer, CH1 og A2780; en 15-ganger (15-fold) opparbeidet cis-platineresistent sublinje, A2780cisR; og en A2780 sublinje stabilt transfektert med E6 humant papillomavirus-genet og derved utkobling av p53 villtype funksjonen til moderlinjen, A2780 E6. Veksthemmende aktivitet (med anvendelse av sulforodamin B test) ble bestemt kun for ZD0473 og kombinert enten simultant eller administrert sekvensielt (etter vasking) i 24 timer med paclitaxel. Effekten av medikament-kombinasjonen ble analysert ved bruk av median effekt analyse.
ZD0473 alene (96 timers kontinuerlig påvirkning) utviste potent veksthemmende effekt i disse cellelinjer med ICso-verdier (|xM) på 3,7 for A2780, 15,6 for A2780cisR, 8,6 for A2780E6 og 3,1 for CH1. Følgelig var A2780cis R kun 4,2-ganger kryss-resistent til ZD0473 i disse forsøk. Paclitaxel alene ga også kraftig veksthemming med ICso-verdier i nM på 2,5 for A2780, 3,5 for A2780cisR, 20,8forA2780E6og3,1 forCHL
Når påvirket samtidig med paclitaxel var kombinasjonsindeks (Cl) -verdiene ved oppnådd 50% fraksjonering synergistiske for alle 4 cellelinjer (a2780 Cl på 0,49), 0,61; a2780cisR Cl på 0,55, 0,31; A2780E6 Cl på 0,41, 0,54; CH1 Cl på 0,69, 0,55).
Når ZD0473 ble påført i 24 timer før paclitaxel i 24 timer var effekten additiv/moderat antagonistisk i A2780 (Cl 1,0, 1,6) mens noe synergistiske effekter ble oppnådd i de andre 3 cellelinjene (A2780cisR Cl på 0,4, 0,70; A2780E6 Cl på 0. 51, 0,91 og CH1 Cl på 0,61, 1,30).
Når celler ble påvirket av paclitaxel i 24 timer etterfulgt av ZD0473 i 24 timer ble en synergistisk effekt observert i A2780cisR (Cl på 0,37,1,48) mens de andre cellelinjene ga en svak synergistisk effekt/en additiv effekt eller en antagonistisk effekt. ( A2780E6 Cl på 0,89, 1,02 , A2780 Cl på 1,1, 12,9, og CH1 Cl på 2,4, 2,1).
For beregning av Cl-tallene er metoden til Chou & Talalay; Adv. Enzyme Regulation, 1984, 22, 27-55, brukt. Det første tallet i hvert tilfellet anvender et gjennomsnitts datapunkt på hvert nivå og det andre tallet inkorporerer alle datapunkter (inkluderer også replikasjoner) på det samme datapunkt.
Disse data indikerer at avhengig av cellelinje, er rekkefølgen som ZD0473 og paclitaxel administreres av viktighet for bestemmelsen av den veksthemmende aktivitet når de kombineres, idet den største synergi observeres ved simultan, concomitant administrering, selv om synergi også kan observeres (avhengig av cellelinje) uansett rekkefølge for administrering. Liknende synergistiske egenskaper kan observeres i andre cellelinjer så som SCLC.
Den fordelaktige tumorvekst-hemmende aktiviteten til kombinasjoner ifølge oppfinnelsen kan også demonstreres in vivo, for eksempel i utbredt anvendte transplanterbare humane tumor xenograft modeller (for eksempel ved å anvende en cis-platin resistent tumor) i mus (dvs en større effekt enn det som kan oppnås med hvert medikament brukt for seg selv ved sin maksimalt tolererbare dose).
Den fordelaktige tumor veksthemmende aktivitet og interaksjoner i toksisitet til kombinasjonen undersøkes i kliniske forsøk. For eksempel i et kombinasjonsforsøk med Gemcitabin, gis humane cancer pasienter ZD0473 i en hensiktsmessig dose ifølge som en 1-2 timers intravenøs (iv) infusjon (dag 1) og Gemcitabin i en hensiktsmessig dose som en 30-minutters infusjon daglig i to dager (dagene 1 og 8), som ifølge planen skal gis hver tredje uke. På dag 1 i hver syklus administreres ZD0473 først i løpet av 1-2 timer, etterfulgt av en pause på 30 minutter, deretter administreres Gemcitabin i løpet av 30 minutter. På dag 8 gis pasientene kun Gemcitabin terapi i løpet av en 30 minutters periode, som på dag
1. Behandling i den andre og påfølgende sykluser er ifølge normale dosemodifikasjons-anbefalinger. Opp til 6 forskjellige dose nivåer studeres og dosen til ZD0473 og gemcitabin økes som følger:-
a ZD0473 administreres i løpet av 1-2 timer og Gemcitabin administreres i løpet av 30 minutter, som begynner 30 minutter etter avslutning av administrering av ZD0473 på dag 1. Gemcitabin administreres igjen på dag 8 i hver syklus. Det er minst tre pasienter per dosenivå for å oppnå tre pasienter som kan evalueres for toksisitetsoversikten. Hvis det oppstår en dose-begrensende toksisitet, DLT, i en av pasientene, vil gruppen økes for å få 6 evaluerbare pasienter for toksisitetsoversikten for å kunne bestemme om MTD er nådd. Det maksimale antall pasienter som tas inn i gruppen i hvert dosenivå er åtte.
Definisjonen av DLT og maksimal tolerert dose (MTD) og hendelsene som definerer DLT er som følger (basert på CTC graderings system): • Absolutt neutrofiltall (ANC) mindre enn 0,5 x 10<9>/L assosiert med feber eller infeksjon
• ANC mindre enn 0,5 x 109/L som varer lengre enn 5 dager
• Blodplatetall mindre enn 25 x 109/L
• Grad 3-4 behandling relatert ikke hematologisk toksisitet bortsett fra alopesi, eller reversible, transiente økninger av alanin transaminase (ALT) eller aspartat transaminase (AST) eller kvalme, eller oppkast i pasienter som ikke har fått optimale antiemesiske medikamenter • Behandlingsopphold i mer enn 3 uker grunnet uløst toksistet Kriteriene for ytterligere dose økning eller for fortsettelse av samme dose vil være en funksjon av antall pasienter som har DLT som følger:
0 av 3 -» Øk til neste dose
1 av 3 -» Rekrutter 3 ytterligere pasienter
1 av 6 Øk til neste dose
2 av 6 MTD, anbefalt dose (RD) er under MTD.
Minst 2 av 3
eller -» toksisk: MTD er lavere enn den toksiske dose; RD er 2 doser minst 3 av 6 lavere
Varighet av behandlingen: Hver syklus gjentas hver tredje uke, unntatt hvis pasientens benmarg ikke tilbakestilles med et neutofiltall på over 1,5 x 10<9>/L og et blodplatetall på over 100 x 10<9>/L eller ikke-hematologiske toksisiteter ikke er løst for grad 1. Opptil 3 ukers forsinkelse (dvs dag 42) mellom påhverandre følgende behandlinger tillates. Hvis kriteriene som tillater ytterligere behandling ikke nås ved avslutningen av den supplementerende 21 dager lange perioden, trekkes pasienten ut. Pasienter som ikke viser noen objektiv sykdomsprogresjon (vurdert annenhver syklus, for eksempel ved tumortyngde, så som CAT scan eller et markeringsmål) kan fortsette behandling inntil et kriterium for tilbaketrekking nås. Behandling kan fortsette (basert på vurdering fra sak til sak) så lenge forsøkslederen (investigator) mener det er i pasientens beste interesse når det gjelder sykdomskontroll og generelt velbefinnende, unntatt når kriterier for tilbaketrekning nås.
Liknende protokoller kan anvendes for å vurdere fordelene med foreliggende oppfinnelse som anvender andre ikke platinabaserte anticancer midler. For eksempel kan den ovenfor nedtegnede protokoll for Gemcitabin tilpasses bruk av Taxol, ved å bruke en leges gjennomsnittlige kunnskaper, ved å anvende en hensiktsmessig dose med Taxol (for eksempel i området 135-175 mg/m<2>) og ZD0473 (for eksempel i området 100-150 mg/m<2>). Den ovenfor nedtegnede protokoll kan tilpasses ved å bruke en leges gjennomsnittlige kunnskaper, bruk av for eksempel ZD0473 (1 -10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 2-5 mg/kg/dag og mer foretrukket 3-4 mg/kg/dag), og Iressa (1 - 20 mg/kg/dag, fortrinnsvis 3-10 mg/kg/dag og mer foretrukket 5 mg/kg/dag). Tosisitetsforsøk som er egnet for de medikamenter som skal studeres anvendes avhengig av den forventede tokisitesprofil for hver medikament alene.
Claims (17)
1. Anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), en 55-100 mg/m<2>/dose av docetaxel og en dose av paclitaxel, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancer effekt til et menneske rammet av kreft hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) blir administrert før taxan, eller 10-60 minutter etter taxan.
2. Anvendelse av en 100-150 mg/m<2>/dose av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II), og en anti-cancer effektiv mengde av et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel valgt fra gruppen bestående av gemcitabine, 5-FU, vinorelbine, et antracyklin, irinotekan og pemetreksed, for å fremstille et medikament tilpasset for kombinasjonsterapi som tilveiebringer en anti-cancereffekt til et menneske rammet av kreft.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) administreres før eller etter det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet slik at hver av (SP-4-3)-c/'s-amindiklor-[2-metylpyridin] platina (II) og det ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddelet er tilstede i en effektiv mengde in vivo på samme tid.
4. Anvendelse ifølge krav 2, hvor mengdene gir anti-cancereffekten når administrert samtidig og separat.
5. Anvendelse ifølge krav 1,2,3 eller 4, hvor mennesket er rammet av kreft og kreften er småcellelungekreft, ikke-småcellelungekreft, mesoteliom, ovariekreft, brystkreft, cervix/uteruskreft, blærekreft, prostatakreft, testikkelkreft, pankreaskreft, hode- og halskreft, leverkreft, gastrointestinal/magekreft, tarmkreft, rektumkreft, hudkreft, benkreft eller nyrekreft, eller er Kaposis sarkom, lymfom eller leukemi.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor mennesket er rammet av småcellelungecellekreft, ikke-småcellelungekreft, ovariekreft prostatakreft, pankreaskreft, tarmkreft, rektumkreft, gastrointestinal kreft/magekreft eller hudkreft.
7. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, hvor kreften er tarmkreft eller rektumkreft.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvor det ikke-platina anti-cancermiddelet er 5-FU eller irinotekan.
9. Anvendelse ifølge krav 1, hvor mennesket er rammet av prostatakreft.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor taxanen er docetaksel.
11. Anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er lungekreft.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, irinotecan, pemetrexed eller gemcitabine.
13. Anvendelse ifølge krav 11, hvor canceren er ikke-småcelle lungekreft.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor det ikke-platina ikke-cancermiddelet er paclitaxel.
15. Anvendelse ifølge krav 6, hvor canceren er ovariekreft.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvor det ikke-platina anti-cancermedikamentet er et antracyklin, paclitaxel eller gemcitabine.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor antracyklinet er doxorubicin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0011903.2A GB0011903D0 (en) | 2000-05-18 | 2000-05-18 | Combination chemotherapy |
PCT/GB2001/002060 WO2001087313A1 (en) | 2000-05-18 | 2001-05-10 | Combination chemotherapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20025502L NO20025502L (no) | 2002-11-15 |
NO20025502D0 NO20025502D0 (no) | 2002-11-15 |
NO332079B1 true NO332079B1 (no) | 2012-06-18 |
Family
ID=9891766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20025502A NO332079B1 (no) | 2000-05-18 | 2002-11-15 | Anvendelse av picoplatina, docetaxel, paclitaxel og et ikke-platina ikke-taxan anti-cancermiddel for fremstilling av et medikament. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040053882A1 (no) |
EP (2) | EP1283712A1 (no) |
JP (2) | JP2003533485A (no) |
KR (2) | KR20030014228A (no) |
CN (3) | CN101310719A (no) |
AR (1) | AR030281A1 (no) |
AU (3) | AU2001252442B8 (no) |
BG (1) | BG66113B1 (no) |
BR (1) | BR0110837A (no) |
CA (1) | CA2410067A1 (no) |
CZ (1) | CZ20023766A3 (no) |
EE (1) | EE05261B1 (no) |
GB (1) | GB0011903D0 (no) |
HK (1) | HK1049446A1 (no) |
HU (1) | HUP0302130A3 (no) |
IL (1) | IL151959A0 (no) |
IS (1) | IS6571A (no) |
MX (1) | MXPA02011247A (no) |
MY (1) | MY138923A (no) |
NO (1) | NO332079B1 (no) |
NZ (1) | NZ521632A (no) |
PL (1) | PL357721A1 (no) |
RU (2) | RU2429838C2 (no) |
SK (1) | SK16392002A3 (no) |
TW (1) | TW200637565A (no) |
UA (1) | UA81098C2 (no) |
WO (1) | WO2001087313A1 (no) |
ZA (1) | ZA200209279B (no) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
WO2008109417A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Case Western Reserve University | Mgmt inhibitor combinations for the treatment of neoplastic disorders |
DK2305255T3 (da) * | 2001-12-03 | 2012-12-10 | Bayer Healthcare Llc | Arylurinstofforbindelser i kombination med andre cytostatiske eller cytotoksiske midler til behandling af humane cancere |
WO2004087105A1 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination formulations of platinum agents and fluoropyrimidines |
ES2392544T3 (es) * | 2005-06-07 | 2012-12-11 | Yale University | Métodos de tratamiento del cáncer y otras enfermedades o estados patológicos usando LFMAU y LDT |
US7616481B2 (en) * | 2005-12-28 | 2009-11-10 | Sandisk Corporation | Memories with alternate sensing techniques |
EP2338488A1 (en) * | 2006-05-26 | 2011-06-29 | Bayer HealthCare, LLC | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
WO2009011861A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
EP2249644A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-05-30 | Poniard Pharmaceuticals Inc | PICOPLATIN AND AMRUBICIN USEFUL IN THE TREATMENT OF LUNG CANCER |
CN101302235B (zh) * | 2008-06-30 | 2011-06-01 | 昆明贵研药业有限公司 | 甲啶铂的提纯 |
US20130211384A1 (en) * | 2010-07-28 | 2013-08-15 | Fondazione Irccs Istituto Nazionale Dei Tumori | Therapeutic agent, composition including said agent, implantable device and process for the treatment of cervical cancer and/or for the prevention of the formation of neoplasms in correspondence of the cervix in a human female genital system |
WO2012161539A2 (ko) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | 가톨릭대학교 산학협력단 | BHRF1 발현 억제를 위한 siRNA 및 이를 포함하는 조성물 |
WO2017060661A1 (en) * | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Nucana Biomed Limited | Combination therapy |
BR112019023944A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Ability Pharmaceuticals S L | combinação farmacêutica para o tratamento de um câncer |
CN113694205B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-05-16 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 5-ht受体抑制剂和顺铂在制备治疗肝癌的药物中的应用 |
Family Cites Families (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1432562A (en) * | 1972-04-10 | 1976-04-22 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Platinum co-ordination compounds |
GB2060615B (en) * | 1979-08-23 | 1983-06-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum-amine complexes |
US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
GR75317B (no) * | 1980-09-03 | 1984-07-13 | Johnson Matthey Plc | |
US4533502A (en) * | 1983-02-22 | 1985-08-06 | Rochon Fernande D | Platinum (II) compounds and their preparation |
ATE63919T1 (de) * | 1984-06-27 | 1991-06-15 | Johnson Matthey Plc | Platinkoordinationsverbindungen. |
US5082655A (en) * | 1984-07-23 | 1992-01-21 | Zetachron, Inc. | Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling |
FR2586428B1 (fr) * | 1985-08-26 | 1988-11-25 | Pasteur Institut | Polypeptides et anticorps, caracteristiques du papillomavirus et leurs applications au diagnostic in vitro, a la prevention et/ou la lutte contre des infections a papillomavirus |
EP0273315B1 (en) * | 1986-12-18 | 1992-03-18 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Ammine-n-heterocyclic-platinum complexes and antitumor agents |
MX9203808A (es) * | 1987-03-05 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos. |
CN1016693B (zh) * | 1987-06-05 | 1992-05-20 | 北京工业大学 | 新顺铂铬合物的制备方法 |
GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
US5244991A (en) * | 1991-10-15 | 1993-09-14 | Phillips Petroleum Company | Olefin polymerization process |
EP1393729A3 (en) * | 1991-11-15 | 2004-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Combination chemotherapy involving topotecan and a platinum coordination compound |
WO1993020235A1 (en) * | 1992-04-01 | 1993-10-14 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods of detecting mammalian nucleic acids isolated from stool specimen and reagents therefor |
FR2707988B1 (fr) * | 1993-07-21 | 1995-10-13 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant. |
US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
AU2768295A (en) * | 1994-07-11 | 1996-02-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of treating a neoplastic disease state by conjunctive therapy with 2'-fluoromethylidene derivatives and radiation or chemotherapy |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
CN1039813C (zh) * | 1994-10-31 | 1998-09-16 | 西安五环(集团)股份有限公司 | 具抗癌效应的顺式-二氨-1,1-环戊二羧酸根合铂(ⅱ)的化合物及其合成方法 |
US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
CN1039588C (zh) * | 1995-03-29 | 1998-08-26 | 邹娟 | 新的抗肿瘤铂络合物 |
US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
US6544961B1 (en) * | 1996-06-25 | 2003-04-08 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV |
AU3961899A (en) * | 1998-05-04 | 1999-11-23 | Auckland Uniservices Limited | Chemotherapeutic treatment |
DE19847618A1 (de) * | 1998-10-15 | 2000-04-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
US6235782B1 (en) * | 1998-11-12 | 2001-05-22 | Rifat Pamukcu | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex |
CN100460412C (zh) * | 1999-04-13 | 2009-02-11 | 阿诺麦德股份有限公司 | 制备胺铂配合物的方法 |
US6413953B1 (en) * | 1999-04-13 | 2002-07-02 | Anormed Inc. | Pt(IV) antitumor agent |
EP1224303A2 (en) * | 1999-10-18 | 2002-07-24 | Emory University | Tms1 compositions and methods of use |
GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
US20020102301A1 (en) * | 2000-01-13 | 2002-08-01 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof |
US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
ATE348617T1 (de) * | 2000-02-16 | 2007-01-15 | Astellas Pharma Inc | Heilmittel gegen durch endothelin verursachte erkrankungen |
WO2001064226A2 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with platinum compounds |
US6545010B2 (en) * | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
US20020110601A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-08-15 | Roman Perez-Soler | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition |
EE200200565A (et) * | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
JP5096657B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2012-12-12 | 大日本住友製薬株式会社 | シスプラチン耐性癌治療剤 |
US6894049B1 (en) * | 2000-10-04 | 2005-05-17 | Anormed, Inc. | Platinum complexes as antitumor agents |
CA2326004A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-02 | Richard E. Jones | Methods for treating cellular proliferative disorders |
SE0004671D0 (sv) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Amarin Dev Ab | Pharmaceutical formulation |
US6673370B2 (en) * | 2001-05-15 | 2004-01-06 | Biomedicines, Inc. | Oxidized collagen formulations for use with non-compatible pharmaceutical agents |
US20050009908A1 (en) * | 2001-08-06 | 2005-01-13 | Hedberg Pia Margaretha Cecilia | Aqueous dispersion comprising stable nonoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (mct) |
EP1424889A4 (en) * | 2001-08-20 | 2008-04-02 | Transave Inc | PROCESS FOR TREATING LUNG CANCERS |
DE10141528B4 (de) * | 2001-08-24 | 2006-08-10 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung |
US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
US20030144312A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-07-31 | Schoenhard Grant L. | Inhibitors of ABC drug transporters in multidrug resistant cancer cells |
WO2003057128A2 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-17 | Dor Biopharma, Inc. | Lipid particles and suspensions and uses thereof |
US7691833B2 (en) * | 2002-03-01 | 2010-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for preventing sporadic neoplasia in colon |
US20040010553A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | International Business Machines Corporation | Peer to peer location based services |
TWI272273B (en) * | 2002-07-16 | 2007-02-01 | Sonus Pharma Inc | Platinum compounds |
KR20050038011A (ko) * | 2002-08-02 | 2005-04-25 | 트랜세이브, 인코포레이티드 | 백금 응집체 및 이의 제조 방법 |
US20040156816A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-08-12 | David Anderson | Lipid-drug complexes in reversed liquid and liquid crystalline phases |
AU2002951833A0 (en) * | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
TWI323662B (en) * | 2002-11-15 | 2010-04-21 | Telik Inc | Combination cancer therapy with a gst-activated anticancer compound and another anticancer therapy |
DE10256182A1 (de) * | 2002-12-02 | 2004-06-24 | Merck Patent Gmbh | 2-Oxadiazolchromonderivate |
DE502004006542D1 (de) * | 2003-04-30 | 2008-04-30 | Merck Patent Gmbh | Chromenonderivate |
US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
WO2005111016A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
MXPA06011658A (es) * | 2004-05-14 | 2006-12-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
TW200538149A (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Telik Inc | Sensitization to another anticancer therapy and/or amelioration of a side effect of another anticancer therapy by treatment with a GST-activated anticancer compound |
TW200600091A (en) * | 2004-05-21 | 2006-01-01 | Telik Inc | Sulfonylethyl phosphorodiamidates |
US7378423B2 (en) * | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
EP2027853A3 (en) * | 2004-06-18 | 2011-01-05 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
JP2008513435A (ja) * | 2004-09-22 | 2008-05-01 | ファイザー・インク | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害剤を含む治療用組成物 |
US20090065522A1 (en) * | 2004-10-13 | 2009-03-12 | Nadir Benouali | Unit dose compliance monitoring and reporting device and system |
US7807662B2 (en) * | 2004-12-23 | 2010-10-05 | University Of South Florida | Platinum IV complex inhibitor |
US20090047365A1 (en) * | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent |
US8106033B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-01-31 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Composition and methods for the treatment of proliferative diseases |
EP1888550B1 (en) * | 2005-05-12 | 2014-06-25 | AbbVie Bahamas Ltd. | Apoptosis promoters |
CA2620389C (en) * | 2005-08-31 | 2014-06-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability |
WO2007056263A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
US20070190182A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-08-16 | Pilkiewicz Frank G | Methods of treating cancer with high potency lipid-based platinum compound formulations administered intraperitoneally |
WO2007056236A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Transave, Inc. | Methods of treating cancer with lipid-based platinum compound formulations administered intravenously |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
WO2007064658A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Transave, Inc. | Safe and effective methods of administering therapeutic agents |
US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
EP3231442B1 (en) * | 2006-06-23 | 2019-12-25 | ADC Therapeutics SA | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer |
US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
CA2677639A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulated picoplatin |
JP2010529023A (ja) * | 2007-05-31 | 2010-08-26 | アセンタ セラピューティックス インコーポレイティッド | 疾患の処置のためのゴシポールの律動的投薬法 |
TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
SI2644192T1 (sl) * | 2007-09-28 | 2017-08-31 | Pfizer Inc. | Ciljanje rakavih celic z uporabo nanodelcev |
EP2249644A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-05-30 | Poniard Pharmaceuticals Inc | PICOPLATIN AND AMRUBICIN USEFUL IN THE TREATMENT OF LUNG CANCER |
-
2000
- 2000-05-18 GB GBGB0011903.2A patent/GB0011903D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-09 MY MYPI20012142A patent/MY138923A/en unknown
- 2001-05-10 WO PCT/GB2001/002060 patent/WO2001087313A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 CN CNA200810110276XA patent/CN101310719A/zh active Pending
- 2001-05-10 CN CNA2007101119747A patent/CN101084886A/zh active Pending
- 2001-05-10 EE EEP200200648A patent/EE05261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 SK SK1639-2002A patent/SK16392002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 MX MXPA02011247A patent/MXPA02011247A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 PL PL01357721A patent/PL357721A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 JP JP2001583780A patent/JP2003533485A/ja active Pending
- 2001-05-10 CA CA002410067A patent/CA2410067A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 IL IL15195901A patent/IL151959A0/xx unknown
- 2001-05-10 AU AU2001252442A patent/AU2001252442B8/en not_active Ceased
- 2001-05-10 EP EP01925764A patent/EP1283712A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 AU AU5244201A patent/AU5244201A/xx active Pending
- 2001-05-10 KR KR1020027015404A patent/KR20030014228A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 CZ CZ20023766A patent/CZ20023766A3/cs unknown
- 2001-05-10 CN CNB01809337XA patent/CN100411628C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 KR KR1020097006728A patent/KR20090040926A/ko active Search and Examination
- 2001-05-10 AR ARP010102214A patent/AR030281A1/es unknown
- 2001-05-10 BR BR0110837-9A patent/BR0110837A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 HU HU0302130A patent/HUP0302130A3/hu unknown
- 2001-05-10 EP EP04078357A patent/EP1530969A1/en not_active Ceased
- 2001-05-10 US US10/276,503 patent/US20040053882A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-10 NZ NZ521632A patent/NZ521632A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-21 TW TW095125500A patent/TW200637565A/zh unknown
- 2001-10-05 UA UA20021210043A patent/UA81098C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-27 IS IS6571A patent/IS6571A/is unknown
- 2002-11-14 ZA ZA200209279A patent/ZA200209279B/en unknown
- 2002-11-15 BG BG107281A patent/BG66113B1/bg unknown
- 2002-11-15 NO NO20025502A patent/NO332079B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101630.1A patent/HK1049446A1/zh unknown
-
2006
- 2006-03-09 AU AU2006201008A patent/AU2006201008C1/en not_active Ceased
- 2006-06-22 RU RU2006122350/15A patent/RU2429838C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-04 RU RU2010117635/15A patent/RU2587013C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-26 JP JP2011283923A patent/JP2012062329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
EP2786754B1 (en) | Combination therapy with a mitotic inhibitor | |
CA2952953C (en) | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent | |
JP2002525320A (ja) | アセチルジナリンとジェムシタビン、キャペシタビンまたはシスプラチンの組み合わせによる癌の化学療法 | |
AU2001252442A1 (en) | Combination chemotherapy | |
US20110070232A1 (en) | Combination Therapy with an Antitumor Alkaloid | |
US20090197854A1 (en) | Use of picoplatin to treat colorectal cancer | |
EP2435041A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
Silvestris et al. | Update on capecitabine alone and in combination regimens in colorectal cancer patients | |
JP2010106019A (ja) | リマプロストを含有してなる癌化学療法に起因する末梢神経障害予防、治療および/または症状軽減剤 | |
EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
MXPA04006822A (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas y anti-metabolitos. | |
RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
TWI307628B (en) | Use of zd0473 in combination with a non-platinum based anti-cancer agent | |
MXPA05003625A (es) | Terapia de combinacion con gencitabina y zd6126. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |