JP2003513912A - 組合せ化学療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 パクリタキセル及び／又はカルボプラチンと組み合わされたアセチルジナリンは、癌の治療に共働的である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、公知の腫瘍崩壊剤の組合せ物を利用して腫瘍を治療する方法に関す
る。これら薬剤を一緒に使用することは、それら単一の薬剤を単独で使用するよ
りも意外なほど大きな効力を提供する。

【０００２】

【発明の背景】

癌の化学療法は、ここ数年、劇的に発展している。多くの腫瘍は、天然に存在
する物質又は合成物質のいずれかである化合物を利用して効果的に治療されるこ
とができる。癌の化学療法は、概して、より大きな治療効果を提供しかつ個々の
薬剤が単独で使用されたときに遭遇することが多い毒性作用を軽減する手段とし
て、薬剤の組合せの使用を要することが多い。 本発明者らは、今回、劇的な共働的効果を示す公知の腫瘍崩壊剤のユニークな
組合せ物を発見した。その組合せ物は、アセチルジナリン (acetyldinaline) を
パクリタキセル (paclitaxel) 及び／又はカルボプラチン(carboplatin) と一緒
に利用する。その組合せ物は、固形腫瘍、特に小細胞肺癌及び他の進行した固形
腫瘍を有する患者を治療するのに特に効果的である。

【０００３】 アセチルジナリンは、４−アセチルアミノ−Ｎ−（２’−アミノフェニル）ベ
ンズアミドである。それはＣＩ−９９４としても知られている。それは、米国特
許第５，１３７，９１８号に記載されており、その特許は、アセチルジナリンを
どのようにして製造するか、それを投与形態中にどのように配合するか、そして
それを結腸癌や腺癌のような癌を治療するのにどのように使用するかを教示する
ために、参照により本明細書に組み込まれる。アセチルジナリンは、癌治療のた
めの可能な共役体として米国特許第５，７９５，９０９号にも記載されている。

【０００４】 パクリタキセルは、天然産の有糸分裂阻害剤である。それは、チューブリンダ
イマーからの微小管の組立てを促進し、そして解重合を阻止することによって微
小管を安定化する抗微小管剤である。この安定性は、生体分裂間期及び有糸分裂
細胞機能にとって必須である微小管ネットワークの正常な動的認識の阻害をもた
らす。加えて、パクリタキセルは、細胞サイクル全体を通して微小管の異常なア
レイ又は束を誘発し、そして有糸分裂中に微小管の複数の星状体を誘発する。パ
クリタキセルは、卵巣癌腫及び乳癌について主に言及されるが、それは、他の癌
を治療するのにも友邦である。パクリタキセルの使用は、概して、過敏反応、低
血圧、徐脈、高血圧、吐き気、嘔吐、及び注射部位反応を包含する望ましくない
副作用を伴う。パクリタキセルは、Taxol ^R (Bristol-Myers Squibb)として商業
的に入手可能である。

【０００５】 カルボプラチンは、環員原子として白金を有する二環性化合物である。この化
合物は、癌化学療法剤として、特に卵巣癌腫並びに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
用に臨床的に日常的に使用されている。カルボプラチンは、一般に、他の抗新生
物剤と一緒に使用され、カルボプラチンとパクリタキセルの組合せ物は、進行し
たＮＳＣＬＣ、卵巣癌、及び他の重篤な癌を有する患者を治療するのに広く使用
されるようになってきた（Calvert et al., J. Clin. Oncol., 1989; 7:1748-17
56）。カルボプラチンは、Paraplatin ^R Bristol-Myers Squibb) として商業的
に入手可能である。この製品は、５０、１５０及び４５０ｍｇを含有するバイヤ
ル中の結晶性白色粉末として供給され、その粉末は、注射用滅菌水、５％デキス
トロース水、又は注射用０．９％塩化ナトリウムのいずれかで溶かされる。

【０００６】 この発明の目的は、癌、特に進行した固形腫瘍を、アセチルジナリンをパクリ
タキセル又はカルボプラチンと一緒に含んでなる組合せ物、又はアセチルジナリ
ン、パクリタキセル及びカルボプラチンを含んでなる組合せ物で治療する方法を
提供することである。更なる目的は、共働量のアセチルジナリンとパクリタキセ
ル、アセチルジナリンとカルボプラチン、及びアセチルジナリンと、パクリタキ
セルとカルボプラチンとの両方を含んでなる組成物を提供することである。

【０００７】

【発明の要旨】 この発明は、抗新生物剤の共働的組合せ物、及びその組合せ物を投与すること
を含んでなる腫瘍の治療方法に関する。より特定的には、本発明は、第１成分と
してアセチルジナリンを、そして第２成分としてパクリタキセル又はカルボプラ
チンを含んでなる組成物を提供する。本発明は、これら３つ全ての薬剤を一緒に
含んでなる組成物も提供する。 この発明の組成物は、上記活性成分又は適するそれらの塩と、普通の賦形剤、
希釈剤、及び担体とから本質的になる。 本発明の更なる態様において、本発明者らは、癌を治療する方法であって、治
療を必要とする動物に有効量の、アセチルジナリンのパクリタキセル又はカルボ
プラチンのいずれかとの組合せ物、又はアセチルジナリン、パクリタキセル及び
カルボプラチンの組合せ物を投与することを含んでなる方法を提供する。

【０００８】 好ましい方法は、固形腫瘍の治療を包含する。 更なる好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン及び有効量のパクリタキ
セルを用いて、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、頭部及び頸部の癌、骨髄腫、前立腺
癌、及び膵臓癌を包含する感受性の癌を治療する。 更に好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン及び有効量のカルボプラチ
ンを用いて、感受性の癌を治療する。 更に好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン＋有効量のパクリタキセル
＋有効量のカルボプラチンを用いて、感受性の癌を治療する。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリンを含んでなり
そして別の区画内にある量のパクリタキセルを含んでなるキットである。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリンを含んでなり
そして別の区画内にある量のカルボプラチンを含んでなるキットである。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリン、別の区画内
にある量のパクリタキセル、第３の区画内にある量のカルボプラチンを含んでな
るキットである。

【０００９】

【発明の詳しい説明】 この発明の方法に用いられる化合物は、臨床的に普通に用いられる量で投与さ
れるであろう。そのような投与量は、例えば、身体の表面積でのような普通の様
式で計算されるであろう。アセチルジナリンは、例えば、約１．０〜約５０ｍｇ
／ｍ² 、好ましくは約２．０〜約１０．０ｍｇ／ｍ² の量で投与されるであろう
。理想的には、アセチルジナリンは、約５〜約１００μｇ／ｍｌの血漿レベルを
もたらす量で投与されるであろう。アセチルジナリンは、典型的には、経口で、
例えば、２．５、５及び２５ｍｇ／カプセルの量で活性成分を有するカプセル剤
として投与される。アセチルジナリンは、治療期間全体を通して毎日およそ同じ
投与量レベルで投与されるであろう。参加する医師及び治療されるべき特定の患
者と状態とによって決まる複数の治療期間が、実践されてもよい。

【００１０】 パクリタキセルは細胞障害性の抗癌剤なので、その薬剤を扱うに際しては注意
が必要である。パクリタキセルは、典型的には、バイヤルに入れて提供され、静
脈内注入により投与される前に希釈される。典型的な希釈剤には、０．９％塩化
ナトリウム、５％デキストロースが含まれる。注入のための最終濃度は、一般に
約０．３〜約１．２ｍｇ／ｍｌである。パクリタキセルは、幾つかの濃度で、例
えば、３０ｍｇ／５ｍｌ複数投与バイヤル、１００ｍｇ／１６．７ｍｌ複数投与
バイヤル、及び３００ｍｇ／５０ｍｌ複数投与バイヤルで商業的に入手可能であ
る。この製品は、一般に、卵巣癌の治療のために、例えば、３週間毎に３時間か
けて約１３５〜約２２５ｍｇ／ｍ² の投与量で、一般に、約２５ｍｇ／ｍ² 増量
させながら投与される。

【００１１】 この薬剤は、３週間毎に３時間かけて静脈内投与される１７５ｍｇ／ｍ² の投
与量で、乳房の癌腫に有効な治療剤である。エイズ関連カポシ肉腫の治療には、
パクリタキセルは、一般に、３週間毎に３時間かけて１３５ｍｇ／ｍ² の量で又
は２週間毎に３時間かけて１００ｍｇ／ｍ² の量で静脈内投与される。一般に、
パクリタキセルの投与強度は、約４５〜５０ｍｇ／ｍ² ／週であろう。 カルボプラチンは、約３０分間から約１時間かけて静脈内注入として投与され
る。普通に使用される投与量は、各々の治療コースについて、例えば、約１２〜
１４日間の各々の日に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇとした後に、約４〜６日間は投
与せず、次いで、次の１２〜１４日間について投与を繰り返されるであろう。 好ましい態様において、典型的な本発明の組合せ物は、表１に示した投与量で
投与されるであろう。

【００１２】

【表１】 表 １ ─────────────────────────────────── パクリタキセル投与量（第１日 アセチルジナリン投与量（第１〜 に３時間かけて注入される mg/m²） １４日に毎日投与される経口投与量） ─────────────────────────────────── １７５ ２．５ｍｇ固定投与量 １７５ ５ｍｇ固定投与量 ２００ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ２２５ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ─────────────────────────────────── 別の典型的な投与態様が表２に示される。

【００１３】

【表２】 表 ２ ─────────────────────────────────── カルボプラチン投与量（第１日 アセチルジナリン投与量（第１〜 に３０分かけて注入されるｍｇ） １４日に毎日投与される経口投与量） ─────────────────────────────────── １５０ ２．５ｍｇ固定投与量 ２００ ６ｍｇ固定投与量 ３００ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ５００ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ─────────────────────────────────── 特に好ましい態様は、３種全ての薬剤の組合せ物であり、典型的な投与は表３
に示される。

【００１４】

【表３】 表 ３ ─────────────────────────────────── パクリタキセル投与量 カルボプラチン投与量 アセチルジナリン投与量 （第１日に３時間かけて （第１日に３０分 （第１〜１４日に毎日 注入されるｍｇ／ｍ²) かけて注入される） 経口投与される） ─────────────────────────────────── １７５ ３００ ２．５ｍｇ固定投与量 １７５ ４００ ５ｍｇ固定投与量 １７５ ３５０ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ２００ ４５０ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ２５０ ２００ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ───────────────────────────────────

【００１５】 この発明によって提供される組合せ物は、幾つかのアッセイシステムで評価さ
れ、それらデータは、諸抗癌剤間の共働的作用、付加的作用、及び拮抗作用を定
量化するための標準的プログラムを用いて分析されることができる。好ましく利
用されるプログラムは、Chouと Talalayによって、“New Avenues in Developm
ental Cancer Chemotherapy", Academic Press, 1987, Chapter 2に記載された
プログラムである。 その方法は、モデルとして酵素速度論的システムを用いる量−作用法則のメデ
ィアン−効果原則に基づく。その等式は簡単であり、投与量−効果曲線の形状と
無関係に、投与量と効果の間の関係を示すものである。２つの基本的等式が、こ
の方法論の支柱を構成する。可能な最も簡単なやり方で単一の薬剤について投与
量と効果を関係付けるために Chou によって誘導されたメディアン−効果の等式
は：

【００１６】

【数１】

【００１７】 によって与えられる。式中、右側は投与量を表し、左側は効果を表す。ここで、
ｆ_a 及びｆ_u はそれぞれ影響を受けた画分と影響を受けなかった画分であり、Ｄ
は投与量であり、Ｄ_m はその強さを示すメディアン−効果投与量であり、そして
ｍは投与量−効果曲線の形状を示す係数である。この等式から、Chouと Talalay
は、２種又はそれを越える薬剤についての一般的等式：

【００１８】

【数２】

【００１９】 を誘導した。式中、ｍ＝１は一次 Michaelis-Menten-型速度論についてのもので
あり、ｍ＞１（又はｍ＜１）はより高次（又はより低次）の Hill-型速度論につ
いてのものである。α＝０のときは右側の第３項が消え、α＝１のときその第３
項は保存される。相互に排除的な薬剤についてα＝０が使用され、相互に非排除
的な薬剤についてα＝１が使用される。同じか又は類似の様式の作用を有する薬
剤については、両方の薬剤の効果は相互に非排除的である。 影響を受けた画分（ｆ_a ）ｖｓ組合せ指数（ＣＩ）のプロットは、ｆ_a −ＣＩ
プロットと呼ばれる。このプロットは、段階的に希釈された混合液中の２種の薬
剤の種々の効果レベルでの共働的作用、付加的作用、又は拮抗作用を示す。幾つ
かの混合液を作れば、最大共働的作用についての最適組合せ比を見積もることが
可能である。異なる効果レベルは、通常、異なる度合いの共働的作用、付加的作
用、又は拮抗的作用を与える。ＣＩ値＜１は共働的作用を示し；ＣＩ値＞１は拮
抗的作用を示し；そして１又は１辺りを漂うＣＩ値は付加的作用を示す。抗癌剤
については、高い効果（ｆ_a ）レベルでの共働的作用が、低いｆ_a レベルでの共
働的作用よりも臨床的により関連性がある。

【００２０】 アセチルジナリン（ＣＩ−９９４）は臨床的用途について承認されたことはな
いが、それにも関わらず、幾つかの臨床試験において評価されてきた。そのよう
な研究の１つにおいて、患者らが、毎日の投与量と治療期間の両方を増やす投与
量増加スキームを使用して治療された。患者の大部分は、広汎な先行化学療法を
受けていた。最大許容投与量（ＭＴＤ）は、治療期間が連続１４日間のとき１５
ｍｇ／ｍ² ／日であった。より長期の治療を可能にするために、より低い投与量
が研究された。８週間の連続毎日療法後に２週間の“薬剤休日”というスケジュ
ールを使用すると、ＭＴＤは８ｍｇ／ｍ² ／日であった。投与を制限する毒性は
、血小板減少症又は好中球減少症であり、通常、治療の開始から１カ月以内に起
こった。血球数は、連続治療をしても安定化する傾向があり、治療を止めると急
速に回復した。ＣＩ−９９４への反復的コース及び長期の暴露後の累加的毒性の
証拠はなかった。他の毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、拒食症、疲労、粘液分泌
抑制、頭痛、脱水症、及び肝機能と腎機能の試験値の上昇が含まれた。応答には
、ＮＳＣＬＣを有する重度に予備治療された１患者における部分的な応答と各々
が腎臓細胞癌とＮＳＣＬＣを有する患者における無視し得る応答が含まれただけ
であった。

【００２１】 追加のフェーズ１研究が、ぶり返した急性白血病又は他の悪性血液癌を有する
患者達で、一回の毎日投与５日間投与スケジュールを使用して行なわれた。その
ＭＴＤは、１３５ｍｇ／ｍ² ／日であった。投与を制限する毒性は、鎮静及び傾
眠として現れる急性ＣＮＳ毒性であった。他の副作用には、吐き気、嘔吐、脱水
症からくる高血圧、低カルシウム血症、頭痛、及び、１人の患者では、急性膵臓
炎、反射亢進及び両側バビンスキー反射により特徴付けられる錐体症候群、及び
敗血症が含まれた。血液学的毒性は、この患者数では評価されることができなか
った。ＡＭＬを有する２人の患者は、腫瘍溶解症候群 (AML developed tumor ly
sis syndrome) を発症し、一人が死亡した。末梢白血球数の一時的低下が認めら
れた。

【００２２】 フェーズ２プログラムが、現在、単一薬剤として使用されるＣＩ−９９４で行
なわれている。その投与処法は、毎日８ｍｇ／ｍ² の経口投与である。小細胞肺
癌、腎臓細胞癌、膵臓癌、頭部及び頸部の癌、卵巣癌、骨髄腫、前立腺癌、及び
乳癌を有する患者を包含する１００人を越える患者が治療された。数人の患者は
１０ｍｇ／ｍ² までの投与量増加に耐えたが、数人の患者は、血小板減少症のた
めに治療を中断してから少なくした投与量のＣＩ−９９４で治療を再開せざるを
得ない。副作用は、長期投与フェーズ１プロトコルにおいて観察されたものと類
似している。血小板減少症が投与を制限する毒性である。感覚異常、錯乱、及び
幻覚を包含する、頻繁ではない神経学的副作用が報告されている。小細胞肺癌を
有する患者において他覚的応答が見られる。腎臓細胞癌を有する患者において臨
床的恩恵が報告されている。

【００２３】 固形腫瘍フェーズ１研究において、ＣＩ−９９４は、絶食期間後に経口投与さ
れ、そして薬物動力学的分析のために血液サンプルが採取された。予備的結果で
は、最大血液レベルが経口摂取後約１〜２時間で達成され、そしてＣＩ−９９４
の終端消失半減期（terminal elimination half-life）が約１５時間であること
が示されている。投与量レベルを増加させながら達成された最大血漿ＣＩ−９９
４濃度は、投与量比例値より少なかった。その終端消失半減期及び見掛けクリア
ランス速度は、投与された量から独立していた。 この研究の１つの追加的目的は、ＣＩ−９９４を食物と一緒に摂取することが
その吸収の速度又は吸収度に影響を及ぼすか否かを確認することであった。１２
人の絶食した患者達が、ＣＩ−９９４の８ｍｇ／ｍ² の単一投与を受けた。一週
間後、同じ患者達は、同じ投与量のＣＩ−９９４を正常食と一緒に投与された。
薬剤動力学データの分析で、ＣＩ−９９４は食事に配慮することなく摂取され得
ることが明らかになった。

【００２４】 排泄の物質収支／経路の研究は、ヒトでは行なっていない。動物実験では、排
泄の主要な経路が腎臓排泄を介するもので、放射標識された薬剤の８０％及び６
２％が、それぞれサル及びラットの尿中に２４時間以内に出現することが示され
ている。 以下の詳細な実施例は、ＣＩ−９９４とパクリタキセル及び／又はカルボプラ
チンの間の共働的作用を更に確認するものである。

【００２５】

【実施例】

実施例１ この発明によって提供される共働的組合せ物のが、体重が１８〜２０ｇある雌
ＢＡＬＢ／Ｃマウスを使用する標準的化学療法研究で評価された。試験マウスは
Charles River Laboratories, Wilminton, MA から得られた。試験の第０日に、
各々のマウスは、約３０〜６０ｇの重さのＬＣ−１２偏平上皮細胞肺癌腫の断片
を外科的に（皮下）移植された。それら腫瘍断片は、１２ゲージトロカールを使
用して移植された。マウス達は毎週体重測定され、腫瘍サイズ（ｍｍで示された
幅及び長さ）が標準的なはさみ尺で各々の週に２回測定された。各々の動物につ
いての腫瘍の重量は、式： 腫瘍重量（ｍｇ）＝（ａ×ｂ² ）／２ に従って計算された。この式において“ａ”はｍｍで示された腫瘍の幅であり、
“ｂ”はｍｍで示された長さである。抗癌活性の評価は、式Ｔ−Ｃによって確立
され、この式において“Ｔ”及び“Ｃ”はそれぞれ治療(treated) 及びコントロ
ール(control) 腫瘍が予め決められた約７５０ｍｇのサイズ（評価サイズ）に到
達するのに要する中央期間（日数で示される）である。腫瘍は、概して、薬剤投
与を開始する前に約１５０〜約２００ｍｇのサイズに到達した。抗腫瘍活性は、
４つのパラメーター、即ち、(1) 部分腫瘍応答（ＰＲ）；(2) 完全腫瘍応答（Ｃ
Ｒ）；(3) 腫瘍なし生存率（ＴＦ）；及び(4) 腫瘍増殖遅延（ＴＬ）に従って評
価された。腫瘍増殖遅延はＴ−Ｃ値として表現され、ここで、Ｔは、治療グルー
プ腫瘍が予め決められたサイズ（例えば、７５０ｍｇ）に到達するのに要する中
央日数であり、Ｃは、コントロールグループ腫瘍がこのサイズに到達するのに要
する中央日数である。腫瘍増殖遅延値から、ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率は次
のように計算される。

【００２６】 ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率＝ 〔（Ｔ−Ｃ）−Ｒｘ〕／３．３２×Ｔｄ この式において、Ｔｄは腫瘍重量が２倍になる日数であり、Ｒｘは治療の全日数
である。Ｔｄは、対数増殖におけるコントロールグループ腫瘍（２００〜８００
ｍｇ）の対数−一次プロットからの最良合致直線から見積もられる。Ｔ−Ｃ値の
ｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率への変換は、治療後の腫瘍再増殖についてのＴｄが未治
療コントロールマウスについてのものと凡そ同じなので可能である。ネットｌｏ
ｇ₁₀死滅値は、変動する期間の治療養生中の腫瘍増殖についての効力データを標
準化して、腫瘍の急性退縮が起こるか否かの見積もりを提供する。正の値は、腫
瘍の重荷の急性減少が起こったことを示す。負の値は、治療の間にも実際に（お
そらくゆっくりであろうが）腫瘍が増殖したことを示す。腫瘍なし生存動物はこ
れら計算から排除された。

【００２７】 アセチルジナリンは、０．５％水性メチルセルロース中に懸濁されて、種々の
投与量で０．５ｍＬ容量で経口投与された。Taxol は、０．１％生理食塩水中に
溶解されて、種々の投与量レベルで０．５ｍＬ注射液で静脈内投与された。 動物達は、各々８匹のグループに分けられた。１グループがコントロールとし
て使用され、薬剤治療を受けなかった。４グループがアセチルジナリン単独の経
口投与を活性薬剤の特定レベル（７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ
／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）で受けた。アセチルジナリンは、第１１〜１５日（
第０日は腫瘍が移植された日である）、第１８〜２２日、及び第２５〜２９日に
毎日投与された。１グループが、Taxol を１５及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で単
独で投与された。４グループが、アセチルジナリンを上記の投与量で、１５ｍｇ
／ｋｇの Taxolと組み合わせて投与され、そして、別の４グループが、アセチル
ジナリンを上記の投与量で、２０ｍｇ／ｋｇの Taxolと組み合わせて投与された
。

【００２８】 結果及び結論 ＣＩ−９９４が Taxolと組み合わせて使用されたときにもたらされる抗腫瘍効
果が表４に示される。ＣＩ−９９４のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。こ
の投与量は、１２．５％の完全腫瘍応答率をもたらし、部分腫瘍応答をもたらさ
なかった。ＣＩ−９９４に完全には応答しなかった腫瘍についての腫瘍増殖遅延
は１４．９日であった。この遅延は、−０．１８ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅
率に相当する。この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４日で終了したとき、腫
瘍なしのマウスはいなかった。３０ｍｇ／ｋｇ／日でのＣＩ−９９４（ＣＩ−９
９４のＭＴＤの５０％）は、いかなる完全腫瘍応答も部分腫瘍応答ももたらさな
かった。この投与量によりもたらされた腫瘍増殖遅延は３．２日であり、それは
、−０．７ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。Taxol のＭＴＤは２０
ｍｇ／ｋｇ／日であった。この投与量は、完全腫瘍応答も部分腫瘍応答ももたら
さなかった。ＭＴＤでの Taxolによりもたらされた腫瘍増殖遅延は２．５日に過
ぎなかった。これは、−０．０７ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。

【００２９】 ＣＩ−９９４は、許容できない致命性と体重減少のために、そのＭＴＤでは T
axolのＭＴＤにおいて Taxolと一緒に投与されることはできなかった。しかしな
がら、ＣＩ−９９４は、そのＭＴＤの５０％では TaxolのＭＴＤにおいて Taxol
と一緒に投与されることができた。この組合せは、それぞれ３７．５％及び２５
％の完全及び部分腫瘍応答率をもたらした。この組合せに完全には応答しなかっ
た腫瘍についての腫瘍増殖遅延は１７．７日で、それは、−０．０６ｌｏｇ₁₀の
ネット腫瘍細胞死滅率に相当する。この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４日
で終了したとき、１２．５％のマウスが腫瘍なしであった。 ＣＩ−９９４がそのＭＴＤで TaxolのＭＴＤの５０％において Taxolと一緒に
投与されたとき、より良好な抗腫瘍活性が見られた。この組合せは、１００％の
完全腫瘍応答率をもたらし、そして、この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４
日で終了したとき、１００％のマウスが依然として腫瘍なしであった。 これら結果は、ＣＩ−９９４が、そのＭＴＤで TaxolのＭＴＤの５０％におい
て Taxolと同時に投与されたときは、抗腫瘍活性が付加的作用よりも大きいこと
を示している。

【００３０】

【表４】 ａ ｍｇ／ｋｇ／日で表した投与量。 ｂ 重量減は治療の間に見られた最大値である；重量増は治療の終期に見られた 重量である。 ｃ 完全応答（ＣＲ）は研究中に腫瘍重量において１００％減少を有した腫瘍の 画分として定義される。 ｄ 部分応答（ＰＲ）は研究中に測定可能な腫瘍重量において少なくとも５０％ 減少を有した腫瘍の画分として定義される。 ｅ 腫瘍なしのパーセントは第１０３日に研究が終了したときに検出不能な腫瘍 を有したマウスに相当する。 ｆ 治療された腫瘍及びコントロール腫瘍が７５０ｍｇに到達する日数の差。 ｇ ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率は「材料及び方法」に記載されたＴ−Ｃ値か ら計算された。

【００３１】 実施例２ ＣＩ−９９４＋パクリタキセルの組合せがマウス結腸癌腫細胞（組換え２６：
１０細胞）で評価され、そして、そのデータが Chou と Talalayのプログラムに
従って分析され、両方の組合せが共働的であることが確認された。 マウス結腸癌腫細胞が、９６ウェル培養プレート内に２０％ウシ胎児血清及び
１０μｇ／ｍｌのインシュリンが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中に播種され
た。細胞が最初に培養プレート内に播種されて触るのが可能になった２４時間後
に、種々の濃度のＣＩ−９９４とパクリタキセルが一緒に加えられた。結腸癌腫
増殖へのＣＩ−９９４と Taxolの単独及び組合せでの効果が、３７℃での９６時
間のインキュベーション後にＳＲＢアッセイ (Skehan P., Stoneng R, Scudiero
D, et al. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug scree
ning. J. Natl. Cancer Inst., 1990;82:1107-1112) を使用して確かめられた。
その組合せ化学療法データは、抗癌剤間の共働的作用、付加的作用、及び拮抗作
用を定量化するための標準的プログラムであり、かつChouと Talalayによって記
載された酵素速度論的システムモデルを使用する量−作用法則のメディアン−効
果原則に基づく Biosoftプログラム,“Dose Effect Analysis with Microcomput
ers for IBM PC"を使用して分析された。影響を受けた画分（ｆ_a ）ｖｓ組合せ
指数（ＣＩ）のプロットは、ｆ_a −ＣＩプロットと呼ばれる。これらプロットは
、段階的に希釈された混合液中の２種の薬剤の種々の効果レベルでの共働的作用
、付加的作用、又は拮抗作用を示す。幾つかの混合液を作れば、最大共働的作用
についての最適組合せ比を見積もることが可能である。異なる効果レベルは、通
常、異なる度合いの共働的作用、付加的作用、又は拮抗的作用を与える。ＣＩ値
＜１は共働的作用を示し；ＣＩ値＞１は拮抗的作用を示し；そして１辺りを直線
として漂うＣＩ値は付加的作用を示す。図１は、ＣＩ−９９４＋ Taxolについて
の代表的ｆ_a −ＣＩプロットを示す。これらプロットにおいて、全ｆ_a 範囲にわ
たるＣＩ値は１未満であり、これは、その薬剤組合せについての共働的作用を示
している。

【００３２】 実施例３ 実施例１に記載された一般的操作に従って、カルボプラチンと組み合わせたＣ
Ｉ−９９４の抗腫瘍活性が評価された。 ＣＩ−９９４は、３回の治療サイクルについて経口投与された。各々のサイク
ルは、５日間の毎日治療後に２日間休むことから成るものであった（合計１５日
間の治療）。このスケジュールで、そのＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
この投与量は、５０％の完全腫瘍応答をもたらし、部分腫瘍応答をもたらさなか
った。その腫瘍が完全に応答したマウスは、この研究が第７１日で終了したとき
腫瘍なしであった。完全には応答しなかった腫瘍について、１９．４日の腫瘍増
殖遅延が、ＣＩ−９９４によりそのＭＴＤでもたらされた。この増殖遅延は、０
．１ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。ＣＩ−９９４が３０ｍｇ／ｋ
ｇで投与されたとき、２０％の完全腫瘍応答、１０％の部分腫瘍応答、及び８．
２日の腫瘍増殖遅延があった。より低い投与量のＣＩ−９９４では、抗腫瘍活性
は殆ど見られなかった。カルボプラチン（Paraplatin^R Bristol-Myers Squibb
Co., Princeton, NJ) は、１日に１回で５日間腹腔内投与された。２０ｍｇ／ｋ
ｇのそのＭＴＤで、カルボプラチンは、２０％の完全腫瘍応答、１０％の部分腫
瘍応答、及び５．９日の腫瘍増殖遅延をもたらした。そのＭＴＤの７５％（１５
ｍｇ／ｋｇ）のカルボプラチンで、１０％の完全腫瘍応答がもたらされ、部分腫
瘍応答はもたらされず、そして８．３日の腫瘍増殖遅延がもたらされた。カルボ
プラチンは、最初のＣＩ−９９４治療コースの間、ＣＩ−９９４と一緒に投与さ
れた。このやり方で投与されたとき、ＣＩ−９９４は、そのＭＴＤの２５％だけ
でカルボプラチンのＭＴＤにおいてカルボプラチンと一緒に、致命性の増加なし
に投与されることができた。この投与組合せは、７０％の完全腫瘍応答と１０％
の部分腫瘍応答をもたらした。第７１日でのこの研究の終了時に６０％のマウス
が腫瘍なしであった。完全には応答しなかったか又は再増殖した腫瘍についての
腫瘍増殖遅延は２０．８日であった。このことは、付加的な抗腫瘍効果より大き
いことを表している。ＣＩ−９９４がそのＭＴＤでカルボプラチンのＭＴＤの７
５％のカルボプラチンと一緒に投与されると１００％の完全腫瘍応答があった。
１００％の生存マウスが、この研究が終了したとき腫瘍なしであった。これは、
少なくとも３．８ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当し、付加的な抗腫瘍効
果より明らかに大きい。このグループに１匹の死亡があったが、この死亡の原因
は不明であった。 前述の研究の結果が表５に示される。これら結果は、ＣＩ−９９４がカルボプ
ラチンと共に投与されて、毒性の有意な増加なしに付加的な抗腫瘍効果よりも大
きい効果をもたらし得ることを立証している。このことは、そのＭＴＤにおける
どちらかの薬剤単独によりもたらされる効果より優れた治療効果に帰着する。

【００３３】

【表５】 ａ ｍｇ／ｋｇ／日で表した投与量。腫瘍重量が１８９〜２４５ｍｇ（中央値＝ ２４５ｍｇ）のときに治療を開始した。 ｂ 体重減は治療の間に見られた最大値である；体重増は治療の終期に見られた 重量である。 ｃ 完全応答は研究中にその重量が１００％減少した腫瘍を表わす。 ｄ 部分応答は研究中にその重量が少なくとも５０％減少した腫瘍を表わす。 ｅ Ｔ−Ｃは治療された腫瘍及びコントロール腫瘍が７５０ｍｇに到達する日数 の差である。 ｆ ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率は「材料及び方法」に記載されたＴ−Ｃ値か ら計算された。 ｇ 腫瘍なし数は第７１日に研究が終了したときに検出不能な腫瘍を有したマウ スに相当する。 ｈ 死亡は遅れてカルボプラチンでの最後の治療の１〜２週間後に主に起きた。

【００３４】 実施例４ 実施例１に記載された一般的操作に従って、パクリタキセル及びカルボプラチ
ンの両方と組み合わせたＣＩ−９９４の抗腫瘍活性が評価された。各々の薬剤は
単独でも評価され、治療グループが未治療グループと比較された。ＣＩ−９９４
のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。この投与量は、３０％の完全腫瘍応答
をもたらし、部分腫瘍応答をもたらさなかった。その腫瘍が完全に応答したマウ
スは、ＣＩ−９９４での最後の治療後４０日間依然として腫瘍なしであった。Ｃ
Ｉ−９９４に完全には応答しなかった腫瘍の腫瘍増殖遅延は１６．２日であった
。パクリタキセル及びカルボプラチンは両方とも、それぞれ１５及び３０ｍｇ／
ｋｇのそれらのＭＴＤで単独に投与された。そのＭＴＤにおけるパクリタキセル
で、完全腫瘍応答も部分腫瘍応答もなかったが、３．７日の腫瘍増殖遅延があっ
た。カルボプラチンは、そのＭＴＤで、完全腫瘍応答も部分腫瘍応答ももたらさ
なかった。カルボプラチンのこの投与量についての腫瘍増殖遅延６．９日であっ
た。この研究の結果が表６に示される。 ＣＩ−９９４は、許容できない死亡のために、そのＭＴＤではパクリタキセル
及びカルボプラチンのＭＴＤにおいてパクリタキセル及びカルボプラチンと一緒
に投与されることはできなかった。ＣＩ−９９４がそのＭＴＤの５０％でこれら
薬剤のＭＴＤにおいてそれらと一緒に投与されたとき、１匹の死亡があった。し
かしながら、この投与組合せは８０％の腫瘍応答をもたらし、それらマウスは、
最後のＣＩ−９９４治療後４０日でも依然として腫瘍なしであった。完全には応
答しなかった腫瘍についての腫瘍増殖遅延は５１日を越えるものであった。これ
ら結果は、腫瘍帯有マウスがＣＩ−９９４、パクリタキセル及びカルボプラチン
の組合せで治療されるときは、その抗腫瘍効果は共働的であることを示している
。

【００３５】

【表６】 ａ ｍｇ／ｋｇ／日で表した投与量。腫瘍重量が１２０〜２６９ｍｇのときに治 療を開始した。 ｂ 体重減は治療の間に見られた最大値である；体重増は治療の終期に見られた 重量である。 ｃ 完全応答は研究中にその重量が１００％減少した腫瘍を表わす。 ｄ 部分応答は研究中にその重量が少なくとも５０％減少した腫瘍を表わす。 ｅ 治療された腫瘍及びコントロール腫瘍が７５０ｍｇに到達する日数の差。 ｆ ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率は「材料及び方法」に記載されたＴ−Ｃ値か ら計算された。 ｇ 腫瘍なしパーセントは最後の治療の４０日後の検出不能な腫瘍を有したマウ スに相当する。

【００３６】 実施例５ ２成分組合せ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者にパクリタキセルと組み合わせて投与
されるＣＩ−９９４の多数センターでのオープンラベルフェーズ１研究である。 この研究の目的は、進行した固形腫瘍を有する患者にパクリタキセルと組み合
わせて投与されるときのＣＩ−９９４の、(1) ＭＴＤ、(2) 推奨されるフェーズ
２投与量、(3) 薬物動力学、(4) 安全性プロフィールを決定すること、及び(5)
抗腫瘍活性を観察することである。一次効力エンドポイントは、ＰＲ又はＣＲの
いずれかの達成である。二次エンドポイントには、ＰＲ又はＣＲまでの時間、Ｐ
Ｒ又はＣＲの期間、及び生存率が含まれる。

【００３７】 パクリタキセルは、治療コースの間、１３５ｍｇ／ｍ² の初期投与量を使用し
て、３週間の間隔で静脈内注入として投与される。ＣＩ−９９４は、第１日から
始まる２８日コースの２１日間の毎日投与として経口投与される。患者は、治療
への個別的な許容度と応答に基づき、続く治療コースを受けることができる。そ
の疾患が応答しないか又は許容できない副作用を現した患者では、研究治療が中
止される。 ＣＩ−９９４の初期投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² である。最少の３人の患者が
、各々の投与量レベルで治療されるであろう。投与量レベルは、ＭＴＤに到達す
るまで２ｍｇ／ｍ² だけ増加される。１０人の追加の患者は、ＭＴＤであるか又
はそれを下回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２研究のため
に推奨される投与量レベルで治療される。

【００３８】 患者が研究治療を始めたら、他の癌治療の追加は、安全性及び効力の評価を 混乱させるので許されない。この制限は、患者がこのプロトコルの治療フェーズ
中である間、全身細胞障害性、ホルモン性、免疫学的、又は他の生物学的薬剤の
追加を排除する。研究期間中に一時抑えの放射線治療を必要とする患者には、一
般に進行性疾患を有すると考えられるので、それに反してでも強要する情報が存
在しないなら、研究投薬は中止される。研究期間中に新たな脳転移が現れた患者
は、頭への照射コースを受けることために治療を中断されてから、少なくとも１
週間の回復期間後に研究投薬を再開されることができる。 吐き気又は嘔吐の予防及び／又は治療のために、研究者の判断で催吐剤が使用
されてもよい。吐き気及び嘔吐を抑制するためにあらゆる努力が払われなければ
ならない。これら状態は、患者がＣＩ−９９４の経口投与量を摂取又は吸収する
のを排除し得るからである。この問題は、ゲムシタビンも投与された場合に、第
１、８及び１５日に特に関係する。ＣＩ−９９４がフェーズ１プログラムにおい
て高い投与量で鎮静及び傾眠を起こした場合には、これら副作用を起こす可能性
が少ない催吐剤が使用されるべきである。

【００３９】 感染によって複雑化される重い骨髄抑制のエピソードを治療するために、研究
者の判断でコロニー刺激因子が使用されてもよいが、低い血球数を支援するため
又は投与量強度を維持するために使用されるべきではない。 基準がＣＲに合うなら、ＣＲの確認値を越える更なる２つのコースの治療を施
してから、その患者の疾患状態を完全に再評価する。その時点で、その患者が臨
床的に疾患を持たないと考えられたら、ゲムシタビンを止め、ＣＩ−９９４を同
じ投与量及びスケジュール（３週間オン／１週間オフ）を使用して更なる３カ月
間投与し続ける。その時点で、再度、その患者の疾患状態を完全に再評価する。
患者が依然としてＣＲにあるなら、研究者は、ＣＩ−９９４治療を継続するリス
クと潜在的利点を評価しなければならない。

【００４０】 治療コース 治療コースは、２８日コースの第１日の Taxolの静脈内投与＋２８日コースの
うちの２１日間の第１日に始まるＣＩ−９９４の毎日経口投与からなる。これら
コースは、グレード≦１、血小板数≧１００，０００／μＬ、及び絶対好中球数
≧１５００／μＬという非造血学的パラメーターとして定義される、副作用及び
骨髄抑制からの十分な回復があったなら、第２９日に繰り返される。続くコース
は、３週間までの週間隔だけ遅延されてもよい。第５０日までに回復しなかった
ら、その患者には研究投薬が中止される。

【００４１】 Taxol 投与 各々のコースにおける Taxolの初期投与量は１３５ｍｇ／ｍ² であり、３時間
静脈内注入として投与される。治療コースの間に投与量調節が要求されてもよい
。製剤及び投与に関する情報についての製造業者の推奨に従う。

【００４２】 ＣＩ−９９４投与量レベル ＣＩ−９９４投与量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算され、次いで、最
密の入手可能なカプセル強度に仕上げられなければならない。ＣＩ−９９４は、
２．５、５及び２５ｍｇのカプセル強度で入手可能である。投与は、食事に関係
なく行われることができる。 初期ＣＩ−９９４投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² である。続く投与量レベルは、
ＭＴＤが確認されるまで２ｍｇ／ｍ² の固定増加量だけ増加（又は必要なら減少
）されるであろう。個別の患者は、続くコースにおいて、ゲムシタビン又はＣＩ
−９９４の投与量上昇を受けなくてもよい。患者は、続くコースにおいて、投与
を制限する毒性が経験されたなら、より低い投与量のＣＩ−９９４を受けること
ができる。 ３人の新たな患者が、各々の新たな投与量レベルで評価されるであろう。これ
ら患者が新たな投与量レベルが開始される前に従わなければならない最少時間は
（治療が早期に中断されて患者が副作用から回復中でないなら）４週間である。
これら３人の新たな患者の誰も投与を制限する毒性を経験しないなら、次のより
高い投与量が開始される。もし１人の患者が投与を制限する毒性を現したら、更
に３人の患者がその投与量レベルで加えられる。６人の患者のうち２人以上が同
じ投与量レベルで投与を制限する毒性を経験したら、その投与量レベルがＭＴＤ
と考えられる。

【００４３】 評価可能な患者は、ゲムシタビン＋ＣＩ−９９４投与量の少なくとも８０％の
３週間投与（≧１７回投与）を受けた患者として、又はその治療コースが早期に
中断されたか若しくは治療関連副作用のために治療コースに従えなくなった（＜
１７回投与）患者として定義される。１７回未満のＣＩ−９９４の投与しか受け
れなかったか又は非治療関連理由（例えば、約束を忘れる、ＣＩ−９９４供給物
の使い尽くし、患者にカプセルを飲み込めなくする医学的状態の存在の顕現、急
速進行性疾患の発症）のためにこの治療コースを完結しなかった患者は、その投
与量レベルの許容姓について評価可能な患者とは考えられない。

【００４４】 患者は、各々の日において凡そ同じ時間にＣＩ−９９４投与を行うよう励まな
ければならない。しかしながら、１２時間までの変動はあらゆる所与の投与につ
いて認められるが、その日の投与を忘れることは認められない。患者がその日の
投与を全く忘れてしまった場合には、翌日に“埋め合わせ”をしないように指示
されなければならない。患者がＣＩ−９９４の投与後に吐いても“埋め合わせ”
をしないように指示されなければならないが、翌日に続く投与を処方通りに再開
するように指示されなければならない。 第１、８及び１５日に、患者がゲムシタビン投与後に吐いた場合でも最大の吸
収が確保されるように、ＣＩ−９９４投与は、ゲムシタビンを投与する２時間前
に行われるべきである。 ＭＴＤが確認されたら、追加の１０人の患者が、ＭＴＤであるか又はＭＴＤを
下回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２投与量レベルで治療
される。

【００４５】 コース中の投与量調節 コース中の Taxol及びＣＩ−９９４の継続は、患者の許容度及び造血学的パラ
メーターに依存する。製造業者により推奨されかつ下記の表に示されるように、
減少させた投与量のゲムシタビンが第８及び１５日に要求されてもよい。ＣＩ−
９９４の投与量は治療コース中に増加も減少もされないが、以下に記載されるよ
うに、早期の終了が要求されてもよい。両方の研究投薬がコースが完結される前
に停止されなければならないときは、そのコースを完結してはならないが、代わ
りに、患者が回復した後に、減少させた投与量のＣＩ−９９４を使用して別のコ
ースを開始してもよい。

【００４６】 コース中にＣＩ−９９４投与を中断する決定は、あらゆる時点における副作用
と造血学的結果に基づく。例えば、ある患者が第１１日に４５，０００／μＬの
血小板数を有するなら、その患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取することを止め
させる（そして、全ての研究投薬容器を返還させる）。第１５日に別のＣＢＣを
獲得する。第１５日における血小板数が５０，０００〜９９，０００／μＬなら
ば、計算された Taxol投与量の７５％を投与するが、ＣＩ−９９４投与を再開し
てはならない。第１５日における血小板数が５０，０００／μＬを下回ったまま
なら、ゲムシタビンで再治療してはならない。このコースを終了させて患者の回
復を待つことを考えなければならない。いずれの場合にも、その患者は、同じ初
期投与量の Taxolと２ｍｇ／ｍ² だけ減少させたＣＩ−９９４投与量とを使用し
て、続く治療コースを受けることができる。

【００４７】 薬剤配合及び安定性 Taxol は、商業的供給源から得られるべきである。製剤、投与、安定性、及び
保存条件についての製造業者の推奨に従わなければならない。 ＣＩ−９９４は、２．５、５又は２５ｍｇに加えて不活性成分のラクトース、
コーンスターチ、及びタルク又はポリエチレングリコール６０００を含有する、
同じ外観を呈する研究投薬のゼラチンカプセル中に配合される。制御された室温
で保存されなければならない。

【００４８】 実施例６ ３成分組合せ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者の治療におけるパクリタキセル及びカ
ルボプラチンと組み合わせた経口ＣＩ−９９４の臨床的研究である。治療される
患者は、進行した固形腫瘍を有し、先の２種の化学療法を受けたことがなく、そ
して、彼らにとってパクリタキセルとカルボプラチンが合理的な治療選択肢であ
る。一次効力パラメーターには、完全緩解（ＣＲ）、部分緩解（ＰＲ）、安定疾
患（ＳＤ）、又は進行性疾患（ＰＤ）として分類される、治療への応答が含まれ
る。 治療コースは、２１日コースの第１日のパクリタキセル及びカルボプラチンの
静脈内投与＋２１日コースのうちの投与量レベルに依存する７日間又は１４日間
の第１日に始まるＣＩ−９９４の毎日経口投与からなる。これらコースは、副作
用及び骨髄抑制からの十分な回復があったなら、第２２日に繰り返される。続く
コースは、３週間までの週間隔だけ遅延されてもよい。第４３日までに回復しな
かったら、その患者には研究投薬が中止される。

【００４９】 パクリタキセルは、商業的供給源から得られるべきである。製剤、投与、保存
及び安定性に関する情報についての製造業者の推奨に従わなければならない。特
に、ＰＶＣ含有注入セット及びバッグを避けるという要件とインラインフィルタ
ーを使用するという推奨に留意しなければならない。 患者は、各々の投与量のパクリタキセルを投与される前に準備投薬されなけれ
ばならない。製造業者により目下推奨される準備投薬法は、パクリタキセルの凡
そ１２及び６時間前にデキサメタゾン２０ｍｇを経口投与すること、パクリタキ
セルの３０〜６０分前にジフェンヒドラミン５０ｍｇを静脈内投与すること、及
び３０〜６０分前にシメチジン（３００ｍｇ）又はラニチジン（５０ｍｇ）を静
脈内投与することからなる。パクリタキセル注入中に制度に従って生命信号がモ
ニターされなければならない。

【００５０】 準備投薬をしない場合に、パクリタキセル注入に伴ってアナフィラキシー反応
が起こったことがある。十分な医学的監督が存在しなければならず、そして、過
敏反応を診断しかつ治療するために、適切な介入が容易に可能でなければならな
い。 カルボプラチンは、商業的供給源から得られるべきである。製剤、投与、保存
及び安定性に関する情報についての製造業者の推奨に従わなければならない。特
に、アルミニウム成分を有する針又は静脈内投与セットを避けるという要件に留
意しなければならない。 カルボプラチン注射に伴ってアナフィラキシー反応が起こったことがある。十
分な医学的監督が存在しなければならず、そして、過敏反応を診断しかつ治療す
るために、適切な介入が容易に可能でなければならない。 カルボプラチンは、パクリタキセル注入の完了直後に３０分間の静脈内注入と
して投与される。各々のコースにおいて使用すべきカルボプラチン投与量（ｍｇ
で表現される）は、Calvert 式を使用して、糸球体濾過率（ＧＦＲ）についての Cockcroft-Gault式によって決定されるクレアチニン浄化値を代入して、６倍の
濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）をもたらすように計算される。

【００５１】

【数３】 投与量（ｍｇ）＝６倍のＡＵＣ（ＧＦＲ＋２５） ＧＦＲ＝〔（１４０−年齢）×ｋｇ体重／（７２×血清クレアチニン）〕 ×女性についての０．８５ 例：患者特徴は、女性、６３歳、血清クレアチニン＝１．１ｍｇ／ｄＬ、 体重＝６６ｋｇである。 ＧＦＲ＝〔（１４０−６３）×６６／（７２×１．１）〕×０．８５ ＝５４．５ カルボプラチン（ｍｇ）＝６（５４．５＋２５） ＝４７７ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ではない）

【００５２】 患者は、各々の日において凡そ同じ時間にＣＩ−９９４投与を行うよう励まな
ければならない。しかしながら、１２時間までの変動はあらゆる所与の投与につ
いて認められるが、その日の投与を忘れることは認められない。患者がその日の
投与を全く忘れてしまった場合には、翌日に“埋め合わせ”をしないように指示
されなければならない。患者がＣＩ−９９４の投与後に吐いても“埋め合わせ”
をしないように指示されなければならないが、翌日に続く投与を処方通りに再開
するように指示されなければならない。 研究投薬日誌が、各々の治療コースの間に付けられるべきである〔投与された
又は投与されない日付、投与量、投与後２時間以内に吐いたかどうか〕。各々の
コースの第１日に、患者がパクリタキセル投与後に吐いた場合でも最大の吸収が
確保されるように、ＣＩ−９９４投与は、パクリタキセルを投与する２時間前に
行われるべきである。 次の表は、予想投与量レベルを記載するものである。それは、パクリタキセル
の“標準”投与量（２２５ｍｇ／ｍ² ）及びカルボプラチンの“標準”投与量（
ＡＵＣ＝６）に達するように設定されている。

【００５３】

【表７】 ^* 投与量レベル３、投与量レベル７又はそれを越える投与量レベルは進行中の患 者経験の結果が先行する投与量レベルの十分な許容性を示した場合に逐次的に 開始されるだろう。投与量レベル３はＭＴＤ基準を満たしたので、投与量レベ ル４及び５は投与量レベル３の直後には評価されないだろう。投与量レベル６ はこの投与量レベルでの経験が投与量レベル３におけるＣＩ−９９４の早期患 者中断を介して得られているので投与量レベル３の直後には評価されないだろ う（近似投与量レベル６がＣＩ−９９４投与スケジュールを短縮化した）。投 与量レベル６は投与量レベル７がＭＴＤの基準を満たしたら開始されるだろう 。 + 投与量レベルがＭＴＤに合わなかったら、追加の投与量レベルが２ｍｇ／ｍ² ／日のＣＩ−９９４の増加分で開始されるだろう。これら投与量レベルの各々 は投与量レベル８について記載したパクリタキセル及びカルボプラチンを含む であろう。

【００５４】 初期ＣＩ−９９４投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² で、これは、ＣＩ−９９４がフ
ェーズ１研究において１４日間の単独投与として投与されたときに凡そ２５％の
ＭＴＤに相当し、そして、進行中のフェーズ２プログラムにおいて長期の毎日投
与に基づく単独投与として投与されたときに５０％の毎日投与量に相当する。Ｃ
Ｉ−９９４臨床実験の纏めのセクションを参照のこと。 ３人の新たな患者が、各々の新たな投与量レベルで評価されるであろう。これ
ら患者が新たな投与量レベルが開始される前に従わなければならない最少時間は
（治療が早期に中断されて患者が副作用から回復中でないなら）３週間である。
これら３人の患者の誰も投与を制限するあらゆる種類の毒性を経験しないなら、
又は、１人の患者が投与を制限する好中球減少症を現したら（投与を制限する毒
性のセクションにおける基準を参照のこと）、次のより高い投与量が開始される
。１人の患者が投与を制限する好中球減少症以外の毒性を現したら、又は、２人
の患者が投与を制限する好中球減少症を現したら、更に３人の患者がその投与量
レベルで加えられる。６人の患者のうち２人以上が同じ投与量レベルで投与を制
限する好中球減少症以外の毒性を経験したら、又は、６人の患者のうち３人以上
が投与を制限する好中球減少症を経験したら、その投与量レベルがＭＴＤと考え
られる。

【００５５】

【表８】

【００５６】 ＭＴＤが確認されたら、追加の６人の患者が、ＭＴＤであるか又はＭＴＤを下
回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２投与量レベルで治療さ
れる。 与えられる投与量レベルの安全性についての評価可能な患者であると考えられ
るためには、患者は、正規の投与量のパクリタキセルとカルボプラチン＋ＣＩ−
９９４療法の少なくとも７５％を投与されるか、又は早期に中断されるか若しく
は治療関連副作用のためにその治療に従えなくなった患者でなければならない。
７５％追従レベルは、１４日間スケジュールで≧１１投与回数であり、７日間ス
ケジュールで≧６投与回数である。７５％未満のＣＩ−９９４の投与しか受けれ
なかったか又は非治療関連理由（例えば、約束を忘れる、ＣＩ−９９４供給物の
置き忘れ、患者にカプセルを飲み込めなくする医学的状態の存在の顕現、急速進
行性疾患の発症）のためにこの治療コースを完結しなかった患者は、その投与量
レベルの許容姓について評価可能な患者とは考えられない。

【００５７】 コース中の投与量調節 パクリタキセル及びカルボプラチンは両方とも、各々の治療コースにおいて第
１日にだけ投与されるので、コース中の投与量調節に付されることはない。コー
ス中のＣＩ−９９４の継続は、患者の許容度及び造血学的パラメーターに依存す
る。ＣＩ−９９４の投与量は治療コース中に増加も減少もされないが、早期の終
了が要求されてもよい。次の状態のいずれかに合致したら、治療コース中のＣＩ
−９９４投与を中断する： ・血小板数が＜４０，０００／μＬである； ・絶対好中球数が＜５００／μＬである；及び ・非造血学的治療関連副作用が≧グレード３である（脱毛又は制御可能な吐き気
若しくは嘔吐を除く）。 その患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取することを止めさせて、全ての研究投
薬容器を返還させる。患者が回復した後に、以下の「次の治療コースの投与量調
節及びタイミング」のセクションに記載の、減少させた投与量の研究投薬を使用
して別のコースを開始する。

【００５８】 次の治療コースの投与量調節及びタイミング 次の治療コースのパクリタキセル、カルボプラチン、及びＣＩ−９９４の投与
量調節は、絶対好中球数最下点、血小板数最下点、及び先行するコース中に経験
された非造血学的毒性に基づく。後のコースにおけるパクリタキセル、カルボプ
ラチン、又はＣＩ−９９４の投与量増加は、患者のその時点での血清クレアチニ
ン値及び体重に基づく再計算から生じるカルボプラチン投与量増加の他は、許さ
れない。

【００５９】

【表９】 ａ 投与量減少が要求されるときはその患者の最近のパラメーターを使用してＡ ＵＣ＝６に対してカルボプラチン投与量を再計算する。 ｂ 患者が５ｍｇ／日の総投与量を受けているなら、研究者の臨床的判断におい て患者が更なる治療プロトコルの恩恵を受ける場合に、その患者の投与量は ２．５ｍｇ／日まで減少させることができる。この決定は、患者の治療に対 する許容度及び応答に基づいて後見人と一緒に到達されるべきである。

【００６０】 次の全ての条件が満たされるまで、次の治療コースの開始が遅らされる： ・絶対好中球数が≧２０００／μＬである； ・血小板数が≧１００，０００／μＬである；及び ・非造血学的治療関連毒性が脱毛を除いてグレード０又は１まで回復している。 患者が、続くコースにおいて複数の投与量減少を受けた結果、もはやいかなる
量のＣＩ−９９４も投与されていないか、又は再挑戦を排除するパクリタキセル
又はカルボプラチンへの有意な過敏反応を経験しているなら、その患者には、そ
の研究が中断される。

【００６１】 投与を制限する毒性 次のあらゆる状態が投与を制限する毒性（ＤＬＴ）であると考えられる： ・血小板数最下点＜２５，０００／μＬ； ・５日間又はそれを越えて絶対好中球数＜５００／μＬ、又は感染若しくは発熱
が伴っている； ・≧２４時間継続する、鎮静、傾眠、見当識障害、錯乱、又は幻覚のようなグレ
ード２治療関連ＣＮＳ毒性； ・グレード３又は４治療関連非造血学的毒性（あらゆるグレードの脱毛、又は制
御可能な吐き気若しくは嘔吐を除く）； ・副作用（脱毛を除く）又は造血学的毒性から４３日間回復できないこと；及び
・あらゆるグレードの治療関連毒性に起因して治療コースが停止されたか又はそ
れに非追従となったこと（１４日間スケジュールで行われた１１回未満のＣＩ−
９９４の投与；７日間スケジュールで行われた６回未満のＣＩ−９９４の投与）
。

【００６２】 最大許容投与量 ＭＴＤは、最初の治療コースにおいて、６人の評価可能な患者のうちの≧２人
に投与を制限する好中球減少症を除くあらゆるＤＬＴをもたらすか、又は、６人
の評価可能な患者のうちの≧３人に投与を制限する好中球減少症をもたらす投与
量レベルのことである。

【００６３】 安全な取り扱い パクリタキセル、カルボプラチン、及びＣＩ−９９４は、注意して取り扱われ
かつ投与されなければならない細胞障害剤である。粉末の吸入、又は皮膚及び粘
膜、特に目の粘膜との接触は、避けられなければならない。事故で目に接触した
ら、すぐに水で繰り返し洗浄した後に、迅速に眼科医に診察してもらわなければ
ならない。事故で皮膚に接触したら、曝された領域をすぐに水で繰り返し少なく
とも１５分間洗浄しなければならない。他の細胞障害性抗新生物剤のように、適
切な予防措置がＯＳＨＡガイダンスに従ってとられなければならない。

【００６４】 薬剤配合及び安定性 ＣＩ−９９４は、２．５、５、１０又は２５ｍｇに加えて不活性成分のラクト
ース、コーンスターチ、及びタルク又はポリエチレングリコール６０００を含有
する、同じ外観を呈するゼラチンカプセル中に配合される。制御された室温で保
存されなければならない。

【００６５】 前述のデータは、パクリタキセル又はカルボプラチンのいずれかと組み合わさ
れたアセチルジナリン及びパクリタキセルとカルボプラチンの両方と組み合わさ
れたアセチルジナリンの間の意外な好ましい相互作用を立証している。従って、
この発明は、感受性の新生物を治療する方法であって、アセチルジナリンをある
処方においてパクリタキセル又はカルボプラチンと一緒に又はパクリタキセルと
カルボプラチンの両方と一緒に投与することを含んでなる方法を提供する。この
組合せは、概して、別々にパッケージに入れられた各々の活性成分を含み、それ
によって、投与前のそれら薬剤間のあらゆる相互作用を回避している。望まれる
場合には、個別にパッケージされたそれら薬剤は、キットとして単一のカートン
に入れられ、それによって、関与する医師又は医療従事者に便利さを提供する。
この発明に従って治療される感受性の新生物には、固形腫瘍、特に進行した固形
腫瘍及び小細胞肺癌、並びに腎臓細胞癌、膵臓癌、頭部及び頸部の癌、卵巣癌、
骨髄腫、前立腺癌、及び乳癌が含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＣＩ−９９４及びパクリタキセルのマウス結腸癌細胞における共働的作用を示
す。

【図２】 ＣＩ−９９４、パクリタキセル及びカルボプラチンの各々単独での抗腫瘍活性
及び３つ全てでの組合せ治療の抗腫瘍活性を示す。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月３１日（２００２．５．３１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の名称】 組合せ化学療法

【特許請求の範囲】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】 本発明は、公知の腫瘍崩壊剤の組合せ物を利用して腫瘍を治療する方法に関す
る。これら薬剤を一緒に使用することは、それら単一の薬剤を単独で使用するよ
りも意外なほど大きな効力を提供する。

【０００２】

【発明の背景】 癌の化学療法は、ここ数年、劇的に発展している。多くの腫瘍は、天然に存在
する物質又は合成物質のいずれかである化合物を利用して効果的に治療されるこ
とができる。癌の化学療法は、概して、より大きな治療効果を提供しかつ個々の
薬剤が単独で使用されたときに遭遇することが多い毒性作用を軽減する手段とし
て、薬剤の組合せの使用を要することが多い。 本発明者らは、今回、劇的な共働的効果を示す公知の腫瘍崩壊剤のユニークな
組合せ物を発見した。その組合せ物は、アセチルジナリン (acetyldinaline) を
パクリタキセル (paclitaxel) 及び／又はカルボプラチン(carboplatin) と一緒
に利用する。その組合せ物は、固形腫瘍、特に非小細胞肺癌及び他の進行した固
形腫瘍を有する患者を治療するのに特に効果的である。

【０００３】 アセチルジナリンは、４−アセチルアミノ−Ｎ−（２’−アミノフェニル）ベ
ンズアミドである。それはＣＩ−９９４としても知られている。それは、米国特
許第５，１３７，９１８号に記載されており、その特許は、アセチルジナリンを
どのようにして製造するか、それを投与形態中にどのように配合するか、そして
それを結腸癌や腺癌のような癌を治療するのにどのように使用するかを教示する
ために、参照により本明細書に組み込まれる。アセチルジナリンは、癌治療のた
めの可能性のある共役体として、米国特許第５，７９５，９０９号にも記載され
ている。

【０００４】 パクリタキセルは、天然産の有糸分裂阻害剤である。それは、チューブリンダ
イマーからの微小管の組立てを促進し、そして解重合を阻止することによって微
小管を安定化する抗微小管剤である。その安定は、生体分裂間期及び有糸分裂細
胞機能にとって必須である微小管ネットワークの正常な動的認識の阻害をもたら
す。加えて、パクリタキセルは、細胞サイクル全体を通して微小管のアレイ又は
束の異常を誘発し、そして有糸分裂中に微小管の複数の星状体を誘発する。パク
リタキセルは、卵巣癌腫及び乳癌について主に言及されるが、それは、他の癌を
治療するのにも有用である。パクリタキセルの使用は、概して、過敏反応、低血
圧、徐脈、高血圧、吐き気、嘔吐、及び注射部位反応を包含する望ましくない副
作用を伴う。パクリタキセルは、Taxol ^R (Bristol-Myers Squibb)として商業的
に入手可能である。

【０００５】 カルボプラチンは、環員原子として白金を有する二環性化合物である。この化
合物は、癌化学療法剤として、特に卵巣癌腫並びに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
用に日常的に臨床使用されている。カルボプラチンは、一般に、他の抗新生物剤
と一緒に使用され、カルボプラチンとパクリタキセルの組合せ物は、進行したＮ
ＳＣＬＣ、卵巣癌、及び他の重篤な癌を有する患者を治療するのに広く使用され
るようになってきた（Calvert et al., J. Clin. Oncol., 1989; 7:1748-1756）
。カルボプラチンは、Paraplatin^R (Bristol-Myers Squibb)として商業的に入手
可能である。この製品は、５０、１５０及び４５０ｍｇを含有するバイヤル中の
結晶性白色粉末として供給され、その粉末は、注射用滅菌水、５％デキストロー
ス水、又は注射用０．９％塩化ナトリウムのいずれかと溶かされる。

【０００６】 この発明の目的は、癌、特に進行した固形腫瘍を、アセチルジナリンをパクリ
タキセル又はカルボプラチンと一緒に含んでなる組合せ物、又はアセチルジナリ
ン、パクリタキセル及びカルボプラチンを含んでなる組合せ物で治療する方法を
提供することである。更なる目的は、共働量のアセチルジナリンとパクリタキセ
ル、アセチルジナリンとカルボプラチン、及びアセチルジナリンをパクリタキセ
ルとカルボプラチンの両方と共に含んでなる組成物を提供することである。

【０００７】

【発明の要旨】 この発明は、抗新生物剤の共働的組合せ物、及びその組合せ物を投与すること
を含んでなる腫瘍の治療方法に関する。より特定的には、本発明は、第１成分と
してアセチルジナリンを、そして第２成分としてパクリタキセル又はカルボプラ
チンを含んでなる組成物を提供する。本発明は、これら３つ全ての薬剤を一緒に
含んでなる組成物も提供する。 この発明の組成物は、上記活性成分又は適するそれらの塩と、普通の賦形剤、
希釈剤、及び担体とから本質的になる。 本発明の更なる態様において、本発明者らは、癌を治療する方法であって、治
療を必要とする動物に有効量の、アセチルジナリンとパクリタキセル又はカルボ
プラチンのいずれかとの組合せ物、又はアセチルジナリン、パクリタキセル及び
カルボプラチンの組合せ物を投与することを含んでなる方法を提供する。

【０００８】 好ましい方法は、固形腫瘍の治療を包含する。 更なる好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン及び有効量のパクリタキ
セルを用いて、ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、頭部及び頸部の癌、骨髄腫、前立腺
癌、及び膵臓癌を包含する感受性の癌を治療する。 更に好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン及び有効量のカルボプラチ
ンを用いて感受性の癌を治療する。 更に好ましい方法は、抗腫瘍量のアセチルジナリン＋有効量のパクリタキセル
＋有効量のカルボプラチンを用いて感受性の癌を治療する。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリンを含んでなり
そして別の区画内にある量のパクリタキセルを含んでなるキットである。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリンを含んでなり
そして別の区画内にある量のカルボプラチンを含んでなるキットである。 本発明の別の態様は、１つの区画内にある量のアセチルジナリン、別の区画内
にある量のパクリタキセル、及び第３の区画内にある量のカルボプラチンを含ん
でなるキットである。

【０００９】

【発明の詳しい説明】 この発明の方法に用いられる化合物は、臨床的に普通に用いられる量で投与さ
れるであろう。そのような投与量は、例えば、体表面積に関して普通の様式で計
算されるであろう。アセチルジナリンは、例えば、約１．０〜約５０ｍｇ／ｍ² 、好ましくは約２．０〜約１０．０ｍｇ／ｍ² の量で投与されるであろう。理想
的には、アセチルジナリンは、約５〜約１００μｇ／ｍｌの血漿レベルをもたら
す量で投与されるであろう。アセチルジナリンは、典型的には、経口で、例えば
、２．５、５及び２５ｍｇ／カプセルの量で活性成分を有するカプセル剤として
投与される。アセチルジナリンは、治療期間全体を通して毎日およそ同じ投与量
レベルで投与されるであろう。複数の治療期間が実践されてもよく、参加する医
師及び治療されるべき特定の患者と状態とによって決められる。

【００１０】 パクリタキセルは細胞障害性の抗癌剤なので、その薬剤を扱うに際しては注意
が必要である。パクリタキセルは、典型的には、バイヤルに入れて提供され、静
脈内注入により投与される前に希釈される。典型的な希釈剤には、０．９％塩化
ナトリウム、５％デキストロースが含まれる。注入のための最終濃度は、一般に
約０．３〜約１．２ｍｇ／ｍｌである。パクリタキセルは、幾つかの濃度で、例
えば、３０ｍｇ／５ｍｌの複数投与バイヤル、１００ｍｇ／１６．７ｍｌの複数
投与バイヤル、及び３００ｍｇ／５０ｍｌの複数投与バイヤルで商業的に入手可
能である。この製品は、一般に、卵巣癌の治療のために、例えば、３週間毎に３
時間かけて約１３５〜約２２５ｍｇ／ｍ² の投与量で、一般に、約２５ｍｇ／ｍ ² ずつ投与される。

【００１１】 この薬剤は、３週間毎に３時間かけて静脈内投与される１７５ｍｇ／ｍ² の投
与量で乳房の癌腫に有効な治療剤である。エイズ関連カポシ肉腫の治療には、パ
クリタキセルは、一般に、３週間毎に３時間かけて１３５ｍｇ／ｍ² の量で又は
２週間毎に３時間かけて１００ｍｇ／ｍ² の量で静脈内投与される。一般に、パ
クリタキセルの投与強度は、約４５〜５０ｍｇ／ｍ² ／週であろう。 カルボプラチンは、約３０分間から約１時間かけて静脈内注入として投与され
る。普通に使用される投与量は、各々の治療コースについて、例えば、約１２〜
１４日間の各々の日に約２５ｍｇ〜約５００ｍｇとした後に、約４〜６日間は投
与せず、次いで、次の１２〜１４日間について投与が繰り返されるであろう。 好ましい態様において、典型的な本発明の組合せ物は、表１に示した投与量で
投与されるであろう。

【００１２】

【表１】 表 １ ─────────────────────────────────── パクリタキセル投与量（第１日に アセチルジナリン投与量（第１〜 ３時間かけて注入される mg/m²量） １４日に毎日投与される経口投与量） ─────────────────────────────────── １７５ ２．５ｍｇ固定量 １７５ ５ｍｇ固定量 ２００ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ２２５ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ───────────────────────────────────

【００１３】 別の典型的な投与態様が表２に示される。

【００１４】

【表２】 表 ２ ─────────────────────────────────── カルボプラチン投与量（第１日に アセチルジナリン投与量（第１〜 ３０分かけて注入されるｍｇ量） １４日に毎日投与される経口投与量） ─────────────────────────────────── １５０ ２．５ｍｇ固定量 ２００ ６ｍｇ固定量 ３００ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ５００ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ───────────────────────────────────

【００１５】 特に好ましい態様は、３種全ての薬剤の組合せ物であり、典型的な投与は表３
に示される。

【００１６】

【表３】 表 ３ ─────────────────────────────────── パクリタキセル投与量 カルボプラチン投与量 アセチルジナリン投与量 （第１日に３時間かけて （第１日に３０分 （第１〜１４日に毎日 注入される mg/m²量) かけて注入される） 経口投与される） ─────────────────────────────────── １７５ ３００ ２．５ｍｇ固定投与量 １７５ ４００ ５ｍｇ固定投与量 １７５ ３５０ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ２００ ４５０ ６ｍｇ／ｍ² ／日 ２５０ ２００ ４ｍｇ／ｍ² ／日 ───────────────────────────────────

【００１７】 この発明によって提供される組合せ物は、幾つかのアッセイシステムで評価さ
れ、それらデータは、諸抗癌剤間の共働的作用、付加的作用、及び拮抗作用を定
量化するための標準的プログラムを用いて分析されることができる。好ましく利
用されるプログラムは、Chouと Talalayによって、“New Avenues in Developm
ental Cancer Chemotherapy", Academic Press, 1987, Chapter 2に記載された
プログラムである。 その方法は、モデルとして酵素速度論的システムを用いる量−作用法則の中位
効果(median-effect) 原則に基づく。その等式は簡単であり、投与量−効果曲線
の形状と無関係に、投与量と効果の間の関係を示すものである。２つの基本的等
式が、この方法論の支柱を構成する。可能な最も簡単なやり方で単一の薬剤につ
いて投与量と効果を関係付けるために Chou によって誘導された中位効果の等式
は：

【００１８】

【数１】

【００１９】 によって与えられる。式中、右側は投与量を表し、左側は効果を表す。ここで、
ｆ_a 及びｆ_u はそれぞれ影響を受けた画分と影響を受けなかった画分であり、Ｄ
は投与量であり、Ｄ_m はその強さを示す中位効果投与量であり、そしてｍは投与
量−効果曲線の形状を示す係数である。この等式から、Chouと Talalayは、２種
又はそれを越える薬剤についての一般的等式：

【００２０】

【数２】

【００２１】 を誘導した。式中、ｍ＝１は一次 Michaelis-Menten-型速度論についてのもので
あり、ｍ＞１（又はｍ＜１）はより高次（又はより低次）の Hill-型速度論につ
いてのものである。α＝０のときは右側の第３項が消え、α＝１のときその第３
項は保存される。相互に排除的な薬剤についてα＝０が使用され、相互に非排除
的な薬剤についてα＝１が使用される。同じか又は類似の様式の作用を有する薬
剤については、両方の薬剤の効果は相互に排除的である。異なる様式の作用を有
するか又は独立に作用する薬剤については、両方の薬剤の効果は相互に非排除的
である。 影響を受けた画分（ｆ_a ）ｖｓ組合せ指数（ＣＩ）のプロットは、ｆ_a −ＣＩ
プロットと呼ばれる。このプロットは、段階的に希釈された混合液中の２種の薬
剤の種々の効果レベルでの共働的作用、付加的作用、又は拮抗作用を示す。幾つ
かの混合液を作れば、最大共働的作用についての最適組合せ比を見積もることが
可能である。異なる効果レベルは、通常、異なる度合いの共働的作用、付加的作
用、又は拮抗的作用を与える。ＣＩ値＜１は共働的作用を示し；ＣＩ値＞１は拮
抗的作用を示し；そして１又は１辺りを漂うＣＩ値は付加的作用を示す。抗癌剤
については、高い効果レベル（ｆ_a ）での共働的作用が、低いｆ_a レベルでの共
働的作用よりも臨床的により関連性がある。

【００２２】 アセチルジナリン（ＣＩ−９９４）は臨床的用途について承認されたことはな
いが、それにも関わらず、幾つかの臨床試験において評価されてきた。そのよう
な研究の１つにおいて、患者らが、毎日の投与量と治療期間の両方を増やす投与
量増加スキームを使用して治療された。患者の大部分は、広汎な先行化学療法を
受けていた。最大許容投与量（ＭＴＤ）は、治療期間が連続１４日間のとき１５
ｍｇ／ｍ² ／日であった。より長期の治療を可能にするために、より低い投与量
が研究された。８週間の連続毎日療法後に２週間の“薬剤休日”というスケジュ
ールを使用すると、ＭＴＤは８ｍｇ／ｍ² ／日であった。投与を制限する毒性は
、血小板減少症又は好中球減少症であり、通常、治療の開始から１カ月以内に起
こった。血球数は、連続治療をしても安定化する傾向があり、治療を止めると急
速に回復した。ＣＩ−９９４への反復的コース及び長期暴露後の累加的毒性の証
拠はなかった。他の毒性には、吐き気、嘔吐、下痢、拒食症、疲労、粘液分泌抑
制、頭痛、脱水症、及び肝機能と腎機能の試験値の上昇が含まれた。応答には、
ＮＳＣＬＣを有する重度に予備治療された１人の患者における部分的な応答と各
々が腎臓細胞癌とＮＳＣＬＣを有する１人ずつの患者における無視し得る応答が
含まれただけであった。

【００２３】 追加のフェーズ１研究が、ぶり返した急性白血病又は他の悪性血液癌を有する
患者達で、一回の毎日高投与量５日間投与スケジュールを使用して行なわれた。
そのＭＴＤは、１３５ｍｇ／ｍ² ／日であった。投与を制限する毒性は、鎮静及
び傾眠として現れる急性ＣＮＳ毒性であった。他の副作用には、吐き気、嘔吐、
脱水症からくる高血圧、低カルシウム血症、頭痛、及び、１人ずつの患者で、急
性膵臓炎、反射亢進及び両側バビンスキー反射により特徴付けられる錐体症候群
、及び敗血症が含まれた。血液学的毒性は、この患者数では評価されることがで
きなかった。ＡＭＬを有する２人の患者は、腫瘍溶解症候群 (AML developed tu
mor lysis syndrome) を発症して一人が死亡した。末梢白血球数の一時的低下が
認められた。

【００２４】 フェーズ２プログラムが、現在、単一薬剤として使用されるＣＩ−９９４で行
なわれている。その投与処法は、毎日８ｍｇ／ｍ² の経口投与である。非小細胞
肺癌、腎臓細胞癌、膵臓癌、頭部及び頸部の癌、卵巣癌、骨髄腫、前立腺癌、及
び乳癌を有する患者を包含する１００人を越える患者が治療されている。数人の
患者は１０ｍｇ／ｍ² までの投与量増加に耐えているが、数人の患者は、血小板
減少症のために治療を中断してから、少なくした投与量のＣＩ−９９４で治療を
再開せざるを得なくなっている。副作用は、長期投与フェーズ１プロトコルにお
いて観察されたものと類似している。血小板減少症が投与を制限する毒性となっ
ている。感覚異常、錯乱、及び幻覚を包含する、頻繁ではない神経学的副作用が
報告されている。非小細胞肺癌を有する患者において他覚的応答が見られる。腎
臓細胞癌を有する患者において臨床的恩恵が報告されている。

【００２５】 固形腫瘍フェーズ１研究において、ＣＩ−９９４は、絶食期間後に経口投与さ
れ、そして薬物動力学的分析のために血液サンプルが採取された。予備的結果で
は、最大血液レベルが経口摂取後約１〜２時間で達成され、そしてＣＩ−９９４
の終端消失半減期（terminal elimination half-life）が約１５時間であること
が示されている。投与量レベルを増加させながら達成された最大血漿ＣＩ−９９
４濃度は、投与量比例値より少なかった。その終端消失半減期及び見掛けクリア
ランス速度は、投与された量から独立していた。 この研究の１つの追加的目的は、ＣＩ−９９４を食物と一緒に摂取することが
その吸収の速度又は吸収度に影響を及ぼすか否かを確認することであった。１２
人の絶食した患者達が、ＣＩ−９９４の８ｍｇ／ｍ² の単一投与を受けた。一週
間後、同じ患者達は、同じ投与量のＣＩ−９９４を正常食と一緒に投与された。
薬剤動力学データの分析で、ＣＩ−９９４は食事に配慮することなく摂取され得
ることが明らかになった。

【００２６】 排泄の物質収支／経路の研究は、ヒトでは行なっていない。動物実験では、排
泄の主要な経路が腎臓排泄を介するもので、放射標識された薬剤の８０％及び６
２％が、それぞれサル及びラットの尿中に２４時間以内に現れることが示されて
いる。 以下の詳細な実施例は、ＣＩ−９９４とパクリタキセル及び／又はカルボプラ
チンの間の共働的作用を更に確認するものである。

【００２７】

【実施例】 実施例１ この発明によって提供される共働的組合せ物のが、体重が１８〜２０ｇある雌
ＢＡＬＢ／Ｃマウスを使用する標準的化学療法研究で評価された。試験マウスは
Charles River Laboratories, Wilminton, MA から得られた。試験の第０日に、
各々のマウスは、約３０〜６０ｇの重さのＬＣ−１２偏平上皮細胞肺癌腫の断片
を外科的に（皮下）移植された。それら腫瘍断片は、１２ゲージトロカールを使
用して移植された。マウス達は毎週体重測定され、腫瘍サイズ（ｍｍで示された
幅及び長さ）が標準的なはさみ尺で各々の週に２回測定された。各々の動物につ
いての腫瘍の重量は、式： 腫瘍重量（ｍｇ）＝（ａ×ｂ² ）／２ に従って計算された。この式において“ａ”はｍｍで示された腫瘍の幅であり、
“ｂ”はｍｍで示された長さである。抗癌活性の評価は、式Ｔ−Ｃによって確立
され、この式において“Ｔ”及び“Ｃ”はそれぞれ治療(treated) 及びコントロ
ール(control) 腫瘍が予め決められた約７５０ｍｇのサイズ（評価サイズ）に到
達するのに要する中位期間 (median time)（日数で示される）である。腫瘍は、
概して、薬剤投与を開始する前は約１５０〜約２００ｍｇのサイズに到達した。
抗腫瘍活性は、４つのパラメーター、即ち、(1) 部分的腫瘍応答（ＰＲ）；(2)
完全腫瘍応答（ＣＲ）；(3) 腫瘍なし生存率（ＴＦ）；及び(4) 腫瘍増殖遅延（
ＴＬ）に従って評価された。腫瘍増殖遅延はＴ−Ｃ値として表現され、ここで、
Ｔは、治療グループ腫瘍が予め決められたサイズ（例えば、７５０ｍｇ）に到達
するのに要する中位日数であり、Ｃは、コントロールグループ腫瘍がこのサイズ
に到達するのに要する中位日数である。腫瘍増殖遅延値から、ネットｌｏｇ₁₀腫
瘍細胞死滅率が次のように計算される。

【００２８】 ネットｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率＝ 〔（Ｔ−Ｃ）−Ｒｘ〕／３．３２×Ｔｄ この式において、Ｔｄは腫瘍重量が２倍になる日数であり、Ｒｘは治療の全日数
である。Ｔｄは、対数増殖におけるコントロールグループ腫瘍（２００〜８００
ｍｇ）の対数−一次プロットからの最良合致直線から見積もられる。Ｔ−Ｃ値の
ｌｏｇ₁₀腫瘍細胞死滅率への変換は、治療後の腫瘍再増殖についてのＴｄが未治
療コントロールマウスについてのものと凡そ同じなので可能である。ネットｌｏ
ｇ₁₀死滅値は、変動する期間の治療養生中の腫瘍増殖についての効力データを標
準化するので腫瘍の急性退縮が起こるか否かの見積もりを提供する。正の値は、
腫瘍の重荷の急性減少が起こったことを示す。負の値は、治療の間にも実際に（
おそらくゆっくりであろうが）腫瘍が増殖したことを示す。腫瘍なし生存動物は
これら計算から排除された。

【００２９】 アセチルジナリンは、０．５％水性メチルセルロース中に懸濁されて、種々の
投与量で０．５ｍＬ容量で経口投与された。Taxol は、０．１％生理食塩水中に
溶解されて、種々の投与量レベルで０．５ｍＬ注射液で静脈内投与された。 動物達は、各々８匹のグループに分けられた。１グループがコントロールとし
て使用され、薬剤治療を受けなかった。４グループがアセチルジナリン単独の経
口投与を特定レベル（７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ及び
６０ｍｇ／ｋｇ）の活性薬剤で受けた。アセチルジナリンは、第１１〜１５日（
第０日は腫瘍が移植された日である）、第１８〜２２日、及び第２５〜２９日に
毎日投与された。１グループが、Taxol を１５及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で単
独で投与された。４グループが、アセチルジナリンを上記の投与量で、１５ｍｇ
／ｋｇの Taxolと組み合わせて投与され、そして、別の４グループが、アセチル
ジナリンを上記の投与量で、２０ｍｇ／ｋｇの Taxolと組み合わせて投与された
。

【００３０】 結果及び結論 ＣＩ−９９４が Taxolと組み合わせて使用されたときにもたらされる抗腫瘍効
果が表４に示される。ＣＩ−９９４のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。こ
の投与量は、１２．５％の完全腫瘍応答率をもたらし、部分的腫瘍応答をもたら
さなかった。ＣＩ−９９４に完全には応答しなかった腫瘍についての腫瘍増殖遅
延は１４．９日であった。この遅延は、−０．１８ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死
滅率に相当する。この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４日で終了したとき、
腫瘍なしのマウスはいなかった。３０ｍｇ／ｋｇ／日でのＣＩ−９９４（ＣＩ−
９９４のＭＴＤの５０％）は、いかなる完全腫瘍応答も部分的腫瘍応答ももたら
さなかった。この投与量によりもたらされた腫瘍増殖遅延は３．２日であり、そ
れは、−０．７ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。Taxol のＭＴＤは
２０ｍｇ／ｋｇ／日であった。この投与量は、完全腫瘍応答も部分的腫瘍応答も
もたらさなかった。ＭＴＤでの Taxolによりもたらされた腫瘍増殖遅延は２．５
日に過ぎなかった。これは、−０．０７ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当
する。

【００３１】 ＣＩ−９９４は、許容できない死亡数と体重減少のために、そのＭＴＤでは T
axolのＭＴＤにおいて Taxolと一緒に投与されることはできなかった。しかしな
がら、ＣＩ−９９４は、そのＭＴＤの５０％では TaxolのＭＴＤにおいて Taxol
と一緒に投与されることができた。この組合せは、それぞれ３７．５％及び２５
％の完全及び部分的腫瘍応答率をもたらした。この組合せに完全には応答しなか
った腫瘍についての腫瘍増殖遅延は１７．７日で、それは、−０．０６ｌｏｇ₁₀ のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４
日で終了したとき、１２．５％のマウスが腫瘍なしであった。 ＣＩ−９９４がそのＭＴＤで TaxolのＭＴＤの５０％において Taxolと一緒に
投与されたとき、より良好な抗腫瘍活性が見られた。この組合せは、１００％の
完全腫瘍応答率をもたらし、そして、この研究が最後のＣＩ−９９４治療後７４
日で終了したとき、１００％のマウスが依然として腫瘍なしであった。 これら結果は、ＣＩ−９９４が、そのＭＴＤで TaxolのＭＴＤの５０％におい
て Taxolと同時に投与されたときは、抗腫瘍活性が付加的作用よりも大きいこと
を示している。

【００３２】

【表４】

【００３３】 実施例２ ＣＩ−９９４＋パクリタキセルの組合せがマウス結腸癌腫細胞（組換え２６：
１０細胞）で評価され、そして、そのデータが Chou と Talalayのプログラムに
従って分析され、両方の組合せが共働的であることが確認された。 マウス結腸癌腫細胞が、９６ウェル培養プレート内に２０％ウシ胎児血清及び
１０μｇ／ｍｌのインシュリンが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地中に播種され
た。細胞が最初に培養プレート内に播種されて付着するのが可能になった２４時
間後に、種々の濃度のＣＩ−９９４とパクリタキセルが一緒に加えられた。結腸
癌腫増殖へのＣＩ−９９４と Taxolの単独及び組合せでの効果が、３７℃での９
６時間のインキュベーション後にＳＲＢアッセイ (Skehan P., Stoneng R, Scud
iero D, et al. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug s
creening. J. Natl. Cancer Inst., 1990;82:1107-1112) を使用して確かめられ
た。その組合せ化学療法データは、抗癌剤間の共働的作用、付加的作用、及び拮
抗作用を定量化するための標準的プログラムであり、かつChouと Talalayによっ
て記載された酵素速度論的システムモデルを使用する量−作用法則の中位効果原
則に基づく Biosoftプログラム,“Dose Effect Analysis with Microcomputers
for IBM PC"を使用して分析された。影響を受けた画分（ｆ_a ）ｖｓ組合せ指数
（ＣＩ）のプロットは、ｆ_a −ＣＩプロットと呼ばれる。これらプロットは、段
階的に希釈された混合液中の２種の薬剤の種々の効果レベルでの共働的作用、付
加的作用、又は拮抗作用を示す。幾つかの混合液を作れば、最大共働的作用につ
いての最適組合せ比を見積もることが可能である。異なる効果レベルは、通常、
異なる度合いの共働的作用、付加的作用、又は拮抗的作用を与える。ＣＩ値＜１
は共働的作用を示し；ＣＩ値＞１は拮抗的作用を示し；そして１辺りを直線とし
て漂うＣＩ値は付加的作用を示す。図１は、ＣＩ−９９４＋ Taxolについての代
表的ｆ_a −ＣＩプロットを示す。これらプロットにおいて、全ｆ_a 範囲にわたる
ＣＩ値は１未満であり、これは、その薬剤組合せについての共働的作用を示して
いる。

【００３４】 実施例３ 実施例１に記載された一般的操作に従って、カルボプラチンと組み合わせたＣ
Ｉ−９９４の抗腫瘍活性が評価された。 ＣＩ−９９４は、３回の治療サイクルについて経口投与された。各々のサイク
ルは、５日間の毎日治療後に２日間休むことから成るものであった（合計１５日
間の治療）。このスケジュールで、そのＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。
この投与量は、５０％の完全腫瘍応答をもたらし、部分的腫瘍応答をもたらさな
かった。その腫瘍が完全に応答したマウスは、この研究が第７１日で終了したと
き腫瘍なしであった。完全には応答しなかった腫瘍について、１９．４日の腫瘍
増殖遅延が、ＣＩ−９９４によりそのＭＴＤでもたらされた。この増殖遅延は、
０．１ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当する。ＣＩ−９９４が３０ｍｇ／
ｋｇで投与されたとき、２０％の完全腫瘍応答、１０％の部分的腫瘍応答、及び
８．２日の腫瘍増殖遅延があった。より低い投与量のＣＩ−９９４では、抗腫瘍
活性は殆ど見られなかった。カルボプラチン（Paraplatin^R Bristol-Myers Squ
ibb Co., Princeton, NJ) は、１日に１回で５日間腹腔内投与された。２０ｍｇ
／ｋｇのそのＭＴＤで、カルボプラチンは、２０％の完全腫瘍応答、１０％の部
分的腫瘍応答、及び５．９日の腫瘍増殖遅延をもたらした。そのＭＴＤの７５％
（１５ｍｇ／ｋｇ）のカルボプラチンで、１０％の完全腫瘍応答がもたらされ、
部分的腫瘍応答はもたらされず、そして８．３日の腫瘍増殖遅延がもたらされた
。カルボプラチンは、最初のＣＩ−９９４治療コースの間、ＣＩ−９９４と一緒
に投与された。このやり方で投与されたとき、ＣＩ−９９４は、そのＭＴＤの２
５％だけでカルボプラチンのＭＴＤにおいてカルボプラチンと一緒に、死亡数を
増加させることなしに投与されることができた。この投与組合せは、７０％の完
全腫瘍応答と１０％の部分的腫瘍応答をもたらした。第７１日でのこの研究の終
了時に６０％のマウスが腫瘍なしであった。完全には応答しなかったか又は再増
殖した腫瘍についての腫瘍増殖遅延は２０．８日であった。このことは、付加的
な抗腫瘍効果より大きいことを表している。ＣＩ−９９４がそのＭＴＤでカルボ
プラチンのＭＴＤの７５％のカルボプラチンと一緒に投与されると１００％の完
全腫瘍応答があった。１００％の生存マウスが、この研究が終了したとき腫瘍な
しであった。これは、少なくとも３．８ｌｏｇ₁₀のネット腫瘍細胞死滅率に相当
し、付加的な抗腫瘍効果より明らかに大きい。このグループに１匹の死亡があっ
たが、この死亡の原因は不明であった。 前述の研究の結果が表５に示される。これら結果は、ＣＩ−９９４がカルボプ
ラチンと共に投与されて、有意な毒性の増加なしに付加的な抗腫瘍効果よりも大
きい効果をもたらし得ることを立証している。このことは、それらのＭＴＤにお
けるどちらかの薬剤単独によりもたらされる効果より優れた治療効果に帰着する
。

【００３５】

【表５】

【００３６】 実施例４ 実施例１に記載された一般的操作に従って、パクリタキセル及びカルボプラチ
ンの両方と組み合わせたＣＩ−９９４の抗腫瘍活性が評価された。各々の薬剤は
単独でも評価され、治療グループが未治療グループと比較された。ＣＩ−９９４
のＭＴＤは６０ｍｇ／ｋｇ／日であった。この投与量は、３０％の完全腫瘍応答
をもたらし、部分的腫瘍応答をもたらさなかった。その腫瘍が完全に応答したマ
ウスは、ＣＩ−９９４での最後の治療後４０日間依然として腫瘍なしであった。
ＣＩ−９９４に完全には応答しなかった腫瘍の腫瘍増殖遅延は１６．２日であっ
た。パクリタキセル及びカルボプラチンは両方とも、それぞれ１５及び３０ｍｇ
／ｋｇのそれらのＭＴＤで単独に投与された。そのＭＴＤにおけるパクリタキセ
ルで、完全腫瘍応答も部分的腫瘍応答もなかったが、３．７日の腫瘍増殖遅延が
あった。カルボプラチンは、そのＭＴＤで、完全腫瘍応答も部分的腫瘍応答もも
たらさなかった。カルボプラチンのこの投与量についての腫瘍増殖遅延６．９日
であった。この研究の結果が表６に示される。 ＣＩ−９９４は、許容できない死亡のために、そのＭＴＤではパクリタキセル
及びカルボプラチンのＭＴＤにおいてパクリタキセル及びカルボプラチンと一緒
に投与されることはできなかった。ＣＩ−９９４がそのＭＴＤの５０％でこれら
薬剤のＭＴＤにおいてそれらと一緒に投与されたとき、１匹の死亡があった。し
かしながら、この投与組合せは８０％の腫瘍応答をもたらし、それらマウスは、
最後のＣＩ−９９４治療後４０日でも依然として腫瘍なしであった。完全には応
答しなかった腫瘍についての腫瘍増殖遅延は５１日を越えるものであった。これ
ら結果は、腫瘍帯有マウスがＣＩ−９９４、パクリタキセル及びカルボプラチン
の組合せで治療されるときは、その抗腫瘍効果は共働的であることを示している
。

【００３７】

【表６】

【００３８】 実施例５ ２成分組合せ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者にパクリタキセルと組み合わせて投与
されるＣＩ−９９４の多数センターでのオープンラベルフェーズ１研究である。 この研究の目的は、進行した固形腫瘍を有する患者にパクリタキセルと組み合
わせて投与されるときのＣＩ−９９４の、(1) ＭＴＤ、(2) 推奨されるフェーズ
２投与量、(3) 薬物動力学、(4) 安全性プロフィールを決定すること、及び(5)
抗腫瘍活性を観察することである。一次効力エンドポイントは、ＰＲ又はＣＲの
いずれかの達成である。二次エンドポイントには、ＰＲ又はＣＲまでの時間、Ｐ
Ｒ又はＣＲの期間、及び生存率が含まれる。

【００３９】 パクリタキセルは、１３５ｍｇ／ｍ² の初期投与量を使用して、治療コースの
間に３週間の間隔で静脈内注入として投与される。ＣＩ−９９４は、第１日から
始まる２８日コースの２１日間の毎日投与として経口投与される。患者は、治療
への個別的な許容度と応答に基づき、続く治療コースを受けることができる。そ
の疾患が応答しないか又は許容できない副作用を現した患者では、研究治療が中
止される。 ＣＩ−９９４の初期投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² である。最少の３人の患者が
各々の投与量レベルで治療される。投与量レベルは、ＭＴＤに到達するまで２ｍ
ｇ／ｍ² ずつ増加される。１０人の追加の患者が、ＭＴＤであるか又はそれを下
回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２研究のために推奨され
る投与量レベルで治療される。

【００４０】 患者が研究治療を始めたら、他の癌治療の追加は、安全性及び効力の評価を 混乱させるので許されない。この制限は、患者がこのプロトコルの治療段階中で
ある間、全身細胞障害性、ホルモン性、免疫学的、又は他の生物学的薬剤の追加
を排除する。研究期間中に一時抑えの放射線治療を必要とする患者は、一般に進
行性疾患を有すると考えられるので、それに反してでも強要する情報が存在しな
いなら、研究投薬は中止される。研究期間中に脳への新たな転移を起こした患者
は、頭への照射コースを受けるために治療を中断してから、少なくとも１週間の
回復期間後に研究投薬を再開されることができる。 吐き気又は嘔吐の予防及び／又は治療のために、研究者の判断で催吐剤が使用
されてもよい。吐き気及び嘔吐を抑制するためにあらゆる努力が払われなければ
ならない。これら状態は、患者がＣＩ−９９４の経口投与量を摂取又は吸収する
のを排除し得るからである。この問題は、ゲムシタビンも投与された場合に、第
１、８及び１５日に特に関係する。ＣＩ−９９４がフェーズ１プログラムにおい
て高い投与量における鎮静及び傾眠を起こした場合には、これら副作用を起こす
可能性が少ない催吐剤が使用されるべきである。

【００４１】 感染によって複合化される重い骨髄抑制の症状発現を治療するために、研究者
の判断でコロニー刺激因子が使用されてもよいが、低い血球数を支援するため又
は投与量強度を維持するために使用されるべきではない。 基準がＣＲに合うなら、ＣＲの確認値を越える更なる２つのコースの治療を施
してから、その患者の疾患状態を完全に再評価する。その時点で、その患者が臨
床的に疾患を持たないと考えられたら、ゲムシタビンを止め、ＣＩ−９９４を同
じ投与量及びスケジュール（３週間投与／１週間中断）を使用して更なる３カ月
間投与し続ける。その時点で、再度、その患者の疾患状態を完全に再評価する。
患者が依然としてＣＲにあるなら、研究者は、ＣＩ−９９４治療を継続するリス
クと潜在的利点を評価しなければならない。

【００４２】 治療コース 治療コースは、２８日コースの第１日の Taxolの静脈内投与＋２８日コースの
うちの２１日間の第１日に始まるＣＩ−９９４の毎日経口投与からなる。これら
コースは、グレード≦１、血小板数≧１００，０００／μＬ、及び絶対好中球数
≧１５００／μＬという非造血学的パラメーターとして定義される、副作用及び
骨髄抑制からの十分な回復があったなら、第２９日に繰り返される。続くコース
は、３週間までの間隔だけ遅延されてもよい。第５０日までに回復しなかったら
その患者には研究投薬が中止される。

【００４３】 Taxol 投与 各々のコースにおける Taxolの初期投与量は１３５ｍｇ／ｍ² であり、３時間
静脈内注入として投与される。治療コースの間に投与量調節が要求されてもよい
。製剤及び投与に関する情報についての製造業者の推奨に従う。

【００４４】 ＣＩ−９９４投与量レベル ＣＩ−９９４投与量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算され、次いで、最
も近い入手可能なカプセル強度に仕上げられなければならない。ＣＩ−９９４は
、２．５、５及び２５ｍｇのカプセル強度で入手可能である。投与は、食事に関
係なく行われることができる。 初期ＣＩ−９９４投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² である。続く投与量レベルは、
ＭＴＤが確認されるまで２ｍｇ／ｍ² の固定増加量ずつ増加（又は必要なら減少
）されるであろう。個別の患者は、続くコースにおいて、ゲムシタビン又はＣＩ
−９９４の投与量上昇を受けなくてもよい。患者は、続くコースにおいて、投与
を制限する毒性が経験されたなら、より低い投与量のＣＩ−９９４を受けること
ができる。 ３人の新たな患者が、各々の新たな投与量レベルで評価されるであろう。これ
ら患者が新たな投与量レベルが開始される前に従わなければならない最少時間は
（治療が早期に中断されて患者が副作用から回復中でないなら）４週間である。
これら３人の新たな患者の誰も投与を制限する毒性を経験しないなら、次のより
高い投与量が開始される。もし１人の患者が投与を制限する毒性を現したら、更
に３人の患者がその投与量レベルで加えられる。６人の患者のうち２人以上が同
じ投与量レベルで投与を制限する毒性を経験したら、その投与量レベルがＭＴＤ
と考えられる。

【００４５】 評価可能な患者は、ゲムシタビン＋少なくとも８０％のＣＩ−９９４投与量の
３週間投与を受けた患者（≧１７回投与）として、又はその治療コースが早期に
中断されたか若しくは治療関連副作用のために治療コースに従えなくなった患者
（＜１７回投与）として定義される。１７回未満のＣＩ−９９４の投与しか受け
れなかったか又は非治療関連理由（例えば、約束を忘れる、ＣＩ−９９４供給物
の使い尽くし、患者にカプセルを飲み込めなくする医学的状態の存在の顕現、急
速進行性疾患の発症）のためにこの治療コースを完結しなかった患者は、その投
与量レベルの許容姓について評価可能な患者とは考えられない。

【００４６】 患者は、各々の日において凡そ同じ時間にＣＩ−９９４投与を行うよう励まな
ければならない。しかしながら、１２時間までの変動はあらゆる所与の投与につ
いて認められるが、その日の投与を忘れることは認められない。患者がその日の
投与を全く忘れてしまった場合には、翌日に“埋め合わせ”をしないように指示
しなければならない。患者がＣＩ−９９４の投与後に吐いても“埋め合わせ”を
しないように指示されなければならないが、翌日に続く投与を処方通りに再開す
るように指示されなければならない。 第１、８及び１５日に、患者がゲムシタビン投与後に吐いた場合でも最大の吸
収が確保されるように、ＣＩ−９９４投与は、ゲムシタビンを投与する２時間前
に行われるべきである。 ＭＴＤが確認されたら、追加の１０人の患者が、ＭＴＤであるか又はＭＴＤを
下回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２投与量レベルで治療
される。

【００４７】 コース中の投与量調節 コース中の Taxol及びＣＩ−９９４の継続は、患者の許容度及び造血学的パラ
メーターに依存する。製造業者により推奨されかつ下記の表に示されるように、
減少させた投与量のゲムシタビンが第８及び１５日に要求されてもよい。ＣＩ−
９９４の投与量は治療コース中に増加も減少もされないが、以下に記載されるよ
うに、早期の終了が要求されてもよい。コースが完結される前に両方の研究投薬
が停止されなければならないときは、そのコースを完結してはならないが、代わ
りに、患者が回復した後に、減少させた投与量のＣＩ−９９４を使用して別のコ
ースを開始してもよい。

【００４８】 コース中にＣＩ−９９４投与を中止する決定は、あらゆる時点における副作用
と造血学的結果に基づく。例えば、ある患者が第１１日に４５，０００／μＬの
血小板数しか有さないなら、その患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取することを
止めさせる（そして、全ての研究投薬容器を返還させる）。第１５日に別のＣＢ
Ｃを獲得する。第１５日における血小板数が５０，０００〜９９，０００／μＬ
ならば、計算された Taxol投与量の７５％を投与するが、ＣＩ−９９４投与を再
開してはならない。第１５日における血小板数が５０，０００／μＬを下回った
ままなら、ゲムシタビンで再治療してはならない。このコースを終了させて患者
の回復を待つことを考えなければならない。いずれの場合にも、その患者は、同
じ初期投与量の Taxolと２ｍｇ／ｍ² ずつ減少させたＣＩ−９９４投与量とを使
用して、続く治療コースを受けることができる。

【００４９】 薬剤配合及び安定性 Taxol は、商業的供給業者から得られるべきである。製剤、投与、安定性、及
び保存条件についての製造業者の推奨に従わなければならない。 ＣＩ−９９４は、２．５、５又は２５ｍｇに加えて不活性成分のラクトース、
コーンスターチ、及びタルク又はポリエチレングリコール６０００を含有する、
同じ外観を呈する研究投薬のゼラチンカプセル中に配合される。制御された室温
で保存されなければならない。

【００５０】 実施例６ ３成分組合せ治療の臨床的評価 これは、進行した固形腫瘍を有する患者の治療におけるパクリタキセル及びカ
ルボプラチンと組み合わせた経口ＣＩ−９９４の臨床的研究である。治療される
患者は、進行した固形腫瘍を有し、先の２種の化学療法を受けたことがなく、そ
して、彼らにとってパクリタキセルとカルボプラチンが合理的な治療選択肢であ
る患者である。一次効力パラメーターには、完全緩解（ＣＲ）、部分的緩解（Ｐ
Ｒ）、安定疾患（ＳＤ）、又は進行性疾患（ＰＤ）として分類される、治療への
応答が含まれる。 治療コースは、２１日コースの第１日のパクリタキセル及びカルボプラチンの
静脈内投与＋２１日コースのうちの投与量レベルに依存する７日間又は１４日間
の第１日に始まるＣＩ−９９４の毎日経口投与からなる。これらコースは、副作
用及び骨髄抑制からの十分な回復があったなら、第２２日に繰り返される。続く
コースは、３週間までの間隔だけ遅延されてもよい。第４３日までに回復しなか
ったら、その患者には研究投薬が中止される。

【００５１】 パクリタキセルは、商業的供給業者から得られるべきである。製剤、投与、保
存及び安定性に関する情報についての製造業者の推奨に従わなければならない。
特に、ＰＶＣ含有注入セット及びバッグを避けるという要件とインラインフィル
ターを使用するという推奨に留意しなければならない。 患者は、各々の投与量のパクリタキセルを投与される前に準備投薬されなけれ
ばならない。製造業者により目下推奨される準備投薬法は、パクリタキセルの凡
そ１２及び６時間前にデキサメタゾン２０ｍｇを経口投与すること、パクリタキ
セルの３０〜６０分前にジフェンヒドラミン５０ｍｇを静脈内投与すること、及
び３０〜６０分前にシメチジン（３００ｍｇ）又はラニチジン（５０ｍｇ）を静
脈内投与することからなる。パクリタキセル注入中に制度に従って生命信号がモ
ニターされなければならない。

【００５２】 準備投薬をしない場合に、パクリタキセル注入に伴ってアナフィラキシー反応
が起こったことがある。適切な医学的監督者が存在しなければならず、そして、
過敏反応を診断しかつ治療するために、適切な介入が容易に可能でなければなら
ない。 カルボプラチンは、商業的供給業者から得られるべきである。製剤、投与、保
存及び安定性に関する情報についての製造業者の推奨に従わなければならない。
特に、アルミニウム成分を有する針又は静脈内投与セットを避けるという要件に
留意しなければならない。 カルボプラチン注射に伴ってアナフィラキシー反応が起こったことがある。適
切な医学的監督者が存在しなければならず、そして、過敏反応を診断しかつ治療
するために、適切な介入が容易に可能でなければならない。 カルボプラチンは、パクリタキセル注入の完了直後に３０分間の静脈内注入と
して投与される。各々のコースにおいて使用すべきカルボプラチン投与量（ｍｇ
で表現される）は、Calvert 式を使用して、糸球体濾過率（ＧＦＲ）についての
Cockcroft-Gault式によって決定されるクレアチニンクリアランス値を代入して
、６倍の濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）をもたらすように計算される。

【００５３】

【数３】 投与量（ｍｇ）＝６倍のＡＵＣ（ＧＦＲ＋２５） ＧＦＲ＝〔（１４０−年齢）×ｋｇ体重／（７２×血清クレアチニン）〕 ×女性についての０．８５ 例：患者特徴は、女性、６３歳、血清クレアチニン＝１．１ｍｇ／ｄＬ、 体重＝６６ｋｇである。 ＧＦＲ＝〔（１４０−６３）×６６／（７２×１．１）〕×０．８５ ＝５４．５ カルボプラチン（ｍｇ）＝６（５４．５＋２５） ＝４７７ｍｇ（ｍｇ／ｍ² ではない）

【００５４】 ＣＩ−９９４投与量は、体表面積（ＢＳＡ）に基づいて計算され、次いで、最
も近い入手可能なカプセル強度に仕上げられなければならない。ＣＩ−９９４は
、２．５、５及び２５ｍｇのカプセル強度で入手可能である。投与は、食事に関
係なく行われることができる。 患者は、各々の日において凡そ同じ時間にＣＩ−９９４投与を行うよう励まな
ければならない。しかしながら、１２時間までの変動はあらゆる所与の投与につ
いて認められるが、その日の投与を忘れることは認められない。患者がその日の
投与を全く忘れてしまった場合には、翌日に“埋め合わせ”をしないように指示
されなければならない。患者がＣＩ−９９４の投与後に吐いても“埋め合わせ”
をしないように指示されなければならないが、翌日に続く投与を処方通りに再開
するように指示されなければならない。 研究投薬日誌が、各々の治療コースの間に付けられるべきである〔投与された
日付又は投与されない日付、投与量、投与後２時間以内に吐いたかどうか〕。各
々のコースの第１日に、患者がパクリタキセル投与後に吐いた場合でも最大の吸
収が確保されるように、ＣＩ−９９４投与は、パクリタキセルを投与する２時間
前に行われるべきである。

【００５５】 投与量レベル及び患者の数 次の表は、予想投与量レベルを記載するものである。それは、パクリタキセル
の“標準”投与量（２２５ｍｇ／ｍ² ）及びカルボプラチンの“標準”投与量（
ＡＵＣ＝６）に達するように設定されている。

【００５６】

【表７】

【００５７】 初期ＣＩ−９９４投与量レベルは４ｍｇ／ｍ² で、これは、ＣＩ−９９４がフ
ェーズ１研究において１４日間の単独投与として投与されたときのＭＴＤの凡そ
２５％のに相当し、そして、進行中のフェーズ２プログラムにおいて長期の毎日
投与に基づく単独投与として投与されたときの毎日投与量の５０％に相当する。
ＣＩ−９９４臨床実験の纏めのセクションを参照のこと。 ３人の新たな患者が、各々の新たな投与量レベルで評価されるであろう。これ
ら患者が新たな投与量レベルが開始される前に従わなければならない最少時間は
（治療が早期に中断されて患者が副作用から回復中でないなら）３週間である。
これら３人の患者の誰も投与を制限するいかなる種類の毒性も経験しないなら、
又は、１人の患者しか投与を制限する好中球減少症を現さないなら（投与を制限
する毒性のセクションにおける基準を参照のこと）、次のより高い投与量が開始
される。１人の患者が投与を制限する好中球減少症以外の毒性を現したら、又は
、２人の患者が投与を制限する好中球減少症を現したら、更に３人の患者がその
投与量レベルで加えられる。６人の患者のうち２人以上が同じ投与量レベルで投
与を制限する好中球減少症以外の毒性を経験したら、又は、６人の患者のうち３
人以上が投与を制限する好中球減少症を経験したら、その投与量レベルがＭＴＤ
と考えられる。

【００５８】

【表８】

【００５９】 ＭＴＤが確認されたら、追加の６人の患者が、ＭＴＤであるか又はＭＴＤを下
回る１つの投与量レベルであると期待される、フェーズ２投与量レベルで治療さ
れる。 与えられる投与量レベルの安全性についての評価可能な患者であると考えられ
るためには、患者は、正規の投与量のパクリタキセルとカルボプラチン＋ＣＩ−
９９４療法の少なくとも７５％を投与されるか、又は早期に中断されるか若しく
は治療関連副作用のためにその治療に従えなくなった患者でなければならない。
７５％追従レベルは、１４日間スケジュールで≧１１の投与回数であり、７日間
スケジュールで≧６の投与回数である。７５％未満のＣＩ−９９４の投与しか受
けれなかったか又は非治療関連理由（例えば、約束を忘れる、ＣＩ−９９４供給
物の置き忘れ、患者にカプセルを飲み込めなくする医学的状態の存在の顕現、急
速進行性疾患の発症）のためにこの治療コースを完結しなかった患者は、その投
与量レベルの許容姓について評価可能な患者とは考えられない。

【００６０】 コース中の投与量調節 パクリタキセル及びカルボプラチンは両方とも、各々の治療コースにおいて第
１日にだけ投与されるので、コース中の投与量調節に付されることはない。コー
ス中のＣＩ−９９４の継続は、患者の許容度及び造血学的パラメーターに依存す
る。ＣＩ−９９４の投与量は治療コース中に増加も減少もされないが、早期の終
了が要求されてもよい。次の状態のいずれかに合致したら、治療コース中のＣＩ
−９９４投与を中断する： ・血小板数が＜４０，０００／μＬである； ・絶対好中球数が＜５００／μＬである；及び ・非造血学的治療関連副作用が≧グレード３である（脱毛又は制御可能な吐き気
若しくは嘔吐を除く）。 その患者にＣＩ−９９４カプセルを摂取することを止めさせて、全ての研究投
薬容器を返還させる。患者が回復した後に、以下の「次の治療コースの投与量調
節及びタイミング」のセクションに記載の、減少させた投与量の研究投薬を使用
して別のコースを開始する。

【００６１】 次回の治療コースの投与量調節及びタイミング 次回の治療コースのパクリタキセル、カルボプラチン、及びＣＩ−９９４の投
与量調節は、絶対好中球数最下点、血小板数最下点、及び先行するコース中に経
験された非造血学的毒性に基づく。後のコースにおけるパクリタキセル、カルボ
プラチン、又はＣＩ−９９４の投与量増加は、患者のその時点での血清クレアチ
ニン値及び体重に基づく再計算から生じるカルボプラチン投与量増加の他は、許
されない。

【００６２】

【表９】

【００６３】 次の全ての条件が満たされるまで、次の治療コースの開始が遅らされる： ・絶対好中球数が≧２０００／μＬである； ・血小板数が≧１００，０００／μＬである；及び ・非造血学的治療関連毒性が脱毛を除いてグレード０又は１まで回復している。 患者が、続くコースにおいて複数の投与量減少を受けた結果、もはやいかなる
量のＣＩ−９９４も投与されていないか、又は再挑戦を阻むパクリタキセル又は
カルボプラチンへの有意な過敏反応を経験しているなら、その患者には、その研
究が中断される。

【００６４】 投与を制限する毒性 次のあらゆる状態が投与を制限する毒性（ＤＬＴ）であると考えられる： ・血小板数最下点＜２５，０００／μＬ； ・５日間又はそれを越えて絶対好中球数＜５００／μＬ、又は感染若しくは発熱
が伴っている； ・≧２４時間継続する、鎮静、傾眠、見当識障害、錯乱、又は幻覚のようなグレ
ード２治療関連ＣＮＳ毒性； ・グレード３又は４治療関連非造血学的毒性（あらゆるグレードの脱毛、又は制
御可能な吐き気若しくは嘔吐を除く）； ・副作用（脱毛を除く）又は造血学的毒性から４３日間回復できないこと；及び
・あらゆるグレードの治療関連毒性に起因して治療コースが停止されたか又はそ
れに非追従となったこと（１４日間スケジュールで行われた１１回未満のＣＩ−
９９４の投与；７日間スケジュールで行われた６回未満のＣＩ−９９４の投与）
。

【００６５】 最大許容投与量 ＭＴＤは、最初の治療コースにおいて、６人の評価可能な患者のうちの≧２人
に投与を制限する好中球減少症を除くあらゆるＤＬＴをもたらすか、又は、６人
の評価可能な患者のうちの≧３人に投与を制限する好中球減少症をもたらす投与
量レベルのことである。

【００６６】 安全な取り扱い パクリタキセル、カルボプラチン、及びＣＩ−９９４は、注意して取り扱われ
かつ投与されなければならない細胞障害剤である。粉末の吸入、又は皮膚及び粘
膜、特に目の粘膜との接触は、避けられなければならない。事故で目に接触した
ら、すぐに水で繰り返し洗浄した後に、迅速に眼科医に診察してもらわなければ
ならない。事故で皮膚に接触したら、曝された領域をすぐに水で繰り返し少なく
とも１５分間洗浄しなければならない。他の細胞障害性抗新生物剤のように、適
切な予防措置がＯＳＨＡガイダンスに従ってとられなければならない。

【００６７】 薬剤配合及び安定性 ＣＩ−９９４は、２．５、５、１０又は２５ｍｇに加えて不活性成分のラクト
ース、コーンスターチ、及びタルク又はポリエチレングリコール６０００を含有
する、同じ外観を呈するゼラチンカプセル中に配合される。制御された室温で保
存されなければならない。

【００６８】 前述のデータは、パクリタキセル又はカルボプラチンのいずれかと組み合わさ
れたアセチルジナリン及びパクリタキセルとカルボプラチンの両方と組み合わさ
れたアセチルジナリンの間の意外な好ましい相互作用を立証している。従って、
この発明は、感受性の新生物を治療する方法であって、アセチルジナリンをある
処方においてパクリタキセル又はカルボプラチンと一緒に又はパクリタキセルと
カルボプラチンの両方と一緒に投与することを含んでなる方法を提供する。この
組合せは、概して、別々にパッケージに入れられた各々の活性成分を含み、それ
によって、投与前のそれら薬剤間のあらゆる相互作用を回避している。望まれる
場合には、個別にパッケージされたそれら薬剤は、キットとして単一のカートン
に入れられ、それによって、関与する医師又は医療従事者に便利さを提供する。
この発明に従って治療される感受性の新生物には、固形腫瘍、特に進行した固形
腫瘍及び非小細胞肺癌、並びに腎臓細胞癌、膵臓癌、頭部及び頸部の癌、卵巣癌
、骨髄腫、前立腺癌、及び乳癌が含まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＣＩ−９９４及びパクリタキセルのマウス結腸癌細胞における共働的作用を示
す。

【図２】 ＣＩ−９９４、パクリタキセル及びカルボプラチンの各々単独での抗腫瘍活性
及び３つ全てでの組合せ治療の抗腫瘍活性を示す。

【手続補正２】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図１】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ Ｆターム(参考） 4C076 AA53 BB13 CC27 FF63 4C086 AA01 AA02 BA02 HA12 MA02 MA03 MA66 NA05 ZB26 4C206 AA01 AA02 GA07 KA01 MA02 MA03 MA37 MA86 NA05 ZB26 ZC75

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗腫瘍量のアセチルジナリン及び抗腫瘍量のパクリタキセル
   及び／又はカルボプラチンを含んでなる新生物薬剤の組合せ物。
2. 【請求項２】 カプセル剤として配合されたアセチルジナリンを含んでなる
   、請求項１の組合せ物。
3. 【請求項３】 静脈内注入のための滅菌溶液剤として配合されたパクリタキ
   セル又はその薬学的に許容できる塩を含んでなる、請求項２の組合せ物。
4. 【請求項４】 パクリタキセル・モノ塩酸塩を含んでなる、請求項３の組合
   せ物。
5. 【請求項５】 アセチルジナリン及びパクリタキセルを含んでなる組合せ物
   。
6. 【請求項６】 アセチルジナリン及びカルボプラチンを含んでなる組合せ物
   。
7. 【請求項７】 アセチルジナリン、パクリタキセル及びカルボプラチンを含
   んでなる組合せ物。
8. 【請求項８】 癌を治療する方法であって、治療を必要とする動物に抗腫瘍
   量の請求項１、５、６及び７の組合せ物を投与することを含んでなる方法。
9. 【請求項９】 治療される癌が非小細胞肺癌である、請求項８の方法。
10. 【請求項１０】 アセチルジナリンを、パクリタキセル及び／又はカルボプ
    ラチンと組み合わせて投与することを含んでなる、請求項９の方法。
11. 【請求項１１】 治療される癌が前立腺癌である、請求項８の方法。
12. 【請求項１２】 治療される癌が、局所進行性（切除不可性段階II若しくは
    段階 III）又は転移性（段階IV）の膵臓の腺癌である、請求項８の方法。
13. 【請求項１３】 １つの区画内にアセチルジナリンを含んでなりそして第２
    の区画内にパクリタキセルを含んでなるキット。
14. 【請求項１４】 １つの区画内にアセチルジナリンを含んでなりそして第２
    の区画内にカルボプラチンを含んでなるキット。
15. 【請求項１５】 １つの区画内にアセチルジナリン、第２の区画内にカルボ
    プラチンそして第３の区画内にカルボプラチンを含んでなるキット。