JP2002525320A - アセチルジナリンとジェムシタビン、キャペシタビンまたはシスプラチンの組み合わせによる癌の化学療法 - Google Patents
アセチルジナリンとジェムシタビン、キャペシタビンまたはシスプラチンの組み合わせによる癌の化学療法Info
- Publication number
- JP2002525320A JP2002525320A JP2000571912A JP2000571912A JP2002525320A JP 2002525320 A JP2002525320 A JP 2002525320A JP 2000571912 A JP2000571912 A JP 2000571912A JP 2000571912 A JP2000571912 A JP 2000571912A JP 2002525320 A JP2002525320 A JP 2002525320A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- combination
- gemcitabine
- acetyldinaline
- dose
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
アセチルジナリンと、ジェムシタビン、その医薬的に許容される塩、キャペシタビンまたはシスプラチンの併用は癌の処置において相乗作用を示す。
Description
【０００１】
本発明は既知の腫瘍崩壊剤の併用を利用する腫瘍の処置方法に関する。これら
の薬剤の併用は、単一の薬剤のみを用いる場合より、予期されない大きな効果を
提供する。
の薬剤の併用は、単一の薬剤のみを用いる場合より、予期されない大きな効果を
提供する。
【０００２】
癌の化学療法は、近年、劇的に進歩した。多くの腫瘍が、天然に存在する産物
または合成薬剤である化合物を利用して効果的に処置されている。癌の化学療法
には一般に、より大きな治療効果を提供する手段として、また個々の薬剤を単独
で使用した場合に遭遇することが多い毒性作用の軽減の手段として、しばしば、
薬剤の組み合わせの使用が包含される。
または合成薬剤である化合物を利用して効果的に処置されている。癌の化学療法
には一般に、より大きな治療効果を提供する手段として、また個々の薬剤を単独
で使用した場合に遭遇することが多い毒性作用の軽減の手段として、しばしば、
薬剤の組み合わせの使用が包含される。
【０００３】 本発明者らは今回、既知の腫瘍崩壊剤のユニークな併用が劇的な相乗作用を示
すことを発見した。その併用では、薬剤のアセチルジナリン（acetyldinaline）
をジェムシタビン（gemcitabine）、キャペシタビン（capecitabine）、または
シスプラチン（cisplatin）とともに使用する。この併用は、固形腫瘍、とくに
非小細胞肺癌ならびに他の進行した固形腫瘍を有する患者の治療にとくに有効で
ある。
すことを発見した。その併用では、薬剤のアセチルジナリン（acetyldinaline）
をジェムシタビン（gemcitabine）、キャペシタビン（capecitabine）、または
シスプラチン（cisplatin）とともに使用する。この併用は、固形腫瘍、とくに
非小細胞肺癌ならびに他の進行した固形腫瘍を有する患者の治療にとくに有効で
ある。
【０００４】 アセチルジナリンは、４−アセチルアミノ−Ｎ−（２′−アミノフェニル）−
ベンズアミドである。それはまた、ＣＩ−994 としても知られている。それは、
米国特許第5,137,918号に記載されている。アセチルジナリンの製造方法、その
剤形への製剤化方法ならびに結腸癌および腺癌のような癌の処置のためのその使
用方法に関する教示は引用により本明細書に導入される。それはまた米国特許第
5,795,909号に癌の処置の可能性のある抱合体としても記載されている。
ベンズアミドである。それはまた、ＣＩ−994 としても知られている。それは、
米国特許第5,137,918号に記載されている。アセチルジナリンの製造方法、その
剤形への製剤化方法ならびに結腸癌および腺癌のような癌の処置のためのその使
用方法に関する教示は引用により本明細書に導入される。それはまた米国特許第
5,795,909号に癌の処置の可能性のある抱合体としても記載されている。
【０００５】 ジェムシタビンは、２′−デオキシ−２′,２′−ジフルオロシチジンの一般
名である。それは一塩酸塩およびβ−異性体として市販されている。それは化学
的には１−（４−アミノ−2−オキソ−1Ｈ−ピリミジン−1−イル)−２−デソキ
シ−２,２−ジフルオロリボースとしても知られている。ジェムシタビンは米国
特許第4,808,614号および5,464,826号に開示されている。ジェムシタビンの合成
方法、製剤化方法および感受性新生物の処置における使用方法に関するそれらの
教示は引用により本明細書に導入される。ジェムシタビン一塩酸塩の市販製剤は
膵臓の局所的に進行した（切除不能なステージ IIもしくはIII）または転移性の
（ステージ IV）腺癌に罹患した患者の第一線の処置剤としての適応症が与えら
れていて、一般に５−フルオロウラシルで以前に処置されたことがある患者に使
用される。
名である。それは一塩酸塩およびβ−異性体として市販されている。それは化学
的には１−（４−アミノ−2−オキソ−1Ｈ−ピリミジン−1−イル)−２−デソキ
シ−２,２−ジフルオロリボースとしても知られている。ジェムシタビンは米国
特許第4,808,614号および5,464,826号に開示されている。ジェムシタビンの合成
方法、製剤化方法および感受性新生物の処置における使用方法に関するそれらの
教示は引用により本明細書に導入される。ジェムシタビン一塩酸塩の市販製剤は
膵臓の局所的に進行した（切除不能なステージ IIもしくはIII）または転移性の
（ステージ IV）腺癌に罹患した患者の第一線の処置剤としての適応症が与えら
れていて、一般に５−フルオロウラシルで以前に処置されたことがある患者に使
用される。
【０００６】 キャペシタビンは抗新生物活性を有するフルオロピリミジンカルバメートであ
る。それは、５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（５′−ＤＦＵＲ）の経口
的に投与される全身性プロドラッグであり、５−フルオロウラシルに変換される
。キャペシタビンの化学名は５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチル
オキシ）カルボニル］−シチジンである。米国では、Xeloda（登録商標、Roche
Laboratories）としてそれは市販されている。その適応症は転移性乳癌および結
直腸腫瘍である。一般的には、各２１日間のサイクルで、１４日間投与され、つ
いで７日間の休止期を置いて使用される。キャペシタビンは、米国特許第5,472,
949号に記載されている。
る。それは、５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（５′−ＤＦＵＲ）の経口
的に投与される全身性プロドラッグであり、５−フルオロウラシルに変換される
。キャペシタビンの化学名は５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチル
オキシ）カルボニル］−シチジンである。米国では、Xeloda（登録商標、Roche
Laboratories）としてそれは市販されている。その適応症は転移性乳癌および結
直腸腫瘍である。一般的には、各２１日間のサイクルで、１４日間投与され、つ
いで７日間の休止期を置いて使用される。キャペシタビンは、米国特許第5,472,
949号に記載されている。
【０００７】 シスプラチンはシス−ジアミノジクロロプラチナムの一般名であり、米国特許
第5,562,925号に記載されている（この記載は引用によって本明細書に導入され
る）。シスプラチンは市販されていて、適応症は転移性の精巣および卵巣腫瘍な
らびに進行した膀胱癌である。
第5,562,925号に記載されている（この記載は引用によって本明細書に導入され
る）。シスプラチンは市販されていて、適応症は転移性の精巣および卵巣腫瘍な
らびに進行した膀胱癌である。
【０００８】 本発明の目的は、癌とくに進行した固形腫瘍を、アセチルジナリンとジェムシ
タビン、キャペシタビン、またはシスプラチンからなる組み合わせによって処置
する方法を提供することにある。さらに他の目的はアセチルジナリンとジェムシ
タビンの相乗作用量、アセチルジナリンとキャペシタビンの相乗作用量およびア
セチルジナリンとシスプラチン相乗作用量からなる組み合わせを提供することに
ある。
タビン、キャペシタビン、またはシスプラチンからなる組み合わせによって処置
する方法を提供することにある。さらに他の目的はアセチルジナリンとジェムシ
タビンの相乗作用量、アセチルジナリンとキャペシタビンの相乗作用量およびア
セチルジナリンとシスプラチン相乗作用量からなる組み合わせを提供することに
ある。
【０００９】
本発明は、抗新生物剤の相乗的組み合わせ、およびその組み合わせを投与する
ことからなる腫瘍の処置方法に関する。本発明は、さらに特定すれば第一の成分
としてアセチルジナリン、および第二の成分としてジェムシタビン、キャペシタ
ビンまたはシスプラチンのいずれかからなる組み合わせを提供する。ジェムシタ
ビンは医薬的に許容される酸付加塩として用いるのが好ましい。
ことからなる腫瘍の処置方法に関する。本発明は、さらに特定すれば第一の成分
としてアセチルジナリン、および第二の成分としてジェムシタビン、キャペシタ
ビンまたはシスプラチンのいずれかからなる組み合わせを提供する。ジェムシタ
ビンは医薬的に許容される酸付加塩として用いるのが好ましい。
【００１０】 本発明の組成物は、主として上記活性成分、またはそれらの適当な塩と、一般
的な賦形剤、希釈剤および担体からなる。
的な賦形剤、希釈剤および担体からなる。
【００１１】 好ましい組成物は、アセチルジナリンとジェムシタビン塩酸塩からなる。他の
好ましい組み合わせはアセチルジナリンとシスプラチンである。
好ましい組み合わせはアセチルジナリンとシスプラチンである。
【００１２】 本発明の他の実施態様においては、本発明者らは、癌の処置方法において処置
を必要とする動物に、アセチルジナリンと、シスプラチンまたはジェムシタビン
好ましくはその塩酸塩のような塩のいずれかの組み合わせの有効量を投与するこ
とからなる方法を提供する。
を必要とする動物に、アセチルジナリンと、シスプラチンまたはジェムシタビン
好ましくはその塩酸塩のような塩のいずれかの組み合わせの有効量を投与するこ
とからなる方法を提供する。
【００１３】 好ましい方法は固形癌の処置方法を包含する。
【００１４】 さらに好ましい方法では、感受性の癌たとえば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、
乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、ミエローマ、前立腺癌および膵臓癌を処置するために
アセチルジナリンの抗腫瘍量、およびジェムシタビン塩酸塩、キャペシタビン、
またはシスプラチンの有効量を使用する。
乳癌、卵巣癌、頭頚部癌、ミエローマ、前立腺癌および膵臓癌を処置するために
アセチルジナリンの抗腫瘍量、およびジェムシタビン塩酸塩、キャペシタビン、
またはシスプラチンの有効量を使用する。
【００１５】 本発明の他の実施態様は、一つのコンパートメントにアセチルジナリンの投与
量および他のコンパートメントにジェムシタビンまたはその医薬的に許容される
塩の投与量を包含するキットである。さらに他の実施態様は、一つのコンパート
メントにアセチルジナリンの投与量および他のコンパートメントにキャペシタビ
ンまたはシスプラチンの投与量を含有するキットである。
量および他のコンパートメントにジェムシタビンまたはその医薬的に許容される
塩の投与量を包含するキットである。さらに他の実施態様は、一つのコンパート
メントにアセチルジナリンの投与量および他のコンパートメントにキャペシタビ
ンまたはシスプラチンの投与量を含有するキットである。
【００１６】
本発明の方法において用いられる化合物は、臨床的に一般に用いられる用量で
投与される。このような用量は通常の様式によって、たとえば体表面積に基づい
て計算される。アセチルジナリンはたとえば約１.０mg／ｍ2〜約５０mg／ｍ2、
好ましくは約２.０mg／ｍ2〜約１０.０mg／ｍ2の用量で投与される。理想的には
、アセチルジナリンは、約５〜約１００μｇ／mlの血漿レベルを生じる用量で投
与される。アセチルジナリンは通常、経口的にたとえば１カプセルあたり２.５
、５、および２５mgの量の活性成分を含有するカプセルとして投与される。アセ
チルジナリンは処置期間、通常は１５〜３０日間を通じて毎日ほぼ同じ用量レベ
ルで投与される。多重処置期間は、担当医師の指示および処置される特定の患者
および状態に応じて設定することができる。
投与される。このような用量は通常の様式によって、たとえば体表面積に基づい
て計算される。アセチルジナリンはたとえば約１.０mg／ｍ2〜約５０mg／ｍ2、
好ましくは約２.０mg／ｍ2〜約１０.０mg／ｍ2の用量で投与される。理想的には
、アセチルジナリンは、約５〜約１００μｇ／mlの血漿レベルを生じる用量で投
与される。アセチルジナリンは通常、経口的にたとえば１カプセルあたり２.５
、５、および２５mgの量の活性成分を含有するカプセルとして投与される。アセ
チルジナリンは処置期間、通常は１５〜３０日間を通じて毎日ほぼ同じ用量レベ
ルで投与される。多重処置期間は、担当医師の指示および処置される特定の患者
および状態に応じて設定することができる。
【００１７】 ジェムシタビンも同様に、臨床で定常的に用いられる用量に相当する量を投与
される。たとえば、ジェムシタビンの初期用量は通常、塩酸塩として、体表面積
１ｍ2あたり約１０００mgである。この生成物は通常、滅菌溶液として製剤化さ
れ、一般に約３０分にわたって静脈内に注入して投与され、この用量を約２〜４
週間、約２８〜３０日毎に反復する。１０００mg／ｍ2の用量は、この投与基準
に従い約７週までまたは望ましくない副作用が観察されるまで与えることができ
る。所望により、他の塩の形態たとえば臭化水素酸塩、一リン酸塩、硫酸塩、マ
ロン酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩を容易に使用することもできる。
される。たとえば、ジェムシタビンの初期用量は通常、塩酸塩として、体表面積
１ｍ2あたり約１０００mgである。この生成物は通常、滅菌溶液として製剤化さ
れ、一般に約３０分にわたって静脈内に注入して投与され、この用量を約２〜４
週間、約２８〜３０日毎に反復する。１０００mg／ｍ2の用量は、この投与基準
に従い約７週までまたは望ましくない副作用が観察されるまで与えることができ
る。所望により、他の塩の形態たとえば臭化水素酸塩、一リン酸塩、硫酸塩、マ
ロン酸塩、クエン酸塩およびコハク酸塩を容易に使用することもできる。
【００１８】 単独療法のためのキャペシタビンは、一般に、経口的に１日約２５００mg／ｍ 2 の用量で２週間投与され、ついで１週間の休薬期間を設ける。この製品は１５
０mgおよび５００mg錠として市場に供給されている。この錠剤は処置期間中、１
日に約１〜約４回の割合で投与される。本発明の組み合わせにおいては、キャペ
シタビンの１日用量は約１０００mg／ｍ2〜約３５００mg／ｍ2の範囲である。
０mgおよび５００mg錠として市場に供給されている。この錠剤は処置期間中、１
日に約１〜約４回の割合で投与される。本発明の組み合わせにおいては、キャペ
シタビンの１日用量は約１０００mg／ｍ2〜約３５００mg／ｍ2の範囲である。
【００１９】 シスプラチンは、一般に注射用に滅菌溶液として製剤化され、通常１日ベース
で約１０〜１００mg／ｍ2の用量で約５〜６日間静脈内投与される。別法として
シスプラチンは約５０〜１００mg／ｍ2の単回用量で投与することもできる。こ
のサイクルは約４〜８週毎に反復することができる。
で約１０〜１００mg／ｍ2の用量で約５〜６日間静脈内投与される。別法として
シスプラチンは約５０〜１００mg／ｍ2の単回用量で投与することもできる。こ
のサイクルは約４〜８週毎に反復することができる。
【００２０】 本発明によって提供される組み合わせは幾つかのアッセイシステムで評価され
、そのデータは抗癌剤間の相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量するための
標準プログラムを用いて分析することができる。使用された好ましいプログラム
は、Chou & Talalay, “New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,"
Academic Press, 1987, Chapter 2 に記載されたプログラムである。
、そのデータは抗癌剤間の相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量するための
標準プログラムを用いて分析することができる。使用された好ましいプログラム
は、Chou & Talalay, “New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy,"
Academic Press, 1987, Chapter 2 に記載されたプログラムである。
【００２１】 この方法はモデルとして酵素反応速度論を用いる質量−作用の中間−効果の法
則に基づいている。式は単純で、用量−作用曲線の形状には無関係に用量と効果
の間の関係を記述するものである。２つの基本的な式がこの方法論の柱を構成す
る。可能な最も単純な方法における単一薬物の用量と作用を関連づけるために C
houらによって誘導された中間−効果式は次の通りである。 ｆa／ｆu＝（Ｄ／Ｄm）m Ｄ＝Ｄm［ｆa／(１−ｆa)］1/m 式中、右辺は用量を、左辺は効果を表し、ｆaおよびｆuはそれぞれ影響分画お
よび非影響分画であり、Ｄは用量、Ｄmは強度を意味する中間−効果用量であり
、ｍは用量−作用曲線の形状を意味する係数である。この式から Chou & Talala
y は２剤またはそれ以上の薬物についての次の一般式を誘導した。 [(ｆa)1.2/(ｆu)1.2]1/m＝[(ｆa)1／(ｆu)1]1/m＋[(ｆa)2／(ｆu)2]1/m ＝＋α[(ｆa)1(ｆa)2／(ｆu)1(ｆu)2]1/m ＝(Ｄ)1／(Ｄm)1＋(Ｄ)2／(Ｄm)1＝α(Ｄ)1(Ｄ)2／(Ｄm)1(Ｄm)2 式中、ｍ＝１は一次の Michaelis-Menten−型速度論であり、ｍ＞１（または
ｍ＜１）は高次の（または低次の）Hill−型速度論である。α＝０の場合、右辺
の第３項は消失し、α＝１の場合、第３項は保存される。α＝０は相互に排他的
な薬物について使用され、α＝１は相互に非排他的な薬物について使用される。
同じまたは類似の作用様式を有する薬物については、両薬物の作用は互いに排他
的である。異なる作用様式を有するかまたは互いに独立に作用する薬物について
は、両薬物の作用は互いに非排他的である。
則に基づいている。式は単純で、用量−作用曲線の形状には無関係に用量と効果
の間の関係を記述するものである。２つの基本的な式がこの方法論の柱を構成す
る。可能な最も単純な方法における単一薬物の用量と作用を関連づけるために C
houらによって誘導された中間−効果式は次の通りである。 ｆa／ｆu＝（Ｄ／Ｄm）m Ｄ＝Ｄm［ｆa／(１−ｆa)］1/m 式中、右辺は用量を、左辺は効果を表し、ｆaおよびｆuはそれぞれ影響分画お
よび非影響分画であり、Ｄは用量、Ｄmは強度を意味する中間−効果用量であり
、ｍは用量−作用曲線の形状を意味する係数である。この式から Chou & Talala
y は２剤またはそれ以上の薬物についての次の一般式を誘導した。 [(ｆa)1.2/(ｆu)1.2]1/m＝[(ｆa)1／(ｆu)1]1/m＋[(ｆa)2／(ｆu)2]1/m ＝＋α[(ｆa)1(ｆa)2／(ｆu)1(ｆu)2]1/m ＝(Ｄ)1／(Ｄm)1＋(Ｄ)2／(Ｄm)1＝α(Ｄ)1(Ｄ)2／(Ｄm)1(Ｄm)2 式中、ｍ＝１は一次の Michaelis-Menten−型速度論であり、ｍ＞１（または
ｍ＜１）は高次の（または低次の）Hill−型速度論である。α＝０の場合、右辺
の第３項は消失し、α＝１の場合、第３項は保存される。α＝０は相互に排他的
な薬物について使用され、α＝１は相互に非排他的な薬物について使用される。
同じまたは類似の作用様式を有する薬物については、両薬物の作用は互いに排他
的である。異なる作用様式を有するかまたは互いに独立に作用する薬物について
は、両薬物の作用は互いに非排他的である。
【００２２】 影響分画（Ｆa）対配合指数（ＣＩ）のプロットはＦa−ＣＩプロットと呼ばれ
る。このプロットは系列希釈された混合物中の様々な作用レベルにおける２つの
薬物の相乗作用、相加作用、または拮抗作用を指示する。数種の混合物が作成さ
れれば、最大相乗作用についての至適併用比を推定することが可能である。異な
る作用レベルは通常、異なる程度の相乗作用、相加作用または拮抗作用を与える
。ＣＩ値＜１は相乗作用を指示し、ＣＩ値＞１は拮抗作用を指示し、１または１
の周辺のＣＩ値は相加作用を指示する。抗癌剤については、高Ｆaレベルでの相
乗作用の方が低Ｆaレベルでの相乗作用より臨床的に適切である。
る。このプロットは系列希釈された混合物中の様々な作用レベルにおける２つの
薬物の相乗作用、相加作用、または拮抗作用を指示する。数種の混合物が作成さ
れれば、最大相乗作用についての至適併用比を推定することが可能である。異な
る作用レベルは通常、異なる程度の相乗作用、相加作用または拮抗作用を与える
。ＣＩ値＜１は相乗作用を指示し、ＣＩ値＞１は拮抗作用を指示し、１または１
の周辺のＣＩ値は相加作用を指示する。抗癌剤については、高Ｆaレベルでの相
乗作用の方が低Ｆaレベルでの相乗作用より臨床的に適切である。
【００２３】 ジェムシタビンは一塩酸塩として、定常的に臨床において使用され、進行した
膵臓癌またはＮＳＣＬＣの患者の処置の最前線における単剤として適している。
それはまた、他の既知の抗新生物剤、とくにシスプラチンと配合して定常的に使
用されている。しかしながら、これまでに相乗的な配合は報告されていない。
膵臓癌またはＮＳＣＬＣの患者の処置の最前線における単剤として適している。
それはまた、他の既知の抗新生物剤、とくにシスプラチンと配合して定常的に使
用されている。しかしながら、これまでに相乗的な配合は報告されていない。
【００２４】 アセチルジナリン（ＣＩ−994）の臨床的な使用はまだ承認されていないが、
幾つかの臨床試験によって評価されている。このような試験の一つでは患者は１
日用量および処置期間の両者を上昇させていく用量増加方式を用いて処置された
。患者の大多数は以前に広範な化学療法を受けていた。処置期間が連続14日間の
場合、最大耐容用量（ＭＴＤ）は１５mg／ｍ2／日であった。さらに長期間の処
置を可能にするため、さらに低用量についても試験されている。連続８週間の毎
日の治療スケジュールに続いて２週間の「休薬日」を設けた場合は、ＭＴＤは８
mg／ｍ2／日であった。用量限定毒性は血小板減少症または好中球減少症であり
、通常治療開始から１月以内に起こった。血球数は連続処置下にも安定し、処置
を中止すれば速やかに回復する傾向を示した。反復クールおよびＣＩ−994 への
長期暴露後に累積毒性の確証は認められなかった。他の毒性には、嘔気、嘔吐、
下痢、食欲不振、疲労、粘膜炎、頭痛、脱水、ならびに腎および肝機能試験値の
上昇が包含された。レスポンスには、前に大量処置されたＮＳＣＬＣ患者の部分
レスポンスならびにそれぞれ腎細胞癌およびＮＳＣＬＣを有する患者におけるマ
イナーなレスポンスが包含された。
幾つかの臨床試験によって評価されている。このような試験の一つでは患者は１
日用量および処置期間の両者を上昇させていく用量増加方式を用いて処置された
。患者の大多数は以前に広範な化学療法を受けていた。処置期間が連続14日間の
場合、最大耐容用量（ＭＴＤ）は１５mg／ｍ2／日であった。さらに長期間の処
置を可能にするため、さらに低用量についても試験されている。連続８週間の毎
日の治療スケジュールに続いて２週間の「休薬日」を設けた場合は、ＭＴＤは８
mg／ｍ2／日であった。用量限定毒性は血小板減少症または好中球減少症であり
、通常治療開始から１月以内に起こった。血球数は連続処置下にも安定し、処置
を中止すれば速やかに回復する傾向を示した。反復クールおよびＣＩ−994 への
長期暴露後に累積毒性の確証は認められなかった。他の毒性には、嘔気、嘔吐、
下痢、食欲不振、疲労、粘膜炎、頭痛、脱水、ならびに腎および肝機能試験値の
上昇が包含された。レスポンスには、前に大量処置されたＮＳＣＬＣ患者の部分
レスポンスならびにそれぞれ腎細胞癌およびＮＳＣＬＣを有する患者におけるマ
イナーなレスポンスが包含された。
【００２５】 付加的なフェーズ１試験は、再発性急性白血病または他の血液性悪性疾患患者
について、１日１回高用量の５日連続投与スケジュールを使用して実施された。
ＭＴＤは１３５mg／ｍ2／日であった。用量限定毒性は鎮静および傾眠として表
出された急性ＣＮＳ毒性であった。他の有害作用は、嘔気、嘔吐、脱水から生じ
る低血圧、低カルシウム血症、頭痛、ならびにそれぞれ１例の患者で急性膵炎、
反射亢進および両側性のバビンスキー反射を特徴とする錐体症状、および敗血症
であった。この患者群では、血液性の毒性は評価できなかった。ＡＭＬの患者２
例で腫瘍崩壊症候群を発症し、１例の死亡を生じた。末梢白血球数の一過性の低
下が記録された。
について、１日１回高用量の５日連続投与スケジュールを使用して実施された。
ＭＴＤは１３５mg／ｍ2／日であった。用量限定毒性は鎮静および傾眠として表
出された急性ＣＮＳ毒性であった。他の有害作用は、嘔気、嘔吐、脱水から生じ
る低血圧、低カルシウム血症、頭痛、ならびにそれぞれ１例の患者で急性膵炎、
反射亢進および両側性のバビンスキー反射を特徴とする錐体症状、および敗血症
であった。この患者群では、血液性の毒性は評価できなかった。ＡＭＬの患者２
例で腫瘍崩壊症候群を発症し、１例の死亡を生じた。末梢白血球数の一過性の低
下が記録された。
【００２６】 フェーズ２試験は最近、ＣＩ−994 を単剤として用いて行われた。用量基準は
１日に８mg／ｍ2の経口投与とした。非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、頭頚部
癌、卵巣癌、ミエローマ、前立腺癌および乳癌患者を含む 100例を越える患者を
処置した。一部の患者は１０mg／ｍ2への用量増加に耐えられたが、一方、他の
患者は血小板減少症のため処置を中断し、ＣＩ−994 をさらに低用量で再開しな
ければならなかった。有害作用は慢性投与フェーズ１試験のプロトコールで認め
られたものと類似していた。血小板減少症が用量限定毒性であった。知覚異常、
錯乱および幻覚を含む稀な神経学的有害作用が報告されている。目標のレスポン
スは非小細胞肺癌患者で認められた。臨床的利益は腎細胞癌でも報告されている
。
１日に８mg／ｍ2の経口投与とした。非小細胞肺癌、腎細胞癌、膵臓癌、頭頚部
癌、卵巣癌、ミエローマ、前立腺癌および乳癌患者を含む 100例を越える患者を
処置した。一部の患者は１０mg／ｍ2への用量増加に耐えられたが、一方、他の
患者は血小板減少症のため処置を中断し、ＣＩ−994 をさらに低用量で再開しな
ければならなかった。有害作用は慢性投与フェーズ１試験のプロトコールで認め
られたものと類似していた。血小板減少症が用量限定毒性であった。知覚異常、
錯乱および幻覚を含む稀な神経学的有害作用が報告されている。目標のレスポン
スは非小細胞肺癌患者で認められた。臨床的利益は腎細胞癌でも報告されている
。
【００２７】 固形癌フェーズ１試験では、ＣＩ−994 の用量が絶食期間後に経口投与され、
薬物動態学的分析のための血液サンプルが採集された。予備的な結果は、最高の
血液レベルが摂取後約１〜２時間で達成されて、ＣＩ−994 の最終消失半減期は
約 15時間であることが指示された。用量レベルの上昇により達成される最大血
漿ＣＩ−994 濃度は用量−比例量より低かった。最終消失半減期および見かけ上
のクリアランス速度は投与された用量とは無関係であった。
薬物動態学的分析のための血液サンプルが採集された。予備的な結果は、最高の
血液レベルが摂取後約１〜２時間で達成されて、ＣＩ−994 の最終消失半減期は
約 15時間であることが指示された。用量レベルの上昇により達成される最大血
漿ＣＩ−994 濃度は用量−比例量より低かった。最終消失半減期および見かけ上
のクリアランス速度は投与された用量とは無関係であった。
【００２８】 この試験の一つの他の目的は、食事とともにＣＩ−994 を摂取するとその吸収
の速度および程度に影響するかどうかを測定することであった。１２例の絶食患
者に１回用量のＣＩ−994、8 mg/m2を与えた。１週後、同じ患者に同じ用量のＣ
Ｉ−994 を正常の食事とともに与えた。薬物動態学的データの分析により、ＣＩ
−994 は食事には関係なく摂取されることが明らかになった。
の速度および程度に影響するかどうかを測定することであった。１２例の絶食患
者に１回用量のＣＩ−994、8 mg/m2を与えた。１週後、同じ患者に同じ用量のＣ
Ｉ−994 を正常の食事とともに与えた。薬物動態学的データの分析により、ＣＩ
−994 は食事には関係なく摂取されることが明らかになった。
【００２９】 消失のマス平衡／経路試験はヒトでは実施されなかった。動物試験では、主要
な消失経路は腎排泄を介し、放射性薬物の８０％および６２％が２４時間以内に
それぞれサルおよびラットの尿中に出現した。
な消失経路は腎排泄を介し、放射性薬物の８０％および６２％が２４時間以内に
それぞれサルおよびラットの尿中に出現した。
【００３０】
以下の詳細な実施例は、ＣＩ−994 とジェムシタビン、キャペシタビンまたは
シスプラチンのいずれかの間の相乗作用をさらに確立するものである。
シスプラチンのいずれかの間の相乗作用をさらに確立するものである。
【００３１】 実施例１ 本発明により提供される相乗的組み合わせは体重１８〜２０ｇのメスの BALB
／C マウスを用いる標準化学療法試験で評価された。試験の０日に、各マウスに
約３０mg重のＬＣ−12 扁平上皮細胞肺癌腫瘍のフラグメントを外科的に（皮下
に）移植した。マウスは各週に秤量し、腫瘍のサイズ（mmでの幅および長さ）を
標準カリパスにより週に３回測定した。各動物の腫瘍の大きさは次式： 大きさ＝（ａ×ｂ2）／２ 〔式中、「ａ」は腫瘍の幅（mm）であり、「ｂ」は長さ（mm）である〕によって
計算した。抗癌剤の活性の評価は、式Ｔ−Ｃ（式中、「Ｔ」および「Ｃ」は処置
および対照腫瘍（それぞれ）が７５０mgの既定のサイズに達するのに要する中間
時間（日）である。アセチルジナリンは０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁
し、０.５ml容量の様々な投与量で経口投与した。ジェムシタビン塩酸塩は５％
食塩水に溶解し、０.５ml注射液中様々な投与量で腹腔内に投与した。
／C マウスを用いる標準化学療法試験で評価された。試験の０日に、各マウスに
約３０mg重のＬＣ−12 扁平上皮細胞肺癌腫瘍のフラグメントを外科的に（皮下
に）移植した。マウスは各週に秤量し、腫瘍のサイズ（mmでの幅および長さ）を
標準カリパスにより週に３回測定した。各動物の腫瘍の大きさは次式： 大きさ＝（ａ×ｂ2）／２ 〔式中、「ａ」は腫瘍の幅（mm）であり、「ｂ」は長さ（mm）である〕によって
計算した。抗癌剤の活性の評価は、式Ｔ−Ｃ（式中、「Ｔ」および「Ｃ」は処置
および対照腫瘍（それぞれ）が７５０mgの既定のサイズに達するのに要する中間
時間（日）である。アセチルジナリンは０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁
し、０.５ml容量の様々な投与量で経口投与した。ジェムシタビン塩酸塩は５％
食塩水に溶解し、０.５ml注射液中様々な投与量で腹腔内に投与した。
【００３２】 動物は４群に分割した。１群は対照とし、薬剤処置は行わなかった。１群（図
１）はさらに４つのサブグループに分けて、活性薬剤の特定レベル（１５mg／kg
，３０mg／kg，４５mg／kgおよび６０mg／kg）でアセチルジナリンを各サブグル
ープに経口投与した。アセチルジナリンは日１０〜１４（日０は腫瘍を移植した
日である）、日１７〜２１および日２４〜２８に毎日投与された。図１は、アセ
チルジナリンがすべての用量レベルにおいて、非処置対照に比べて移植腫瘍の成
長を遅延させることを示している。非処置対照における腫瘍は、日１０に始まる
有意な成長を生じた。アセチルジナリン３０および４５mg／kgの投与量では、有
意な腫瘍の成長はほぼ日２４まで開始されなかった。６０mg／kgでは成長は３３
日間遅延した。
１）はさらに４つのサブグループに分けて、活性薬剤の特定レベル（１５mg／kg
，３０mg／kg，４５mg／kgおよび６０mg／kg）でアセチルジナリンを各サブグル
ープに経口投与した。アセチルジナリンは日１０〜１４（日０は腫瘍を移植した
日である）、日１７〜２１および日２４〜２８に毎日投与された。図１は、アセ
チルジナリンがすべての用量レベルにおいて、非処置対照に比べて移植腫瘍の成
長を遅延させることを示している。非処置対照における腫瘍は、日１０に始まる
有意な成長を生じた。アセチルジナリン３０および４５mg／kgの投与量では、有
意な腫瘍の成長はほぼ日２４まで開始されなかった。６０mg／kgでは成長は３３
日間遅延した。
【００３３】 図２は日１０、１３、１６および１９にＩＰ投与したジェムシタビン塩酸塩４
０および８０mg／kgの効果を示す。腫瘍の成長は４０mg／kgで２５日間、８０mg
／kgで約３２日間実質的に阻害された（対照では日１０に始まる有意な成長を示
した）。
０および８０mg／kgの効果を示す。腫瘍の成長は４０mg／kgで２５日間、８０mg
／kgで約３２日間実質的に阻害された（対照では日１０に始まる有意な成長を示
した）。
【００３４】 図３は、アセチルジナリンとジェムシタビン塩酸塩の様々な用量（たとえば、
アセチルジナリン１５mg／kgとジェムシタビン塩酸塩４０mg／kg，１５／８０，
３０／４０，３０／８０および４５／２０）での併用の効果を示す。試験動物は
ＬＣ−12 扁平上皮細胞肺癌を移植され、４つのサブグループに分割された。各
サブグループには異なる投与量の併用治療が行われた。アセチルジナリンは指示
投与量を日１０〜１４（たとえば毎日１５mg／kg）、日１７〜２１および日２４
〜２８に経口投与された。ジェムシタビン塩酸塩は日１０、１３、１６および１
９にＩＰ投与された。図３における結果は薬剤のすべての併用用量における腫瘍
の成長の劇的かつ有意な減少を確立するものである。アセチルジナリン１５mg／
kgとジェムシタビン４０mg／kgの併用では移植した腫瘍の実質的な成長は日２８
まで見られなかった（対照の腫瘍は日１０に実質的な成長を開始した）。１５／
８０、３０／４０、３０／８０および４５／２０の併用（アセチルジナリン／ジ
ェムシタビン）では、６０日間の試験期間を通じて腫瘍の成長は実質的に阻害さ
れた。
アセチルジナリン１５mg／kgとジェムシタビン塩酸塩４０mg／kg，１５／８０，
３０／４０，３０／８０および４５／２０）での併用の効果を示す。試験動物は
ＬＣ−12 扁平上皮細胞肺癌を移植され、４つのサブグループに分割された。各
サブグループには異なる投与量の併用治療が行われた。アセチルジナリンは指示
投与量を日１０〜１４（たとえば毎日１５mg／kg）、日１７〜２１および日２４
〜２８に経口投与された。ジェムシタビン塩酸塩は日１０、１３、１６および１
９にＩＰ投与された。図３における結果は薬剤のすべての併用用量における腫瘍
の成長の劇的かつ有意な減少を確立するものである。アセチルジナリン１５mg／
kgとジェムシタビン４０mg／kgの併用では移植した腫瘍の実質的な成長は日２８
まで見られなかった（対照の腫瘍は日１０に実質的な成長を開始した）。１５／
８０、３０／４０、３０／８０および４５／２０の併用（アセチルジナリン／ジ
ェムシタビン）では、６０日間の試験期間を通じて腫瘍の成長は実質的に阻害さ
れた。
【００３５】 図４は７５日間実施した併用試験の結果を示している。試験動物はすべてＬＣ
１２扁平上皮細胞肺癌を移植された。試験薬剤の投与に選ばれた動物は４つのサ
ブグループに分割された。１つのサブグループにはアセチルジナリン１５mg／kg
をジェムシタビン８０mg／kgと併用投与した。第二のサブグループには、１５mg
／kg／１６０mg／kgの用量の組み合わせが投与された。第三のサブグループには
、アセチルジナリン３０mg／kgとジェムシタビン８０mg／kgの用量の組み合わせ
が投与された。第四のサブグループには、４５mg／kg／８０mg／kgの用量の組み
合わせが投与された。
１２扁平上皮細胞肺癌を移植された。試験薬剤の投与に選ばれた動物は４つのサ
ブグループに分割された。１つのサブグループにはアセチルジナリン１５mg／kg
をジェムシタビン８０mg／kgと併用投与した。第二のサブグループには、１５mg
／kg／１６０mg／kgの用量の組み合わせが投与された。第三のサブグループには
、アセチルジナリン３０mg／kgとジェムシタビン８０mg／kgの用量の組み合わせ
が投与された。第四のサブグループには、４５mg／kg／８０mg／kgの用量の組み
合わせが投与された。
【００３６】 アセチルジナリンは各試験群で日２６〜３０、日３３〜３７および日４０〜４
４に経口投与され、ジェムシタビンは日１０、１３、１６および１９にＩＰ投与
された。
４に経口投与され、ジェムシタビンは日１０、１３、１６および１９にＩＰ投与
された。
【００３７】 図４から明らかなように非処置対照における腫瘍は腫瘍の移植後１１日目まで
に成長を開始し、日１８に７５０mg（「評価サイズ」）に達した。これに反し
１５mg／kgのアセチルジナリンおよび８０mg／kgのジェムシタビンで処置された
動物の腫瘍は日３５までに非常にわずかな成長を示したが、日４２までに評価サ
イズには達しなかった。３０mg／kg／８０mg／kgの組み合わせ用量を投与された
動物における腫瘍は日３５に成長を開始したが日５２までに７５０mgの評価サイ
ズには達しなかった。１５mg／kg／１６０mg／kgならびに４５mg／kg／８０mg／
kgの組み合わせ用量を投与された動物における腫瘍は、試験終了時の日７５にも
成長は全く示さなかった。
に成長を開始し、日１８に７５０mg（「評価サイズ」）に達した。これに反し
１５mg／kgのアセチルジナリンおよび８０mg／kgのジェムシタビンで処置された
動物の腫瘍は日３５までに非常にわずかな成長を示したが、日４２までに評価サ
イズには達しなかった。３０mg／kg／８０mg／kgの組み合わせ用量を投与された
動物における腫瘍は日３５に成長を開始したが日５２までに７５０mgの評価サイ
ズには達しなかった。１５mg／kg／１６０mg／kgならびに４５mg／kg／８０mg／
kgの組み合わせ用量を投与された動物における腫瘍は、試験終了時の日７５にも
成長は全く示さなかった。
【００３８】 図２および４に示したデータは、アセチルジナリンとジェムシタビンの併用は
動物における腫瘍の成長速度の低下に驚くべき活性を示すことを確立するもので
ある。一緒に使用した場合のこれらの薬剤の能力は抗腫瘍剤として相乗的な組み
合わせを確立する。
動物における腫瘍の成長速度の低下に驚くべき活性を示すことを確立するもので
ある。一緒に使用した場合のこれらの薬剤の能力は抗腫瘍剤として相乗的な組み
合わせを確立する。
【００３９】 実施例２ アセチルジナリンとジェムシタビンの併用で観察された相乗作用（図２および
図４参照）が驚くべきほど劇的であったので、実施例１に上述した実験をアセチ
ルジナリンの用量をさらに加えて反復した。以下の表１はＣＩ−994 およびジェ
ムシタビンを、単独および併用において、ＬＣ−12 マウス肺腫瘍モデルで実施
例１の操作に従い試験した場合の活性を示す。
図４参照）が驚くべきほど劇的であったので、実施例１に上述した実験をアセチ
ルジナリンの用量をさらに加えて反復した。以下の表１はＣＩ−994 およびジェ
ムシタビンを、単独および併用において、ＬＣ−12 マウス肺腫瘍モデルで実施
例１の操作に従い試験した場合の活性を示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】 実施例３ 実施例１の操作に続いて、ＣＩ-994 およびシスプラチンの組み合わせの抗腫
瘍活性を、個々の薬剤の単独と比較して評価した。結果は表２に示す。この表は
６０mg／kg／日のＣＩ-994 処置は１０例の試験動物中２例の完全なレスポンス
を生じたのに対して、シスプラチン２mg／kg／日の単独では完全なレスポンスは
全く生じなかった。しかしながら、この組み合わせでは、７０％の完全なレスポ
ンス、すなわち１０例の処置動物中７例の完全なレスポンスを生じた。Ｔ−Ｃ効
果はさらに劇的で、単独療法の８.７および２.４に対し、組み合わせ処置では８
４.２であった。
瘍活性を、個々の薬剤の単独と比較して評価した。結果は表２に示す。この表は
６０mg／kg／日のＣＩ-994 処置は１０例の試験動物中２例の完全なレスポンス
を生じたのに対して、シスプラチン２mg／kg／日の単独では完全なレスポンスは
全く生じなかった。しかしながら、この組み合わせでは、７０％の完全なレスポ
ンス、すなわち１０例の処置動物中７例の完全なレスポンスを生じた。Ｔ−Ｃ効
果はさらに劇的で、単独療法の８.７および２.４に対し、組み合わせ処置では８
４.２であった。
【００４２】
【表２】
【００４３】 実施例４ 実施例１の一般操作に続いて、ＣＩ-994 およびキャペシタビンの単独および
組み合わせを結腸腫瘍に対して評価した。アッセイは、前例に用いたＬＣ−12
肺腫瘍に代えてＣ−26 結腸腫瘍をマウスに外科的に移植した以外は、実施例１
の記載と同様に実施した。表３は特定の用量のＣＩ-994 およびキャペシタビン
（登録商標、Xeloda）の単独療法ならびにそれらの併用療法の結果を報告する。
この場合、動物にはまずキャペシタビン（日３〜７および日１０〜１４）を投与
し、ついでＣＩ−994（日１７〜２１、２４〜２８および３１〜３５）を投与し
た。表３のデータは、アッセイの終了時に、ＣＩ−994 単独を投与された動物で
は腫瘍の消失した例はなく、キャペシタビンの単独を投与された動物の３０％（
１０例中３例）およびＣＩ−994 とキャペシタビンの組み合わせを投与された動
物の７０％（１０例中７例）で腫瘍の消失することを確立する。
組み合わせを結腸腫瘍に対して評価した。アッセイは、前例に用いたＬＣ−12
肺腫瘍に代えてＣ−26 結腸腫瘍をマウスに外科的に移植した以外は、実施例１
の記載と同様に実施した。表３は特定の用量のＣＩ-994 およびキャペシタビン
（登録商標、Xeloda）の単独療法ならびにそれらの併用療法の結果を報告する。
この場合、動物にはまずキャペシタビン（日３〜７および日１０〜１４）を投与
し、ついでＣＩ−994（日１７〜２１、２４〜２８および３１〜３５）を投与し
た。表３のデータは、アッセイの終了時に、ＣＩ−994 単独を投与された動物で
は腫瘍の消失した例はなく、キャペシタビンの単独を投与された動物の３０％（
１０例中３例）およびＣＩ−994 とキャペシタビンの組み合わせを投与された動
物の７０％（１０例中７例）で腫瘍の消失することを確立する。
【００４４】 表４は、組み合わせ薬剤、 ＣＩ−994 およびキャペシタビンの両者を日３〜
７および日１０〜１４に同時に投与した以外は同じアッセイの結果である。ＣＩ
−994 の投与は日１７〜２１にも継続したが、キャペシタビン療法は日１４に中
止した。
７および日１０〜１４に同時に投与した以外は同じアッセイの結果である。ＣＩ
−994 の投与は日１７〜２１にも継続したが、キャペシタビン療法は日１４に中
止した。
【００４５】
【表３】
【００４６】
【表４】
【００４７】 実施例５ ＣＩ−994 とジェムシタビン、およびＣＩ−994 とシスプラチンの組み合わせ
をヒト卵巣癌細胞で評価し、データを Chou & Talalay のプログラムによって分
析した。これにより両組み合わせとも相乗的であることが確立された。
をヒト卵巣癌細胞で評価し、データを Chou & Talalay のプログラムによって分
析した。これにより両組み合わせとも相乗的であることが確立された。
【００４８】 Ovcar−４ヒト卵巣 Ovcar−４ヒト卵巣癌細胞を、２０％ウシ胎児血清および１０μｇ／mlのイン
スリンを補充したＰＲＭＩ1640 培養メジウム中、９６−ウエル培養プレートに
接種した。細胞を最初に培養プレートに接種して付着させたのち２４時間後に様
々な濃度のＣＩ-994 ならびにシスプラチンまたはジェムシタビンを加えた。Ovc
ar−４の増殖に対するＣＩ-994、ジェムシタビンまたはシスプラチンの単独およ
び組み合わせの効果を３７℃において９６時間インキュベートしたのち既報（Sk
ehan P, Stoneng R, Scudiero Dら, New colorimetric cytotoxicity assay for
anticancer-drug screening. J.Natl.Cancer Inst., 1990, 82: 1107-1112）の
ようにＳＲＢアッセイを用いて測定した。併用化学療法のデータは、抗癌剤間の
相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量する標準プログラムであり、Chou & T
alalay によって記載された酵素反応速度論系モデルのマス-作用法則の中間-効
果の原理に基づく Biosoft プログラム “Dose Effect Analysis with Microcom
puters for IBM PC" を用いて解析した。影響分画（Ｆa）対組み合わせ指数（Ｃ
Ｉ）のプロットはＦa-ＣＩプロットと呼ばれる。これらのプロットは、混合物中
における２剤の様々な効果レベル、すなわち希釈系列における相乗作用、相加作
用および拮抗作用を指示する。数種の混合物が作成されれば、最大の相乗作用の
ための至適な組み合わせ比率を評価することが可能でる。異なる作用レベルは通
常、程度の異なる相乗作用、相加作用または拮抗作用を与える。ＣＩ値＜１は相
乗作用を、ＣＩ値＞１は拮抗作用を、直線として１付近の値は相加作用を指示す
る。図５および６は、ＣＩ-994＋ジェムシタビン（図５）およびＣＩ-994＋シス
プラチン（図６）についての代表的なＦa-ＣＩプロットを示す。いずれのプロッ
トでも、全Ｆａ領域にわたりＣＩ値は１より小さく、薬剤の組み合わせの相乗作
用が指示される。
スリンを補充したＰＲＭＩ1640 培養メジウム中、９６−ウエル培養プレートに
接種した。細胞を最初に培養プレートに接種して付着させたのち２４時間後に様
々な濃度のＣＩ-994 ならびにシスプラチンまたはジェムシタビンを加えた。Ovc
ar−４の増殖に対するＣＩ-994、ジェムシタビンまたはシスプラチンの単独およ
び組み合わせの効果を３７℃において９６時間インキュベートしたのち既報（Sk
ehan P, Stoneng R, Scudiero Dら, New colorimetric cytotoxicity assay for
anticancer-drug screening. J.Natl.Cancer Inst., 1990, 82: 1107-1112）の
ようにＳＲＢアッセイを用いて測定した。併用化学療法のデータは、抗癌剤間の
相乗作用、相加作用および拮抗作用を定量する標準プログラムであり、Chou & T
alalay によって記載された酵素反応速度論系モデルのマス-作用法則の中間-効
果の原理に基づく Biosoft プログラム “Dose Effect Analysis with Microcom
puters for IBM PC" を用いて解析した。影響分画（Ｆa）対組み合わせ指数（Ｃ
Ｉ）のプロットはＦa-ＣＩプロットと呼ばれる。これらのプロットは、混合物中
における２剤の様々な効果レベル、すなわち希釈系列における相乗作用、相加作
用および拮抗作用を指示する。数種の混合物が作成されれば、最大の相乗作用の
ための至適な組み合わせ比率を評価することが可能でる。異なる作用レベルは通
常、程度の異なる相乗作用、相加作用または拮抗作用を与える。ＣＩ値＜１は相
乗作用を、ＣＩ値＞１は拮抗作用を、直線として１付近の値は相加作用を指示す
る。図５および６は、ＣＩ-994＋ジェムシタビン（図５）およびＣＩ-994＋シス
プラチン（図６）についての代表的なＦa-ＣＩプロットを示す。いずれのプロッ
トでも、全Ｆａ領域にわたりＣＩ値は１より小さく、薬剤の組み合わせの相乗作
用が指示される。
【００４９】 併用療法の臨床評価 これは、ＣＩ-994 をジェムシタビンと組み合わせて、進行した固形腫瘍患者
に与えた多重センター、オープンラベルのフェーズ１試験である。
に与えた多重センター、オープンラベルのフェーズ１試験である。
【００５０】 この試験の目的は、（１）最大耐容用量（ＭＴＤ）、（２）推奨されるフェー
ズ２の用量、（３）薬物動態、（４）安全性プロファイルを決定し、および（５
）ＣＩ-994をジェムシタビンと組み合わせて進行した固形腫瘍患者に与えた場合
の抗腫瘍活性を観察することである。一次的な効果の最終目的は、部分レスポン
ス（ＰＲ）または完全レスポンス（ＣＲ）のいずれかの達成である。二次的な最
終目的にはＰＲもしくはＣＲまでの時間、ＰＲもしくはＣＲの持続、および生存
率である。
ズ２の用量、（３）薬物動態、（４）安全性プロファイルを決定し、および（５
）ＣＩ-994をジェムシタビンと組み合わせて進行した固形腫瘍患者に与えた場合
の抗腫瘍活性を観察することである。一次的な効果の最終目的は、部分レスポン
ス（ＰＲ）または完全レスポンス（ＣＲ）のいずれかの達成である。二次的な最
終目的にはＰＲもしくはＣＲまでの時間、ＰＲもしくはＣＲの持続、および生存
率である。
【００５１】 ジェムシタビンは初期用量１０００mg／ｍ2を用いて２８−日処置クールの日
１、８、１５に３０分の静脈内輸液として投与する。ＣＩ-994 は日１に開始し
２８日処置クールの２１日間１日用量を経口的に投与する。患者は処置に対する
個々の耐容性およびレスポンスに基づいて以後の処置クールを受けることとする
。疾患にレスポンスが見られないか、または不耐容性の有害作用を発症した患者
は試験処置を中断した。
１、８、１５に３０分の静脈内輸液として投与する。ＣＩ-994 は日１に開始し
２８日処置クールの２１日間１日用量を経口的に投与する。患者は処置に対する
個々の耐容性およびレスポンスに基づいて以後の処置クールを受けることとする
。疾患にレスポンスが見られないか、または不耐容性の有害作用を発症した患者
は試験処置を中断した。
【００５２】 ＣＩ-994 の初期用量レベルは４mg／ｍ2である。最低３例の患者を各用量レベ
ルで処置する。用量レベルはＭＴＤに達するまで２mg／ｍ2ずつ増量する。さら
に１０例の患者に、ＭＴＤであると期待される用量またはＭＴＤ以下のある用量
、フェーズ２で推薦された用量を投与して処置すべきである。
ルで処置する。用量レベルはＭＴＤに達するまで２mg／ｍ2ずつ増量する。さら
に１０例の患者に、ＭＴＤであると期待される用量またはＭＴＤ以下のある用量
、フェーズ２で推薦された用量を投与して処置すべきである。
【００５３】 患者の試験処置が開始されたならば、他の癌処置は安全性と効果の評価を混乱
させるので許されない。この制限により患者がこのプロトコールの処置相にある
間は全身的な細胞毒性剤、ホルモン剤、免疫性薬剤または他の生物学薬剤の付加
は排除される。試験時に疾患の一時的緩和のために放射線療法を必要とする患者
は、疾患が進行しているものとみなし、これに反するやむを得ない情報がなけれ
ば試験における投薬は中止される。試験中に新たに脳への転移を生じた患者は、
頭部の放射線療法のために処置を中断し、少なくとも１週間の回復期ののちに、
試験の投薬を再開することができる。
させるので許されない。この制限により患者がこのプロトコールの処置相にある
間は全身的な細胞毒性剤、ホルモン剤、免疫性薬剤または他の生物学薬剤の付加
は排除される。試験時に疾患の一時的緩和のために放射線療法を必要とする患者
は、疾患が進行しているものとみなし、これに反するやむを得ない情報がなけれ
ば試験における投薬は中止される。試験中に新たに脳への転移を生じた患者は、
頭部の放射線療法のために処置を中断し、少なくとも１週間の回復期ののちに、
試験の投薬を再開することができる。
【００５４】 制吐剤は、嘔気または嘔吐の予防および／または処置のため、研究者の判断に
より使用してもよい。嘔気および嘔吐は患者のＣＩ-994 の服用または吸収を妨
げるので、これらの状態の制御を確実にするためにすべての努力を払わねばなら
ない。これは、ジェムシタビンも投与される日１、８および１５にとくに問題に
なる。ＣＩ-994 はフェーズ１プログラムにおける高用量で鎮静および傾眠を生
じたので、これらの副作用を起こすことが少ない制吐剤を使用すべきである。
より使用してもよい。嘔気および嘔吐は患者のＣＩ-994 の服用または吸収を妨
げるので、これらの状態の制御を確実にするためにすべての努力を払わねばなら
ない。これは、ジェムシタビンも投与される日１、８および１５にとくに問題に
なる。ＣＩ-994 はフェーズ１プログラムにおける高用量で鎮静および傾眠を生
じたので、これらの副作用を起こすことが少ない制吐剤を使用すべきである。
【００５５】 感染によって併発する重篤な骨髄抑制相の処置には、研究者の判断によりコロ
ニー刺激因子を使用してもよいが、低血球数の支持または用量強度の維持のため
に他の処置を使用すべきではない。
ニー刺激因子を使用してもよいが、低血球数の支持または用量強度の維持のため
に他の処置を使用すべきではない。
【００５６】 完全なレスポンス（ＣＲ）の基準に合致したならば、さらに２クールの処置を
行い、ＣＲの確認、ついで患者の疾患状態を完全に再評価する。その時点で患者
は臨床的に疾患がないと考えられたならば、ジェムシタビンを中止し、ＣＩ-994
は同じ用量およびスケジュール（３週間投薬、１週間休薬）でさらに３カ月継続
する。この時点で、再度、患者の疾患状態を完全に再評価する。患者がなおＣＲ
にあるならば、研究者はＣＩ-994 処置を継続することの危険と利益の可能性を
評価しなければならない。
行い、ＣＲの確認、ついで患者の疾患状態を完全に再評価する。その時点で患者
は臨床的に疾患がないと考えられたならば、ジェムシタビンを中止し、ＣＩ-994
は同じ用量およびスケジュール（３週間投薬、１週間休薬）でさらに３カ月継続
する。この時点で、再度、患者の疾患状態を完全に再評価する。患者がなおＣＲ
にあるならば、研究者はＣＩ-994 処置を継続することの危険と利益の可能性を
評価しなければならない。
【００５７】 処置クール 処置クールは、２８日クールの日１、８および１５に静脈内投与されるジェム
シタビンと、２８日クールの日１から開始して２１日間毎日経口投与されるＣＩ
-994 からなる。グレード≦１の非血液学的パラメーター、血小板数≧１００,０
００／μｌおよび絶対好中球数≧１５００／μｌとして定義される、有害作用お
よび骨髄抑制からの適切な回復が認められたならば、日２９にクールを反復すべ
きである。以後のクールは１週ずつ３週まで遅らせてもよい。回復が日５０まで
に起こらなかった場合は、患者の試験投薬は中断される。
シタビンと、２８日クールの日１から開始して２１日間毎日経口投与されるＣＩ
-994 からなる。グレード≦１の非血液学的パラメーター、血小板数≧１００,０
００／μｌおよび絶対好中球数≧１５００／μｌとして定義される、有害作用お
よび骨髄抑制からの適切な回復が認められたならば、日２９にクールを反復すべ
きである。以後のクールは１週ずつ３週まで遅らせてもよい。回復が日５０まで
に起こらなかった場合は、患者の試験投薬は中断される。
【００５８】 ジェムシタビンの投与 各クールにおけるジェムシタビンの初期用量は、１０００mg／ｍ2であり、３
０分間の静脈内輸液として投与される。処置クールの間に用量の調整が要求され
ることがある。製剤および投与に関する情報は製造業者の推薦に従う。
０分間の静脈内輸液として投与される。処置クールの間に用量の調整が要求され
ることがある。製剤および投与に関する情報は製造業者の推薦に従う。
【００５９】 ＣＩ-994 用量レベル ＣＩ-994 の用量は体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算され、最も近い利用可
能なカプセル数に切り上げまたは切り捨てる。ＣＩ-994 は、２.５、５および２
５mgのカプセルが利用できる。投与は食事とは無関係に行ってよい。
能なカプセル数に切り上げまたは切り捨てる。ＣＩ-994 は、２.５、５および２
５mgのカプセルが利用できる。投与は食事とは無関係に行ってよい。
【００６０】 ＣＩ-994 の初期用量レベルは４mg／ｍ2である。以後、用量レベルはＭＴＤが
決定されるまで、２mg／ｍ2の固定した増加量ずつ上昇させる（または必要なら
ば減少させる）。個々の患者には、以後のクールでジェムシタビンまたはＣＩ-9
94 用量の段階的上昇は行わない。用量限界毒性が経験されたならば、以後のク
ールでは、患者はＣＩ-994 のより低い用量を投与される。
決定されるまで、２mg／ｍ2の固定した増加量ずつ上昇させる（または必要なら
ば減少させる）。個々の患者には、以後のクールでジェムシタビンまたはＣＩ-9
94 用量の段階的上昇は行わない。用量限界毒性が経験されたならば、以後のク
ールでは、患者はＣＩ-994 のより低い用量を投与される。
【００６１】 ３例の新たな患者をそれぞれの新たな用量レベルにおいて評価する。新たな用
量レベルを開く前に（処置が早い時期に中断され、患者を有害作用から回復させ
るのでなければ）、これらの患者は少なくとも４週間追跡されなければならない
。これらの３例の患者が誰も用量限界毒性を経験しない場合は、次のより高い用
量レベルが開かれる。１例の患者が用量限界毒性を発現した場合は、さらに３例
の患者をその用量レベルに追加する。６例中≧２例が同じレベルで用量限界毒性
を経験した場合、その用量レベルをＭＴＤとみなす。
量レベルを開く前に（処置が早い時期に中断され、患者を有害作用から回復させ
るのでなければ）、これらの患者は少なくとも４週間追跡されなければならない
。これらの３例の患者が誰も用量限界毒性を経験しない場合は、次のより高い用
量レベルが開かれる。１例の患者が用量限界毒性を発現した場合は、さらに３例
の患者をその用量レベルに追加する。６例中≧２例が同じレベルで用量限界毒性
を経験した場合、その用量レベルをＭＴＤとみなす。
【００６２】 評価可能な患者は、３週用量のジェムシタビンおよびＣＩ-994 用量の少なく
とも８０％を投与された（≧１７用量）患者、または処置に関係のある有害作用
によって処置が早期に中断されたかコンプライアンスがなかった（＜１７用量）
患者と定義される。処置に無関係な理由（たとえば、予約ミス、ＣＩ-994 の供
給切れ、患者がカプセルの嚥下が不能になるような医学的状態の共存、急速に進
行する疾患の発症）のため、ＣＩ-994 の17用量未満しか服薬しないか処置クー
ルを完了しなかった患者はその用量レベルの耐容性を評価できる患者とはみなさ
ない。
とも８０％を投与された（≧１７用量）患者、または処置に関係のある有害作用
によって処置が早期に中断されたかコンプライアンスがなかった（＜１７用量）
患者と定義される。処置に無関係な理由（たとえば、予約ミス、ＣＩ-994 の供
給切れ、患者がカプセルの嚥下が不能になるような医学的状態の共存、急速に進
行する疾患の発症）のため、ＣＩ-994 の17用量未満しか服薬しないか処置クー
ルを完了しなかった患者はその用量レベルの耐容性を評価できる患者とはみなさ
ない。
【００６３】 患者には、ＣＩ-994 の用量を毎日ほぼ同じ時間に服用するように指導する。
しかしながら、その日の用量を省くよりも、与えられた用量の前後１２時間まで
の変動は許容する。患者がその日の服薬を全く忘れてしまった場合は、翌日それ
を補充しないように指導しなければならない。ＣＩ-994 の服薬後に患者が嘔吐
した場合も、それを補充しないで、処方された翌日以後の服薬を再び続けるよう
に指導しなければならない。
しかしながら、その日の用量を省くよりも、与えられた用量の前後１２時間まで
の変動は許容する。患者がその日の服薬を全く忘れてしまった場合は、翌日それ
を補充しないように指導しなければならない。ＣＩ-994 の服薬後に患者が嘔吐
した場合も、それを補充しないで、処方された翌日以後の服薬を再び続けるよう
に指導しなければならない。
【００６４】 日１、８および１５には、ＣＩ-994 はジェムシタビンの投与後に患者が嘔吐
を発症した場合にも最大の吸収が保証されるように、ジェムシタビンの投与２時
間前に服薬を行うべきである。
を発症した場合にも最大の吸収が保証されるように、ジェムシタビンの投与２時
間前に服薬を行うべきである。
【００６５】 ＭＴＤが決定されたならば、さらに１０例の患者をＭＴＤと期待される用量レ
ベルまたはＭＴＤより低いある用量レベルのフェーズ２用量レベルで処置する。
ベルまたはＭＴＤより低いある用量レベルのフェーズ２用量レベルで処置する。
【００６６】 クール時の用量の調整 クール時のジェムシタビンおよびＣＩ-994 の継続は患者の耐容性および血液
学的パラメーターに依存する。製造業者によって推薦され、以下の表に示すよう
に日８および１５にはジェムシタビンの用量の減量が必要な場合がある。ＣＩ-9
94 の用量は、以下に記述するように早期に中止することはあるが、処置クール
中に増量または減量することはしない。クールの完了前に、両薬剤を中止しなけ
ればならない場合は、そのクールは完了せず、患者の回復を追跡し、ついでＣＩ
-994 の用量を下げて使用し、他のクールを開始する。
学的パラメーターに依存する。製造業者によって推薦され、以下の表に示すよう
に日８および１５にはジェムシタビンの用量の減量が必要な場合がある。ＣＩ-9
94 の用量は、以下に記述するように早期に中止することはあるが、処置クール
中に増量または減量することはしない。クールの完了前に、両薬剤を中止しなけ
ればならない場合は、そのクールは完了せず、患者の回復を追跡し、ついでＣＩ
-994 の用量を下げて使用し、他のクールを開始する。
【００６７】
【表５】
【００６８】 上表に示すジェムシタビンの用量調整はその日の結果に基づくものである。例
えば日８にＣＢＣを採取し、結果をチェックする。投与を継続するどうかが決定
される。継続するならば、患者にＣＩ-994 を服用させる。２時間後、必要に応
じて減量したジェムシタビンを投与する。
えば日８にＣＢＣを採取し、結果をチェックする。投与を継続するどうかが決定
される。継続するならば、患者にＣＩ-994 を服用させる。２時間後、必要に応
じて減量したジェムシタビンを投与する。
【００６９】 クール中におけるＣＩ-994 の中断の決定は、任意の時点での有害作用および
血液学的結果に基づくものである。たとえば、患者が日１１に４５,０００／μ
ｌの血小板数を示したとする。患者は、ＣＩ-994 カプセルの服用を止めるよう
に指示される（そしてすべての試験薬剤容器をその位置に戻す）。日１５に再び
ＣＢＣを採取する。日１５における血小板数が５０,０００〜９９,０００／μｌ
であれば、計算されたジェムシタビンの用量の７５％を投与するが、ＣＩ-994
の用量は再構成しない。日１５の血小板数が５０,０００／μｌ未満であれば、
ジェムシタビンの再処置は行わない。このクールは終了させて、患者の回復の追
跡が考慮される。いずれの場合も、患者は同じ初期用量（１０００mg／ｍ2）の
ジェムシタビンならびに２mg／ｍ2だけ減量したＣＩ-994 の用量を使用して、以
後の処置クールを受けることになる。
血液学的結果に基づくものである。たとえば、患者が日１１に４５,０００／μ
ｌの血小板数を示したとする。患者は、ＣＩ-994 カプセルの服用を止めるよう
に指示される（そしてすべての試験薬剤容器をその位置に戻す）。日１５に再び
ＣＢＣを採取する。日１５における血小板数が５０,０００〜９９,０００／μｌ
であれば、計算されたジェムシタビンの用量の７５％を投与するが、ＣＩ-994
の用量は再構成しない。日１５の血小板数が５０,０００／μｌ未満であれば、
ジェムシタビンの再処置は行わない。このクールは終了させて、患者の回復の追
跡が考慮される。いずれの場合も、患者は同じ初期用量（１０００mg／ｍ2）の
ジェムシタビンならびに２mg／ｍ2だけ減量したＣＩ-994 の用量を使用して、以
後の処置クールを受けることになる。
【００７０】 薬剤の製剤化および安定性 ジェムシタビンは市販ソースから入手する。製剤化、投与、安定性および保存
条件は製造業者の推薦に従う。
条件は製造業者の推薦に従う。
【００７１】 ＣＩ-994 は試験医薬 2.5, 5 または 25 mg ならびに乳糖、コーンスターチ、
およびタルクまたはポリエチレングリコール 6000 の不活性成分を含有する外見
的に同じゼラチンカプセルに製剤化する。調節された室温下に保存する。
およびタルクまたはポリエチレングリコール 6000 の不活性成分を含有する外見
的に同じゼラチンカプセルに製剤化する。調節された室温下に保存する。
【００７２】 上述のデータは、アセチルジナリンとジェムシタビン間、およびアセチルジナ
リンとシスプラチン間の予期し得ない好ましい相互作用を確立するものである。
したがって、本発明は、アセチルジナリンをジェムシタビン、その医薬的に許容
される塩またはシスプラチンと併用する投与基準により投与することからなる感
受性の新生物の処置方法を提供する。この組み合わせには一般に、投与前の薬剤
間での相互作用を回避するために別個にパッケージされた活性成分を包含する。
所望によって、担当医師または薬剤師の便宜上、パッケージされた個々の薬剤は
単一のカートン内にキットとして配置されてもよい。本発明により処置される感
受性の新生物には、固形腫瘍とくに進行した固形腫瘍および非小細胞肺癌ならび
に腎細胞癌、膵臓癌、頭頚部癌、卵巣癌、ミエローマ、前立腺癌および乳癌が包
含される。
リンとシスプラチン間の予期し得ない好ましい相互作用を確立するものである。
したがって、本発明は、アセチルジナリンをジェムシタビン、その医薬的に許容
される塩またはシスプラチンと併用する投与基準により投与することからなる感
受性の新生物の処置方法を提供する。この組み合わせには一般に、投与前の薬剤
間での相互作用を回避するために別個にパッケージされた活性成分を包含する。
所望によって、担当医師または薬剤師の便宜上、パッケージされた個々の薬剤は
単一のカートン内にキットとして配置されてもよい。本発明により処置される感
受性の新生物には、固形腫瘍とくに進行した固形腫瘍および非小細胞肺癌ならび
に腎細胞癌、膵臓癌、頭頚部癌、卵巣癌、ミエローマ、前立腺癌および乳癌が包
含される。
【図１】 マウスに移植した腫瘍の、アセチルジナリン（ＣＩ-994）の様々な経口用量の
投与後における成長速度の低下を示す。
投与後における成長速度の低下を示す。
【図２】 マウスに移植した腫瘍の、ジェムシタビン塩酸塩の様々な用量の腹腔内注射後
における成長速度の低下を示す。
における成長速度の低下を示す。
【図３】 マウスに移植した腫瘍の、アセチルジナリンおよびジェムシタビン塩酸塩の様
々な組み合わせ用量の投与後における成長速度の低下を示す（両薬剤は同時に投
与する）。
々な組み合わせ用量の投与後における成長速度の低下を示す（両薬剤は同時に投
与する）。
【図４】 マウスに移植した腫瘍の、アセチルジナリンおよびジェムシタビン塩酸塩の様
々な組み合わせ用量の投与後における成長速度の低下を示す（ジェムシタビンを
最初に投与し、ついでＣＩ-994 を投与する）。
々な組み合わせ用量の投与後における成長速度の低下を示す（ジェムシタビンを
最初に投与し、ついでＣＩ-994 を投与する）。
【図５】 ヒト卵巣癌細胞におけるＣＩ−994 およびジェムシタビンの相乗作用を示す。
【図６】 ヒト卵巣癌におけるＣＩ−994 およびシスプラチンの相乗作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 13/08 13/08 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ロナルド・リン・メリマン アメリカ合衆国ミシガン州48108．アンア ーバー．ローアレイクコート5929 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA53 CC27 4C086 AA01 AA02 BC42 EA17 HA12 MA02 MA04 MA17 MA37 NA05 4C206 GA17 MA02 MA04 MA37 MA57 NA05 ZA59 ZA66 ZA81 ZB26
Claims (20)
- 【請求項１】 抗癌量のアセチルジナリンとジェムシタビン、その医薬的に
許容される塩、キャペシタビンまたはシスプラチンからなる抗新生物剤の組み合
わせ。 - 【請求項２】 カプセルとして処方されたアセチルジナリンからなる請求項
１記載の組み合わせ。 - 【請求項３】 静脈内注入用の滅菌溶液として処方されたジェムシタビンま
たはその医薬的に許容される塩からなる請求項２記載の組み合わせ。 - 【請求項４】 ジェムシタビン一塩酸塩からなる請求項３記載の組み合わせ
。 - 【請求項５】 ジェムシタビン一臭化水素酸塩からなる請求項３記載の組み
合わせ。 - 【請求項６】 シスプラチンからなる請求項２記載の組み合わせ。
- 【請求項７】 キャペシタビンからなる請求項２記載の組み合わせ。
- 【請求項８】 請求項１記載の組み合わせの抗癌量の処置を必要とする動物
にそれを投与することからなる癌の処置方法。 - 【請求項９】 処置される癌は非小細胞肺癌である請求項８記載の方法。
- 【請求項１０】 アセチルジナリンをジェムシタビン一塩酸塩と併用して投
与することからなる請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 アセチルジナリンはシスプラチンと併用して投与すること
からなる請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 アセチルジナリンをキャペシタビンと併用して投与するこ
とからなる請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 処置される癌は前立腺癌である請求項８記載の方法。
- 【請求項１４】 アセチルジナリンをジェムシタビン一塩酸塩と併用して投
与することからなる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 アセチルジナリンをシスプラチンと併用して投与すること
からなる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１６】 アセチルジナリンをキャペシタビンと併用して投与するこ
とからなる請求項１３記載の方法。 - 【請求項１７】 処置される癌は膵臓の局所的に進行した（切除不能な第二
段階もしくは第三段階）または転移性（第四段階）腺癌である請求項８記載の方
法。 - 【請求項１８】 一つのコンパートメントはアセチルジナリンおよび第二の
コンパートメントはジェムシタビンまたはその医薬的に許容される塩からなるキ
ット。 - 【請求項１９】 一つのコンパートメントはアセチルジナリンおよび第二の
コンパートメントはシスプラチンからなるキット。 - 【請求項２０】 一つのコンパートメントはアセチルジナリンおよび第二の
コンパートメントはキャペシタビンからなるキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10180998P | 1998-09-25 | 1998-09-25 | |
| US60/101,809 | 1998-09-25 | ||
| PCT/US1999/015386 WO2000018393A1 (en) | 1998-09-25 | 1999-07-08 | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002525320A true JP2002525320A (ja) | 2002-08-13 |
Family
ID=22286531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000571912A Pending JP2002525320A (ja) | 1998-09-25 | 1999-07-08 | アセチルジナリンとジェムシタビン、キャペシタビンまたはシスプラチンの組み合わせによる癌の化学療法 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6469058B1 (ja) |
| EP (1) | EP1115391B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002525320A (ja) |
| KR (1) | KR20010075348A (ja) |
| CN (1) | CN1319009A (ja) |
| AP (1) | AP2001002109A0 (ja) |
| AT (1) | ATE225655T1 (ja) |
| AU (1) | AU762079B2 (ja) |
| BG (1) | BG105470A (ja) |
| BR (1) | BR9913952A (ja) |
| CA (1) | CA2342981A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ2001905A3 (ja) |
| DE (1) | DE69903458T2 (ja) |
| DK (1) | DK1115391T3 (ja) |
| EA (1) | EA200100369A1 (ja) |
| EE (1) | EE200100187A (ja) |
| ES (1) | ES2185378T3 (ja) |
| GE (1) | GEP20043199B (ja) |
| HK (1) | HK1040190A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20010225B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0103640A3 (ja) |
| ID (1) | ID30046A (ja) |
| IL (1) | IL141951A0 (ja) |
| IS (1) | IS5888A (ja) |
| NO (1) | NO20011493L (ja) |
| NZ (1) | NZ510504A (ja) |
| OA (1) | OA11659A (ja) |
| PL (1) | PL348673A1 (ja) |
| PT (1) | PT1115391E (ja) |
| SK (1) | SK3602001A3 (ja) |
| TR (1) | TR200100859T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000018393A1 (ja) |
| YU (1) | YU22401A (ja) |
| ZA (1) | ZA200102233B (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2001002109A0 (en) * | 1998-09-25 | 2001-03-31 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin. |
| CZ20022216A3 (cs) * | 2001-07-02 | 2003-05-14 | Warner-Lambert Company | Kombinační chemoterapie |
| CA2383259A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Celator Technologies Inc. | Synergistic compositions |
| US20080075762A1 (en) * | 2001-10-03 | 2008-03-27 | Paul Tardi | Compositions for delivery of drug combinations |
| US7850990B2 (en) * | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
| US7456219B2 (en) * | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
| NZ550185A (en) * | 2002-03-04 | 2008-10-31 | Merck Hdac Res Llc | Methods of inducing terminal differentiation Methods of inducing terminal differentiation |
| US20040132825A1 (en) * | 2002-03-04 | 2004-07-08 | Bacopoulos Nicholas G. | Methods of treating cancer with HDAC inhibitors |
| CA2482508A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combination therapy for the treatment of cancer |
| US8026216B2 (en) | 2002-10-24 | 2011-09-27 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for contributing to the treatment of cancers |
| US20070032422A1 (en) | 2002-10-24 | 2007-02-08 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Methods, compositions and articles of manufacture for contributing to the treatment of cancers |
| GB0226434D0 (en) * | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| CA2506085A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ronald Lynn Merriman | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| EP1643971A2 (en) * | 2003-05-22 | 2006-04-12 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulations comprising a combination of two or more active agents |
| PE20050206A1 (es) * | 2003-05-26 | 2005-03-26 | Schering Ag | Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa |
| CN100431606C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| US7957507B2 (en) | 2005-02-28 | 2011-06-07 | Cadman Patrick F | Method and apparatus for modulating a radiation beam |
| CN100443081C (zh) * | 2005-04-05 | 2008-12-17 | 吴一心 | 木犀草素与一种铂类化疗药物联合用于制备抗肿瘤的药物 |
| US8232535B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-07-31 | Tomotherapy Incorporated | System and method of treating a patient with radiation therapy |
| ATE507879T1 (de) | 2005-07-22 | 2011-05-15 | Tomotherapy Inc | System zur verabreichung einer strahlentherapie auf ein sich bewegendes zielgebiet |
| CA2616292A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Tomotherapy Incorporated | Method and system for evaluating quality assurance criteria in delivery of a treament plan |
| EP1907981A4 (en) * | 2005-07-22 | 2009-10-21 | Tomotherapy Inc | METHOD AND SYSTEM FOR DOSE EVALUATION ADMINISTERED |
| US8442287B2 (en) | 2005-07-22 | 2013-05-14 | Tomotherapy Incorporated | Method and system for evaluating quality assurance criteria in delivery of a treatment plan |
| JP2009502251A (ja) | 2005-07-22 | 2009-01-29 | トモセラピー・インコーポレーテッド | 放射線治療システムによって送達された線量を評価するシステム及び方法 |
| JP2009502253A (ja) | 2005-07-22 | 2009-01-29 | トモセラピー・インコーポレーテッド | 関心の移動領域に対して放射線療法を施すシステムおよび方法 |
| KR20080044250A (ko) | 2005-07-23 | 2008-05-20 | 토모테라피 인코포레이티드 | 갠트리 및 진료대의 조합된 움직임을 이용하는 방사선치료의 영상화 및 시행 |
| CN101534852B (zh) * | 2006-08-31 | 2013-02-13 | 光谱医药公司 | 通过施用内皮素激动剂使得肿瘤细胞对放疗敏化 |
| KR101560339B1 (ko) * | 2008-01-28 | 2015-10-14 | 나노캐리어 가부시키가이샤 | 의약 조성물 또는 조합제 |
| FR2937867B1 (fr) * | 2008-11-03 | 2011-03-04 | Biorebus | Association pharmaceutique contenant l acide lipoique et l acide hydroxycitrique a titre de principes actifs. |
| JO3197B1 (ar) | 2009-04-06 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | (مشتقات 2'-دايوكسي-ريبوفيورانوسيل) 1 , 3 , 4, 7- تترا هيدرو- (1, 3) داي آزيبين- 2 - أون لعلاج السرطان |
| WO2012003413A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | The Broad Institute, Inc. | Novel solid forms of tacedinaline |
| US8691875B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-04-08 | Broad Institute, Inc. | Solid forms of tacedinaline |
| US9308235B2 (en) | 2012-05-09 | 2016-04-12 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of primary and metastatic carcinoma |
| EP2711009A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
| EP2711007A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |
| EP2711008A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-26 | Institut Univ. de Ciència i Tecnologia, S.A. | N6,N6-dimethyladenosine for use in treating or preventing primary and metastatic breast cancer |
| CN107469240B (zh) | 2013-02-26 | 2020-04-21 | 安科锐公司 | 多叶准直器和用于准直治疗放射束的系统 |
| US10189797B2 (en) * | 2015-12-30 | 2019-01-29 | Duke University | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5562925A (en) * | 1970-04-20 | 1996-10-08 | Research Corporation Tech. Inc. | Anti-tumor method |
| NZ219974A (en) * | 1986-04-22 | 1989-08-29 | Goedecke Ag | N-(2'-aminophenyl)-benzamide derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| AU6878198A (en) | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Warner-Lambert Company | Use of acetyldinaline for the manufacture of a medicament for the treatment of renal cell carcinoma |
| US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
| AP2001002109A0 (en) * | 1998-09-25 | 2001-03-31 | Warner Lambert Co | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin. |
-
1999
- 1999-07-08 AP APAP/P/2001/002109A patent/AP2001002109A0/en unknown
- 1999-07-08 JP JP2000571912A patent/JP2002525320A/ja active Pending
- 1999-07-08 CZ CZ2001905A patent/CZ2001905A3/cs unknown
- 1999-07-08 EA EA200100369A patent/EA200100369A1/ru unknown
- 1999-07-08 YU YU22401A patent/YU22401A/sh unknown
- 1999-07-08 KR KR1020017003794A patent/KR20010075348A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 OA OA1200100078A patent/OA11659A/en unknown
- 1999-07-08 PT PT99935442T patent/PT1115391E/pt unknown
- 1999-07-08 ID IDW20010901A patent/ID30046A/id unknown
- 1999-07-08 GE GEAP19995872A patent/GEP20043199B/en unknown
- 1999-07-08 TR TR2001/00859T patent/TR200100859T2/xx unknown
- 1999-07-08 NZ NZ510504A patent/NZ510504A/en unknown
- 1999-07-08 SK SK360-2001A patent/SK3602001A3/sk unknown
- 1999-07-08 CA CA002342981A patent/CA2342981A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-08 PL PL99348673A patent/PL348673A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 EP EP99935442A patent/EP1115391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 AU AU50921/99A patent/AU762079B2/en not_active Ceased
- 1999-07-08 DE DE69903458T patent/DE69903458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-08 IL IL14195199A patent/IL141951A0/xx unknown
- 1999-07-08 WO PCT/US1999/015386 patent/WO2000018393A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 EE EEP200100187A patent/EE200100187A/xx unknown
- 1999-07-08 DK DK99935442T patent/DK1115391T3/da active
- 1999-07-08 ES ES99935442T patent/ES2185378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 US US09/744,130 patent/US6469058B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-08 HU HU0103640A patent/HUP0103640A3/hu unknown
- 1999-07-08 CN CN99811320A patent/CN1319009A/zh active Pending
- 1999-07-08 AT AT99935442T patent/ATE225655T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 BR BR9913952-9A patent/BR9913952A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-14 IS IS5888A patent/IS5888A/is unknown
- 2001-03-16 ZA ZA200102233A patent/ZA200102233B/en unknown
- 2001-03-23 NO NO20011493A patent/NO20011493L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-23 HR HR20010225A patent/HRP20010225B1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-04-25 BG BG105470A patent/BG105470A/xx unknown
-
2002
- 2002-03-01 HK HK02101589.3A patent/HK1040190A1/zh unknown
- 2002-10-08 US US10/184,309 patent/US20030170300A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-09 US US10/185,221 patent/US20030086965A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002525320A (ja) | アセチルジナリンとジェムシタビン、キャペシタビンまたはシスプラチンの組み合わせによる癌の化学療法 | |
| RU2587013C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| EP2786756B1 (en) | Combination therapy with a topoisomerase inhibitor | |
| US20220000835A1 (en) | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent | |
| AU2001252442A1 (en) | Combination chemotherapy | |
| EP0794784A1 (en) | Combination chemotherapy of suramin and a vinca-alkaloid or estramustine | |
| JP2003513912A (ja) | 組合せ化学療法 | |
| TWI598095B (zh) | 治療或緩解高齡或末期癌症患者用之醫藥組合物 | |
| EP1273296B1 (en) | Combination of acetyldinaline and docetaxel | |
| WO2008109349A1 (en) | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| MXPA01003074A (en) | Chemotherapy of cancer with acetyldinaline in combination with gemcitabine, capecitabine or cisplatin | |
| US20030134893A1 (en) | Combination chemotherapy |