CN1387438A - 联合化学疗法 - Google Patents
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Abstract
乙酰地那林与紫杉醇和/或卡铂联合用药对于治疗癌症有协同作用。
Description
发明领域
本发明涉及联合应用已知的肿瘤消解剂治疗肿瘤的方法。与应用单个试剂相比,将这些试剂联合应用能够获得意想不到的更好效果。
发明背景
近年来,癌症化疗进展显著。应用天然产品化合物或合成试剂化合物可以有效地治疗许多肿瘤。癌症化疗通常需要把多种试剂组合使用,这些试剂的组合通常作为获得更好治疗效果并降低毒性作用(单独应用单个试剂时常常会发生毒性作用)的一种方式。
我们已经发现一种显示明显协同作用的已知肿瘤消解剂的独特组合。该组合应用乙酰地那林与紫杉醇和/或卡铂相结合。该组合能够特别有效地治疗实体瘤患者、尤其是非小细胞肺癌患者和其它晚期实体瘤。
乙酰地那林的化学名称为4-乙酰氨基-N-(2′-氨苯基)-苯甲酰胺。也被称为CI-994。其记载于US 5,137,918中,该文教导了如何制备乙酰地那林、如何将其配制成剂型和如何将其用于治疗癌症例如结肠癌和腺癌,因此将该文献引入作为参考。在US 5,795,909中也记载了把乙酰地那林用作治疗癌症的可能轭合物。
紫杉醇属于有丝分裂抑制剂天然产品。其为抗微管试剂,促进微管蛋白二聚物装配成微管,并通过预防解聚稳定微管。这种稳定导致微管网的正常动态再组织受到了抑制,而微管网是重要的核分裂间期和有丝分裂细胞功能所必须的。另外,紫杉醇在整个细胞周期引起微管的异常排列或集束,并在有丝分裂期间引起微管多星体(multipleasters)。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌,尽管其也可用于治疗其它癌症。紫杉醇的应用通常出现非所希望的副作用,包括过敏反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心和呕吐,和注射部位反应。紫杉醇可以从市售得到,其商品名为Taxol(Bristol-Myers Squibb)。
卡铂是环原子中含有铂的双环化合物。该化合物在临床上通常用作癌症化疗试剂,特别是用于治疗卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。卡铂通常与其它抗肿瘤试剂联合应用,联合应用卡铂和紫杉醇已经被广泛用于治疗患有晚期NSCLC、卵巢癌和其它严重癌症的患者(参见Calvert等.,J.Clin.Oncol.,1989;7:1748-1756)。卡铂的商品名为Paraplatin(Bristol-Myers Squibb)。该产品为置于小管中的白色结晶性粉末,其在小管中的含量为50、150或450mg,该粉末可以用无菌注射用水、5%葡萄糖的水溶液或0.9%的注射用氯化钠再配制。
本发明的目的是提供治疗癌症特别是晚期实体瘤的方法,该方法应用含有乙酰地那林和紫杉醇或顺铂的组合,或含有乙酰地那林、紫杉醇和顺铂的组合。本发明的另一目的是提供一种组合物,该组合物含有协同量的乙酰地那林和紫杉醇、乙酰地那林和卡铂、或者乙酰地那林和紫杉醇以及卡铂。
发明概述
本发明涉及抗肿瘤试剂的协同组合和包括给药所述组合的治疗肿瘤的方法。本发明尤其提供一种组合物,该组合物含有第一种成分乙酰地那林和第二种成分紫杉醇或卡铂。本发明还提供含有所有这三种试剂的组合物。
本发明的组合物基本上由上述活性成分或其合适盐以及常规辅料、稀释剂和载体组成。
在本发明的另一个方案中,我们提供治疗癌症的方法,包括:对需要治疗的动物给药有效量的组合,所述组合为乙酰地那林和紫杉醇或卡铂的组合、或乙酰地那林、紫杉醇和卡铂的组合。
优选的方法包括治疗实体瘤。
更优选的方法应用抗肿瘤量的乙酰地那林和有效量的紫杉醇治疗易感癌症,其中所述易感癌症包括NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。
更优选的方法包括应用抗肿瘤量的乙酰地那林和有效量的卡铂治疗易感癌症。
更优选的方法包括应用抗肿瘤量的乙酰地那林加有效量的紫杉醇加有效量的卡铂治疗易感癌症。
本发明的另一个方案为一种试剂盒,其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林,在另一个隔室中含有一个剂量的紫杉醇。
本发明另一个方案为一种试剂盒,其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林,在另一个隔室中含有一个剂量的卡铂。
本发明的另一个方案为一种试剂盒,其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林,在另一个隔室中含有一个剂量的紫杉醇,在第三个隔室中含有一个剂量的卡铂。
附图的描述
图1显示小鼠结肠癌细胞中CI-994和紫杉醇的协同作用。
图2显示CI-994、紫杉醇和卡铂各自单独应用以及将这三种药物联合应用治疗的抗肿瘤活性。
发明详述
本发明方法应用的化合物以临床通常应用的剂量给药。这样的剂量通过通常方式例如体表面积计算。例如,乙酰地那林的给药剂量为约1.0mg/m2-50mg/m2、优选约2.0mg/m2-约10.0mg/m2。理想的情况是,乙酰地那林的给药剂量能够产生约5-100μg/mL的血浆浓度。通常乙酰地那林口服给药,例如以胶囊形式给药,每胶囊中的活性成分含量为2.5、5和25mg。乙酰地那林可以在整个治疗期(通常为15-30天)以大约相同的剂量每天给药。可以实施多重治疗期,这要取决于主治医师、具体患者和所治疗疾病。
紫杉醇为细胞毒抗癌药物,在应用该试剂时应该小心。紫杉醇通常以小管形式提供,在静脉输注给药前稀释。通常的稀释剂包括0.9%的氯化钠、5%葡萄糖。输注液的最终浓度通常约0.3-约1.2mg/mL。有数种浓度的紫杉醇产品可以市购得到,例如30mg/5mL多剂量小管、100mg/16.7mL多剂量小管和300mg/50mL多剂量小管。对于治疗卵巢癌,该产品的给药剂量例如为约135mg/m2-约225mg/m2,每3周给药3小时,其增量通常约25mg/m2。
该试剂能够有效地治疗乳腺癌,IV给药剂量为175mg/m2,每3周给药3小时。对于治疗AIDS相关性Kaposi’s肉瘤,紫杉醇的通常IV剂量为135mg/m2,每3周给药3小时;或者剂量为100mg/m2,每2周给药3小时。通常地说,紫杉醇的剂量范围约45-50mg/m2/周。
卡铂的IV输注给药时间约30分钟至约1小时。对各个治疗过程,其通常剂量为约25mg-约500mg,例如在约12-14天每天给药,然后约4-6天不给药,然后在另一个12-14天重复给药。
在优选的方案中,本发明的典型组合将如表1中的剂量给药。
表1
紫杉醇剂量 乙酰地那林剂量(mg/m2,第1天输注3小时) (在第1-14天每天给药的口服剂量)
175 2.5mg固定剂量
175 5mg固定剂量
200 6mg/m2/天
225 4mg/m2/天
另一个典型给药方案如表2所示
表2
卡铂剂量 乙酰地那林剂量(mg,第1天输注30分钟) (在第1-14天每天给药的口服剂量)
150 2.5mg固定剂量
200 6mg固定剂量
300 6mg/m2/天
500 4mg/m2/天
特别优选的方案是组合所有三种试剂,典型剂量如表3所示。
表3
紫杉醇剂量(mg/m2) 卡铂 乙酰地那林(在第1天输注3小时) (在第1天输注30分钟) (在第1-14天每天的口服剂量)
175 300 2.5mg固定剂量
175 400 5mg固定剂量
175 350 4mg/m2/天
200 450 6mg/m2/天
250 200 4mg/m2/天
本发明提供的组合已经在多个测试系统中进行了评价,可以应用用于抗癌试剂之间协同作用、加和作用和拮抗作用的标准方法分析数据。优选的应用方法记载于Chou和Talalay,“开发癌症化疗的新途径”,Academic Press,1987,第2章。
该方法应用酶动力学系统作为模型,基于的原理是质量作用定律的中效(median-effect)原理。该方程式是简单的,描述了剂量和效果之间的关系,而与量效曲线的形状无关。两个基本的方程式组成了该方法学的支柱,为了以尽可能最简单的方式把单个药物的剂量和效果关联起来,给出了由Chou推出的中效方程式:
fa/fu=(D/Dm)m
D=Dm[fa/(1-fa)]1/m其中右边表示剂量,左边表示效果,fa和fu分别为感染和未感染部分,D为剂量,Dm为象征效力的半效剂量,m为象征剂量-效果曲线形状的系数。从此方程式,Chou和Talalay得到两种或多种药物的通常等式: 其中对于一级Michaelis-Menten-型动力学,m=1,对过更高一级(或更低一级)Hill型动力学,m>1(或m<1)。当α=0时,右边的第三种关系消失,而当α=1时,第三种关系保留。α=0被用于相互排斥的药物,α=1被用于相互不排斥的药物。对于具有相同或相似作用模式的药物来说,这两种药物的作用是相互排斥的。对于具有不同作用模式或独立作用的药物来说,这两种药物是不相互排斥的。
把受影响部分(fraction affected)(Fa)对联合指数(CI)作图得到的曲线被称为Fa-CI曲线。该曲线表明:对于被系列稀释的混合物,在各种效应含量(effect level)下,两种药物之间存在协同作用、叠加作用和拮抗作用。如果制备若干混合物,可以评价最大协同作用的最优联合比例。不同效应含量通常得到不同程度下降的协同、叠加或拮抗作用。CI小于1表示协同作用,CI大于1表示拮抗作用,CI值为1或在1附近表示叠加。对于抗癌药,高效应含量(Fa)的协同作用通常在临床上比低Fa含量的协同作用更相关些。
乙酰地那林(CI-994)尚未被批准用于临床,然而其已经在若干临床试验中进行了评价。在一种这样的研究中,用增加每日剂量和治疗时间的剂量-增加方案治疗患者。大部分患者在化疗前接受大剂量。当治疗时间为连续14天时,最大耐受剂量(MTD)为15mg/m2/天。为了允许更长时间的治疗,研究了较低剂量。应用8周连续的每日治疗方案,然后在2周时间内不给药,MTD为8mg/m2/天。剂量极限毒性为血小板减少症或嗜中性白血球减少症,这种毒性作用通常在治疗开始1月内发生。即使进行连续治疗,血细胞计数趋向稳定,并且停止治疗后迅速恢复。没有证据表明:重复过程和延长接触CI-994后具有累积毒性。其它毒性反应包括恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏、疲劳、粘膜炎、头痛和脱水以及肝肾功能测试值增加。这些反应包括对NSCLC患者进行重程度预处理的一部分反应,和具有肾细胞癌和NSCLC的患者的最小反应。
对于患有复发性急性白血病或其它血液恶性肿瘤的患者,用每日一次的高剂量5-天给药方案进行另外的1期研究。其MTD为135mg/m2/day。剂量极限毒性为急性CNS毒性,表现为镇静和嗜睡。其它副作用包括恶心、呕吐、由脱水引起的低血压、低血钙、头痛,在一例患者中,各自表现为急性胰腺炎、锥体综合症,特征是反射亢进和双侧Babinski反射,和败血症。在这些患者群中不能评价血液学毒性。两例AML患者发展成溶瘤综合症,并导致一例死亡。观察到外周白血球数量暂时降低。
现在,用CI-994作为单一试剂进行第2期程序。给药方案为每天口服给药剂量为8mg/m2。已经治疗的患者超过100例,包括患有非小细胞肺癌、肾细胞癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌的患者。某些患者的耐受剂量增加至10mg/m2,而某些患者必须中断治疗,因为出现血小板减少,然后用低剂量CI-994重新开始。所出现的副作用类似于在慢性给药1期方案中观测到的副作用。血小板减少症已经成为剂量极限毒性。还被报道具有不太常见的神经学副作用包括:感觉异常、精神混乱和幻觉。在非小细胞肺癌患者中还观测到客观反应。还报道了应用于肾细胞癌症患者的临床效果。
在实体瘤I期研究中,禁食期后口服给药CI-994,收集血样进行药代动力学分析。初步结果表明:摄食后约1-2小时达到最大血含量,CI-994的末端消除半衰期(terminal elimination half-life)约为15小时。增加剂量后获得的最大血浆CI-994浓度小于按剂量比例得到的值。末端消除半衰期和表观清除速率与给药剂量没有关系。
该研究的另一个目的在于确定进食是否影响进药CI-994的吸收速率或吸收程度。对12个禁食患者以8mg/m2的单个剂量给药CI-994。一周后,对于同样的患者在正常进食状况下,给药同样剂量的CI-994。药代动力学数据分析显示进食不影响CI-994的给药。
尚未在人中进行质量平衡/消除路径研究。动物研究表明:消除的主要路径为肾排泄,24小时内,在猴和大鼠的尿中分别出现80%和62%的放射标记药物。
下列详细实施例进一步确定CI-994和紫杉醇和/或卡铂之间的协同作用。
实施例1
应用重18-20g的雌性BALB/C小鼠,在标准化疗研究中评价本发明提供的协同联合用药。测试小鼠来自Charles River实验室,Wilmington,MA。在测试第0天,将重约30-60mg的LC-12鳞状细胞肺癌瘤经外科方法植入(皮下)各个小鼠。用12号套针植入这些肿瘤碎片。每周称重小鼠,用标准测径器每周测定肿瘤大小(宽度和长度,单位:mm)两次。按照下列公式计算各个动物的肿瘤块:
肿瘤重量(mg)=(a×b2)/2其中″a″为肿瘤的宽度,单位是mm,″b″为长度,单位是mm。通过公式T-C建立抗癌活性的评价,其中″T″和″C″为治疗和对照(分别)肿瘤达到约750mg预定大小(“评价大小”)所需要的中点时间(单位:天)。在开始给药前,肿瘤通常达到约150-约200mg的大小。通过下列四个参数评价抗肿瘤活性:(1)部分肿瘤应答(PR);(2)完全肿瘤应答(CR);(3)不含肿瘤存活率(TF);和(4)肿瘤生长延迟(TL)。肿瘤生长延迟以T-C值表达,其中T为治疗组肿瘤达到预定大小(例如750mg)所需的中点天数,C为对照组肿瘤达到所述大小的中点天数。从肿瘤生长延迟值,log10肿瘤细胞杀伤净值计算如下:
log10肿瘤细胞杀伤净值=[(T-C)-Rx]/3.32×Td其中Td为肿瘤质量加倍的天数,Rx为治疗总天数。从对照组肿瘤指数生长(200-800mg范围)log-线性绘图的最佳适合直线推测出Td。从T-C值转换成log10细胞杀伤是可能的,因为治疗后肿瘤再生长的Td与未处理对照组小鼠的Td几乎相同。log10杀伤值净值使各种期限治疗方案期间肿瘤生长的效果数据正常化,并提供判断肿瘤是否发生了实际消退。正值表明:肿瘤重量发生了实际减少。负值表明:治疗期间肿瘤实际生长(虽然可能较慢些)。从这些计算中排除了不含肿瘤的存活者。
把乙酰地那林悬浮于0.5%甲基纤维素水溶液中,以0.5mL体积的各种剂量口服给药。把紫杉醇溶解于0.1%盐水溶液中,以0.5mL体积的各种剂量静脉内注射给药。
按照每组8只动物将动物分组。一组作为对照,不接受药物治疗。四组单独口服特定剂量活性成分的乙酰地那林(活性成分的特定剂量为7.5mg/kg,15mg/kg,30mg/kg,和60mg/kg)。在第11-15天、第18-22天和第25-29天,每天服用乙酰地那林(第0天为植入肿瘤的时间)。一组单独服用剂量为15和20mg/kg的紫杉醇。四组接受列举剂量的乙酰地那林和15mg/kg紫杉醇相联合,另外四组接受列举剂量的乙酰地那林和20mg/kg的紫杉醇相联合。
结果和结论
当把CI-994与紫杉醇联用时产生的抗肿瘤效果如表4所示。CI-994的MTD为60mg/kg/天。该剂量产生了12.5%的完全肿瘤应答比率,没有部分肿瘤应答。不完全应答CI-994的肿瘤的肿瘤生长延迟为14.9天。该延迟代表-0.18log10的肿瘤细胞杀伤净值。在最后CI-994治疗后74天研究结束时没有不含肿瘤的小鼠。剂量30mg/kg/天(50%的MTD)的CI-994不产生任何完全或部分肿瘤应答。该剂量产生的肿瘤生长延迟为3.2天,其代表-0.7log10的肿瘤细胞杀伤净值。紫杉醇的MTD为20mg/kg/天。该剂量不产生完全的和部分肿瘤应答。MTD剂量下的紫杉醇所产生的肿瘤生长延迟仅仅为2.5天。其代表-0.07log10的肿瘤细胞杀伤净值。
不能联合给药MTD剂量的CI-994和MTD剂量的紫杉醇,因为其致死率和体重减轻不能接受。然而,可以联合给药50%MTD剂量的CI-994和MTD剂量的紫杉醇。这种联合给药产生了完全和部分的肿瘤应答率分别为37.5%-25%。对此联合用药不完全应答的肿瘤的肿瘤生长延迟为17.7天,其代表-0.06log10的肿瘤细胞杀伤净值。当最后给药CI-994后74天终止研究时,有12.5%的小鼠不含肿瘤。
当以MTD剂量给药CI-994并且以50%MTD剂量给药紫杉醇时,可看到更强的抗肿瘤活性。这种联合用药产生100%的完全肿瘤应答率,在最后给药CI-994治疗的74天后研究结束时仍然有100%的小鼠不含肿瘤。
这些结果表明:当以MTD给药CI-994和在同样时间内以50%MTD给药紫杉醇时,抗肿瘤效果大于叠加效果。
表4
在LC-12小鼠肺肿瘤模型中联合用药CI-9-94和紫杉醇的抗肿瘤效果:
抗晚期肿瘤的同时治疗效果
CI-994 紫杉醇 毒性 %重量 抗肿瘤效果剂量a 方案 剂量a 方案 死亡 变化b CRc PRd %不含肿瘤e T-Cf(+) log10希伤净值g-- -- -- -- 0/8 +15.5 0/8 0/8 0/8 0.0 0.07.5 11-15,18-22,25-29 -- -- 0/8 +10.6 0/8 0/8 0/8 2.0 -0.7515.0 -- -- 0/8 +3.4 0/8 0/8 0/8 0.5 -0.8230.0 -- -- 0/8 -1.4 0/8 0/8 0/8 3.2 -0.7060.0 -- -- 0/8 -4.4 1/8 0/8 0/8 14.9 -0.18-- -- 15 11-15 0/8 -3.9 0/8 0/8 0/8 0.0 -0.22-- -- 20 0/8 -8.2 0/8 0/8 0/8 2.5 -0.077.5 11-15,18-22,25-29 15 11-15 0/8 -3.2 0/8 0/8 0/8 2.2(2.0) -0.7415.0 0/7 -13.1 1/8 0/8 1/8 8.3 (0.5) -0.4730.0 0/8 -14.1 1/8 5/8 1/8 13.9(3.2) -0.2360.0 0/8 -17.1 8/8 -- 8/8 >103.0(14.9) >3.727.5 11-15,18-22,25-29 20 11-15 0/8 -10.1 0/8 0/8 0/8 2.5(4.5) -0.7315.0 1/8 -11.6 1/8 2/8 1/8 8.9(3.0) -0.4530.0 0/8 -13.9 3/8 2/8 1/8 17.7(5.7) -0.0660.0 3/8 -20.0 有毒性 有毒性 有毒性 有毒性 有毒性
a剂量为mg/kg/天。
b重量损失为治疗期间观察到的最大值;体重增加为治疗结束后观察到的重量增加值。
c在研究期间肿瘤块100%减小定义为完全应答。
d研究期间可测的肿瘤块至少50%减少定义为部分应答(PR)。
e当研究第103天结束时,不能检测出肿瘤的小鼠的不含肿瘤百分比。
f治疗组和对照组到达750mg的天数差值,括号中数值代表叠加抗肿瘤作用的T-C计算值。
g从材料和方法中记载的T-C值计算的log10肿瘤细胞杀伤净值。
实施例2
在小鼠结肠瘤细胞中评价CI-994和紫杉醇的联合用药(重组26:10细胞),按照Chou和Talalay程序(建立两种联合用药协同作用的程序)分析数据。
把小鼠结肠瘤细胞加入到96孔培养皿中,培养皿中含有补加20%胎牛血清和10μg/mL胰岛素的RPMI1640培养基。当细胞开始加入到培养皿中24小时后一起加入各种浓度的CI-994和紫杉醇,使其固着(attach)。在37℃培养96小时后,应用SRB分析测定CI-994和紫杉醇单独给药和联合给药对于结肠癌增生的作用,所用方法为SRB分析(Skehan P.,Stoneng R,Scudiero D,等.抗癌药物筛选的新比色细胞毒分析。J.Natl.Cancer Inst.,1990;82:1107-1112)。应用Biosoft程序“IBM PC微机的剂量效果分析”分析了联合化疗的数据,其中所应用的程序是一种标准程序用于对抗癌试剂间的协同、叠加和拮抗作用进行定量,其基于应用酶动力学系统模型的质量作用定律的中效原理,其记载于Chou和Talalay中。感染部分(Fa)对联合指数(CI)的曲线被称为Fa-Cl曲线。这些曲线表明:在系列稀释的混合物中,各种效果含量的2种药物存在协同、叠加或拮抗作用。如果制备若干混合物,可以估计出产生最大协同作用的最佳联合用药比例。不同效应含量通常产生不同程度的协同、叠加或拮抗作用。CI值<1表示协同作用;CI值>1表示拮抗作用,在1附近作为一直线表明叠加作用。图1显示CI-994和紫杉醇联合的D代表性Fa-CI图。在该图中,CI值在整个Fa范围小于1,表明药物联合时有协同作用。
实施例3
然后进行实施例1所述的通常方法以评价CI-994与卡铂联合用药时产生的抗肿瘤活性。
将CI-994口服给药三个治疗周期。各个周期的组成为:进行5天的每日治疗,然后休息2天(共治疗15天)。通过此方案,MTD为60mg/kg。该剂量产生50%的完全应答,没有部分应答。当肿瘤结束时第71天,肿瘤完全应答的小鼠不再含有肿瘤。对于不完全应答的肿瘤,CI-994在其MTD剂量产生19.4天的肿瘤生长延期。当CI-994以30mg/kg给药时,存在20%的完全应答、10%的部分应答和8.2天的肿瘤生长延迟。在较低CI-994剂量下几乎没有观察到抗肿瘤活性。将卡铂(Paraplatin,Bristol-Myers Squibb Co.,普林斯顿,NJ)腹膜内给药,每天一次,给药5天。当以20mg/kg的MTD剂量给药时,卡铂产生20%的完全应答、10%的部分应答和仅仅5.9天的肿瘤生长延迟;当以75%的MTD剂量(15mg/kg)给药时,其产生10%的完全应答、没有部分应答和8.3天的肿瘤生长延迟。在第一个CI-994治疗期,将卡铂与CI-994一起给药。当以此方式给药时,CI-994仅以25%的MTD剂量和卡铂以其MTD剂量给药才不至于增加致死率,该联合给药方案产生70%的完全应答和10%的部分应答,当研究在第71天结束时,60%的小鼠不含肿瘤,肿瘤不完全应答或再生长的肿瘤生长延迟时间为20.8天,这表明产生了比叠加抗肿瘤效果更大的效果。当CI-994以其MTD剂量给药以及卡铂以其75%MTD剂量给药时,产生100%的完全肿瘤应答。当研究结束时,100%存活的小鼠不含有肿瘤。这表明肿瘤细胞杀伤净值至少为3.8log10,这明显比叠加抗肿瘤作用要强。在该组中有1例死亡,但死亡原因不明。
上述研究结果如表5所示。该结果表明:CI-994可以与卡铂一起给药产生比叠加抗肿瘤效果更强的效果,并且不显著增加毒性。这样使治疗效果比单独应用任何一种其MTD剂量的药物所产生的效果更强。
表5
在LC-12小鼠肺肿瘤模型中联合用药CI-994和卡铂的抗肿瘤效果
抗晚期肿瘤的同时治疗效果
CI-994 卡铂 死亡数 %重量 抗肿瘤效果剂量a 方案 剂量a 方案 变化b CRc PRd T-Ce Log10 不含
(叠加) 杀伤净值f 肿瘤数g0 -- 0 -- 0/10 +10.4 0/10 0/10 -- -- 0/107.5 第8-12、15-19、22-26天 0 -- 0/10 +4.4 2/10 0/10 1.0 -1.2 2/1015.0 0 -- 0/10 +4.9 1/10 0/10 0.9 -1.3 1/1030.0 0 -- 0/10 +2.0 2/10 1/10 8.2 -0.7 2/1060.0 0 -- 0/10 -1.5 5/10 0/10 19.4 +0.1 5/100 -- 15 第8-12天 1/10h -2.0 1/10 0/10 8.3 +0.3 0/90 -- 20 0/10 -5.5 2/10 1/10 5.9 +0.1 2/107.5 第8-12、15-19、22-26天 15 第8-12天 0/10 -2.0 0/10 0/10 7.7 (9.3) -0.8 0/1015.0 15 0/10 -5.6 4/10 1/10 15.0 (9.2) -0.2 2/1030.0 15 0/10 -9.6 8/10 1/10 15.9 (16.5) -0.2 8/1060.0 15 1/10h -16.6 10/10 0/10 >71.0(27.7) >+3.8 9/97.5 第8-12、15-19、22-26天 20 第8-12天 0/10 -6.4 0/10 1/10 12.7 (6.9) -0.4 0/1015.0 20 0/10 -7.0 7/10 1/10 20.8(6.8) +0.2 6/1030.0 20 3/10h -11.3 8/10 1/10 53.9(14.1) +2.6 6/760.0 20 3/10h -14.2 10/10 0/10 >71.0(25.3) >+3.8 7/7
a剂量为mg/kg/天。当肿瘤为189-245mg时(中值=245mg)时开始治疗
b重量损失为治疗期间观察到的最大值;体重增加为治疗结束后观察到的重量增加值。
c在研究期间肿瘤块100%减小定义为完全应答。
d研究期间可测的肿瘤块至少50%减少定义为部分应答(PR)。
e治疗组和对照组到达750mg的天数差值,括号中数值代表叠加抗肿瘤作用的T-C值。
f从材料和方法中记载的T-C值计算的log10肿瘤细胞杀伤净值。
g不含肿瘤的数目代表在第71天研究结束时没有可被检测出肿瘤的小鼠。
h死亡被延迟,主要发生在用卡铂最终治疗后第1-12周。
实施例4
然后进行实施例1描述的通常方法以评价CI-994与紫杉醇和卡铂联合用药的抗肿瘤活性。同样将各个试剂单独评价,把治疗组与未治疗的对照组进行比较。CI-994的MTD为60mg/kg/天。该剂量产生30%的完全应答率,没有部分肿瘤应答。用CI-994最终治疗后第40天,肿瘤完全应答的小鼠仍然不含有肿瘤。不完全对CI-994应答的肿瘤的肿瘤生长延迟时间为16.2天。紫杉醇和卡铂均分别以其MTD剂量15和30mg/kg单独给药,在MTD剂量下给药紫杉醇没有完全或部分肿瘤应答,仅仅具有3.7天的肿瘤生长延迟时间。在MTD剂量下给药卡铂不产生任何完全或部分肿瘤应答,该剂量的肿瘤生长延迟天数为6.9天。该研究结果如表6所示。
不能把MTD的CI-994与MTD的紫杉醇和卡铂一起给药,因为死亡率无法接受。当把50%MTD剂量的CI-994与MTD剂量的其它药物一起给药时,有一例死亡。然而,这种组合产生80%的肿瘤应答,在最后CI-994治疗40天后小鼠仍然不含肿瘤。不完全应答肿瘤的肿瘤生长延迟时间大于51天。这些结果表明:当荷瘤小鼠用CI-994、紫杉醇和卡铂联合治疗时,其抗肿瘤作用具有协同效果。
表6
CT-994、紫杉醇和卡铂联合用药的抗肿瘤效果
CI-994 紫杉醇 卡铂 非特异 %重量 CRc PRd T-C log10 不含剂量a 方案 剂量a 方案 剂量a 方案 性死亡 变化b 杀伤净值f 肿瘤数g0 无 0 无 0 无15 11-15,18-22,25-29 0 无 0 无 0/10 +4.0 0 0 4.6 -1.3 030 | 0 | 0 | 0/10 +1.0 3 0 13.4 -0.4 260 | 0 | 0 | 0/9 -5.6 3 0 16.2 -0.2 30 无 15 11-15 0 无 0/10 -3.0 0 0 3.7 0.0 00 无 0 无 30 11-15 0/10 -3.9 0 0 6.9 0.3 07.5 11-15,18-22,25-29 10 11-15 30 18-22 0/9 -2.0 3 0 15.5 -0.2 115 | | | | | 0/10 -2.0 3 0 14.8 -0.3 330 | | | | | 1/10 -7.7 8 0 >51 >2.0 860 | | | | | 8/10 -- -- -- 有毒性 -- --7.5 11-15,18-22,25-29 15 11-15 30 18-22 0/10 -3.5 3 0 6.2 -1.1 315 | | | | | 0/10 -5.9 5 0 9.3 -0.8 530 | | | | | 1/10 -12.3 8 0 >51 >2.0 860 | | | | | 10/10 -- -- -- 有毒性 -- --
a剂量为mg/kg/天. 当肿瘤为120-269mg时开始治疗
b重量损失为治疗期间观察到的最大值;体重增加为治疗结束后观察到的重量增加值。
c在研究期间肿瘤块100%减小定义为完全应答。
d研究期间可测的肿瘤块至少50%减少定义为部分应答(PR)。
e治疗组和对照组到达750mg的天数差值。
f从材料和方法中记载的T-C值计算的log10肿瘤细胞杀伤净值。
g不合肿瘤的数目代表在最终治疗后第40天研究结束时没有可被检测出肿瘤的小鼠。
实施例52-组份联合治疗的临床评价
这是一个多中心的公开标识的1期研究,将CI-994与紫杉醇联合给药至患有晚期实体瘤的患者。
此研究的目的在于确定:(1)MTD,(2)2期的推荐剂量,(3)药代动力学,(4)安全性特征,和(5)观察与紫杉醇联合给药至晚期实体瘤患者时CI-994的抗肿瘤活性。最主要的功效目标为达到PR或CR。其次的目标包括:到达PR或CR的时间、PR或CR延续时间和存活率。
在治疗期间,以135mg/m2的起始剂量,以3-周间隔静脉输注给药紫杉醇。在28天疗程期间,从第1天开始,21天每天口服给药CI-994。然后基于个体忍受和治疗反应,患者可以接受随后的治疗。对于疾病无反应的患者或者发展成不能耐受的副作用的患者中断治疗。
CI-994的起始剂量为4mg/m2。最少用各个剂量治疗三例患者。剂量含量以2mg/m2水平增加,直至达到MTD时为止。在2期研究中以推荐剂量治疗另外10例患者,所示推荐剂量可以是MTD剂量或低于MTD的剂量。
一旦患者开始研究治疗,增加其它癌症治疗将混淆安全性和有效性的测定,因此不被允许。当患者处于该方案的治疗期时,这种限制使全身细胞毒性试剂、激素、免疫学试剂或其它生物学试剂不能加入。对于需要减轻放射治疗的患者,如果不存在相反的强迫性信息,其通常被认为具有继发性疾病,应该中断药物治疗的研究。对于在研究期间患有新脑转移瘤的患者,可以中断治疗以接受头盖放射,然后在至少1周的恢复期重新开始研究。
当研究者考虑预防和/或治疗恶心和/或呕吐时,可以应用镇吐药。应该进行各种努力以确保控制恶心和呕吐,因为这些症状可以使患者拒绝服用或吸收口服剂量的CI-994。在第1、8和15天,此时还给药吉西他滨(gemcitabine),这些问题是特别重要的,因为在1期程序中,CI-994在高剂量下引起镇静和瞌睡,因此应该应用最不可能引起这些副作用的镇吐药。
当研究者考虑治疗与感染并发的严重骨髓抑制发作时,可以应用集落刺激因子,否则不能用于支持低血小板计数或维持剂量强度。
如果满足CR标准,再给药2期治疗,以证实CR,然后完全再评价患者的疾病。如果患者被认为那时候在临床上没有疾病,则终止吉西他滨,应用同样剂量和方案继续给药CI-994共3个月(3周给药/1周停药)。那时候,再次晚期再评价患者疾病状态。如果患者依然处于CR状态,研究者必须评价持续CI-994治疗的危险性和潜在作用。治疗过程
治疗疗程的组成为:在28天期间第1天静脉内给药紫杉醇,从第1天开始每天口服给药CI-994A,在28天期间进行21天。如果副作用和骨髓抑制已经得到足够的恢复,在第29天重复此过程,其中所述骨髓抑制定义为:非血液学参数级别≤1,血小板计数≥100,000/μL,绝对嗜中性白细胞计数≥1500/PL。随后的过程可以每周间隔延迟,高达3周。如果在第50天没有发生恢复,则对患者中断药物治疗研究。紫杉醇剂量
在各个过程中,紫杉醇的起始剂量为135mg/m2,以3-小时静脉内输注给药。根据厂商关于制备和给药的推荐,在治疗期间可能需要调整剂量。CI-994剂量水平
基于体表面积(BSA)计算CI-994剂量,其必须接近最有效的胶囊强度。CI-994的有效胶囊强度为2.5、5和25mg。给药时不需考虑是否进食。
CI-994的起始剂量为4mg/m2。随后以固定的2mg/m2增加量增加剂量,直至达到MTD剂量时为止。各个患者在随后期间必须不接受增加的吉西他滨或CI-994。如果经历剂量极限毒性,随后期间可以接受低剂量的CI-994。
将在各个新剂量评价三个新患者。在开始新剂量前,这些患者必需遵从的最短时间为4周(如果以前治疗不中断,患者接受了副作用)。如果这些患者均不经历剂量极限毒性,则进行下一个更高的剂量。如果有一例患者出现剂量极限毒性,另外三例患者将登记此剂量含量。如果在6例患者中,2例或以上的患者在此剂量含量上经历剂量-极限毒性,该剂量将被认为是MTD。
可以评价的患者是这样一些患者:接受了3周剂量的吉西他滨和至少80%剂量的CI-994(≥17剂量)的患者,或者由于治疗相关性副作用早期中断或不顺从(<17剂量)的患者。对于由于非治疗相关性原因(例如错过指定时间、用完CI-994供应、发展成共存的疾病从而使患者不能吞咽胶囊、进行性疾病的快速发展)从而未完成治疗过程的患者或者服药剂量小于17剂量的患者,他们不能被认为是耐受该剂量可评价的患者。
应该鼓励患者在每天大约同一时间服药CI-994。然而,任何给药均可以允许高达12小时的变化,但不能存在一天没有服药的情况。如果患者有一整日未服药,必须让其在次日补服。如果一位患者在服药CI-994后的任何时间呕吐,必须使其不再补服,但需要在次日恢复处方所述的随后剂量。
在第1、8和15天,应该在给药吉西他滨2小时前给药CI-994,从而保证患者在服药吉西他滨后呕吐时仍能够最大吸收。
一旦确定MTD后,必须使另外10例患者以第2期剂量含量治疗,所述第2期剂量含量可以是MTD剂量,也可以是低于MTD的剂量。疗程期间的剂量调整
整个过程中紫杉醇和CI-994的持续给药将取决于患者耐受性和血液学参数。按照制备商的推荐,在第8天和第15天需要降低吉西它滨的剂量,如下表所示。在治疗期间,CI-994的剂量不增加,也不减少,尽管如下所述需要早期中断。如果在该过程完成前必须停止这两种药物治疗,则不要完成此疗程,而是等待患者恢复,然后用降低剂量的CI-994开始另一个疗程。
任何时候,中断CI-994给药的决定将依据副作用或血液学结果。例如:在第11天患者的血小板计数为45,000/μL,则告知该患者停止服用CI-994胶囊(并且把所有研究药物的容器归还至其位置)。在第15天获得另一个CBC。如果在第15天血小板计数为50,000-99,000/μL,给药75%计算剂量的紫杉醇,但不再给药CI-994。如果第15天血小板计数低于50,000/μL,则不再用吉西他滨重新治疗。考虑终止该过程,让患者恢复。在任一情况下,在随后的治疗期,患者可以服用同样起始剂量的紫杉醇和降低2mg/m2剂量的CI-994药物制剂和稳定性
紫杉醇由市售得到,按照制备商的说明进行配制、给药、稳定和储存。
把CI-994配制成同样外观的明胶胶囊,其含有2.5、5或25mg的研究药物,另外还含有非活性成分乳糖、玉米淀粉和滑石或聚乙二醇6000。在控制室温下保存。
实施例63-组份联合治疗的临床评价
该临床研究涉及口服CI-994并联合给药紫杉醇和卡铂用于治疗晚期实体瘤患者。所需治疗的患者患有晚期实体瘤,并且在化疗前未服用两种以上的药物。对于这些患者来说,紫杉醇和卡铂属于合理的治疗选择。主要的效果参数将包括治疗反应,其分为:完全消退(CR)、部分消退(PR)、疾病状况稳定(SD)或疾病继续发展(PD)。
治疗过程为:在21天期间第1天静脉内给药紫杉醇和卡铂,并每天口服给药CI-994,在21天中共给药7天或14天,这根据剂量含量而定。如果已经从副作用和骨髓抑制中足够恢复,在第22天重复该治疗过程。随后的过程以每周间隔延迟,直至3周。如果在第43天没有恢复,则对患者中断药物治疗的研究。
紫杉醇由市售得到。按照制备商提供的配制、给药储存和稳定性信息进行。具体地说,注意需要避免含有PVC的输液器具和袋,并推荐应用联机过滤器。
必须在给药各个剂量的紫杉醇之前预先给药至患者。通过制备商目前推荐的预先治疗方案,其组成为:在给药紫杉醇前约12小时或6小时以P0方式给药地塞米松20mg、在给药紫杉醇前30-60分钟以IV方式给药苯海拉明,并以IV方式给药西咪替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)30-60分钟。按照通常方式在紫杉醇输注期间监测重要信号。
尽管预先给药,在紫杉醇给药期间也发生了过敏反应。必须存在足够的医学监督,并且必须能够迅速进行合适干预以诊断和治疗过敏反应。
通过商业来源获得卡铂。按照制备商的说明,进行配制、给药、储存和稳定性处理。具体地说,需要避免含有铝成分的针或IV器具。
用卡铂注射发生了过敏反应。
必须存在合适的医疗监督,并且必须能够迅速进行合适干预以诊断和治疗过敏反应。
当紫杉醇输注完成后,立即IV输注30分钟卡铂。在各个过程中,应用Calvert方式计算卡铂的剂量(mg)以使浓度时间曲线(AUC)下的面积为6,根据Cockcroft-Gault公式由确定的肌酸酐清除率计算出肾小球过滤率(GFR)。
剂量(mg)=AUC值6×(GFR+25)
GFR=[(140-年龄)×千克体重]/(72×血浆肌酸酐)]×0.85(对于女性)
例如:患者为女性,63岁,血浆肌酸酐=1.1mg/dL,体重=66kg。
卡铂剂量(mg)=6×(54.5+25)=477mg(
不是mg/
m 2)
基于体表面积(BSA)计算出CI-994剂量,其必须在最接近的可得到的胶囊剂量附近。对于CI-994来说,可得到的胶囊剂量为2.5、5、10和25mg。服药时可以不考虑进食的影响。
必须鼓励患者在每天同一时间服药CI-994。然而,任何给定剂量允许高达12小时的变化。如果患者有一整天未服药,必须使其在次日补上。如果患者在服用CI-994后任何时间呕吐,必须在次日恢复随后的剂量。
在各个治疗期间需要完成药物治疗研究的日记[日期、服药与否以及服药剂量、服药后2小时内呕吐与否。在各个过程的第1天,应该在服用紫杉醇前2小时给药CI-994,以确保能够最大吸收,因为在服用紫杉醇后患者可能发生呕吐。剂量含量和患者数目
下表中记载了预期的剂量含量。对其进行设计以达到标准剂量的紫杉醇(225mg/m2)和卡铂(AUC=6)。剂量水平 紫杉醇剂量(mg/m2) 卡铂AUC CI-994口服剂量
第1天输注3小时 第1天输注3小时给药CL-994共14天的方案-2 175 6 第1-14天2.5mg固定剂量-1 175 6 第1-14天5mg固定剂量1 175 6 第1-14天4mg/m2/天2 175 6 第1-14天6mg/m2/天3* 200 6 第1-14天4mg/m2/天4* 225 6 第1-14天4mg/m2/天5* 225 6 第1-14天6mg/m2/天给药CI-994共7天的方案6* 200 6 第1-7天4mg/m2/天7* 225 6 第1-7天4mg/m2/天8+ 225 6 第1-7天6mg/m2/天
*经第3剂量水平后,如果患者实验结果表明对以前剂量有足够耐受性,则继续进行第7剂量水平或更高。第3剂量水平已经达到MTD标准,因此在第3剂量水平后不立即进行第4和5剂量水平的评价。在第3剂量水平后不立即进行第6剂量水平,因为通过在第3剂量水平早期患者通过中断CI-994的方式已经达到该剂量水平(大约剂量水平6′s缩写的CI-994剂量水平)。如果第7剂量水平达到MTD,则开放第6剂量水平。
+如果第8剂量水平没有达到MTD,以2mg/m2/天CI-994的增量开放另外的剂量水平。各个剂量水平将包括第8剂量水平记载的紫杉醇和卡铂。
在第1期研究中当把CI-994作为单一试剂给药14天时,起初的CI-994剂量水平为4mg/m2,代表约25%的MTD;在第2期研究中,当其作为单一试剂长期每天给药时,给药50%的每日剂量。这些可参见CI-994临床经验的总结部分。
在各个新剂量含量评价三例患者。在接受新剂量水平之前,这些患者必须进行三周的最短时间(除非治疗提前中断并且研究患者从副作用中恢复)。如果在这三例患者中,没有任何患者经历过剂量极限毒性,或者有1例患者发展成剂量极限的中性白细胞减少症(参见剂量极限毒性部分标准),则进行下一个更高剂量的治疗。如果有1例患者发展成除中性白细胞减少症之外的剂量极限毒性,或者有两例患者发展成中性白细胞减少症,3例以上的患者将记录该剂量含量。如果在6例患者中有2例以上患者发展成除中性白细胞减少症以外的同一水平的剂量极限毒性,或者在6例患者中有3例患者发展成剂量极限的中性白细胞减少症,则该剂量将被认为是MTD。达到除中性 达到中性白细胞 作用白细胞减少症 减少症DLT以外的DLT 标准的患者数目标准的患者数目剂量水平的起始测定(对剂量水平登记3例患者):0/3 或 ≤1/3 剂量逐步增大1/3 或 2/3 在同样剂量水平
登记3例另外患者≥2/3 或 3/3 到达MTD剂量水平的最终测定(对剂量水平登记6例患者)≤1/6 或 ≤2/6 剂量逐步增大1/6 和 2/6 剂量逐步增大≥2/6 或 ≥3/6 达到MTD
一旦确定MTD后,以第2期剂量水平治疗另外6例患者,希望其为MTD含量或低于MTD的剂量水平。
对于给定剂量安全性,为了考虑可评价的患者,必须将全部剂量的紫杉醇和卡铂以及至少75%剂量的CI-994给药至患者,或者由于治疗相关性副作用提前中断治疗或不顺从。对于14天的方案,75%顺从水平≥11剂量,对于7天给药方案,≥6剂量。由于非治疗相关性原因(例如:错过指定时间、将CI-994供应放错地方、发展成共存的疾病从而使患者不能吞咽胶囊、进行性疾病的快速发展)使患者服药剂量低于75%剂量的CI-994或者不完成治疗过程,对于这样的患者不能认为是耐受该剂量水平的可评价患者。该疗程期间的剂量调整
在各个治疗期间仅仅在第1天同时给药紫杉醇和卡铂,该过程不进行剂量调整。整个过程期间持续给药CI-994依赖于患者顺从性和血液学参数。CI-994的剂量在治疗过程中不增加或减少,尽管可能需要提前终止。如果在治疗过程期间出现下列情况则中断CI-994:
血小板计数<40,000μL/;和
绝对嗜中性白血球计数<500/μL;和
非血液学治疗相关性副作用≥3(除脱发或可控制的恶心或呕吐以外)。
使患者停止服用CI-994胶囊,把所有研究药物容器恢复至原来位置。在患者恢复后,用降低的剂量进行另一个过程,关于降低的剂量记载于下列“下一个治疗过程的剂量调整和时间”部分。下一个治疗过程的剂量调整和时间
在下一个治疗过程中,紫杉醇、卡铂和CI-994的剂量调整是基于前一个过程期间的绝对嗜中性白细胞计数最低点、血小板计数最低点和非血液学毒性。
在后一过程中不允许紫杉醇、卡铂或CI-994的剂量增加,基于患者目前血清肌酸酐值和重量重新计算,而不是卡铂剂量增加。前一疗程的 患者下一个治疗过程的剂量调整最大状况 %以前的紫 %以前的 CI-994的剂量
杉醇剂量 卡铂剂量 水平调整绝对嗜中性白细胞计数最低点≥500/μL 100 100 无变化<500/μL 75 75 降低2mg/m2/天b-或-血小板计数最低点≥40,000/μL 100 100 无变化<40,000/μL 75 75 降低2mg/m2/天b-或-治疗相关性非血液学毒性0-2级(非CNS) 100 100 无变化2级CNS 75 75 降低2mg/m2/天b3或4级(脱发或可控制的恶心或呕吐除外)a如果需要降低剂量,应用患者最接近的参数把卡铂剂量再计算至AUC=6,然后给药75%的该剂量。b当患者接受5mg/天的总剂量时,如果在研究者的临床调整中患者将受益于进一步的治疗方案,则患者的剂量可降低至2.5mg/天。基于患者的耐受性和对治疗的反应,发起者应该作出上述决定。
延迟下一治疗过程的开始,直至满足所有下列条件:
·绝对的中性白细胞计数为≥2000/μL;
·血小板计数为≥100,000/μL;和
·非血液学治疗相关毒性恢复至0或1级,但不包括脱发。
如果在随后过程中患者进行多剂量降低,从而他/她不再接受任何剂量的CI-994,或经历对紫杉醇或卡铂有显著的高血压反应从而阻止再攻击,这样需要中断研究。剂量极限毒性
所有下列状况被认为是剂量极限毒性(DLT):
·血小板计数最低点<25,000/μL;
·有5天或5天以上绝对嗜中性白细胞计数<500/μL,或者伴有感染或发烧;
·2-级治疗相关性CNS毒性例如镇静、思睡、定向力障碍、精神混乱或幻觉持续时间超过24小时;
·3或4级治疗相关性非血液学毒性(任何级别的脱发或可控制的恶心或呕吐除外);
·不能从负作用中恢复(除脱发外)或第43天有血液学毒性;和
·由于任何级别的治疗相关毒性而终结或非顺从性治疗过程(在14天治疗方案中低于11剂量的CI-994;在7天治疗方案中低于6剂量的CI-994)。最大耐受剂量
MTD是指能够达到这样效果的剂量:在第一次治疗过程中,对于6例可评价的患者,有2例或以上的患者出现除剂量极限中性白细胞减少症以外的任意DLT;或者在第一次治疗过程中的6例可评价患者中,有3例或以上患者出现剂量极限的中性白细胞减少症。安全处理
紫杉醇、卡铂和CI-994为细胞毒性试剂,必须小心处理和给药。必须避免吸入粉末、接触皮肤或粘膜,特别是接触眼睛。如果发生了接触眼睛的情况,需要立即用大量水充分冲洗,然后迅速进行眼科学诊察。如果接触了皮肤,接触部位需要立即用大量水冲洗至少15分钟。至于其它细胞毒性抗肿瘤试剂,应该按照OSHA的指导进行适当的预防。药物制剂和稳定性
把CI-994配制成外观相同的明胶胶囊,其含有2.5、5、10或25mg研究药物和非活性成分乳糖、玉米淀粉和滑石和聚乙二醇6000。在室温下储存。
上述数据表明:乙酰地那林与紫杉醇或卡铂联合或者同时与紫杉醇和卡铂联合存在出人意外的有益相互作用。因此,本发明提供一种治疗易感肿瘤的方法,包括:将乙酰地那林与紫杉醇或卡铂联合或者同时与紫杉醇和卡铂一起联合给药。这种联合给药通常包括把各个活性成分独立包装,因此避免给药前试剂之间的任意相互作用。如果需要,将各个包装的药物置于单个纸盒中作为试剂盒,因此对医师或医务工作者提供了方便。本发明所治疗的易感肿瘤包括实体瘤,特别是晚期实体瘤和非小细胞肺癌以及肾癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌、骨髓瘤、前列腺癌和乳腺癌。
Claims (15)
1、抗肿瘤试剂的组合,包括:抗肿瘤量的乙酰地那林和抗肿瘤量的紫杉醇和/或卡铂。
2、权利要求1的组合,包括胶囊形式的乙酰地那林。
3、权利要求2的组合,包括无菌静脉输注溶液形式的紫杉醇或其可药用盐。
4、权利要求3的组合,包括紫杉醇一盐酸盐。
5、含有乙酰地那林和紫杉醇的组合。
6、含有乙酰地那林和卡铂的组合。
7、含有乙酰地那林、紫杉醇和卡铂的组合。
8、治疗癌症的方法,包括:对需要治疗的动物给药抗肿瘤量的权利要求1、5、6和7的组合。
9、权利要求8的方法,其中所治疗的癌症为非小细胞肺癌。
10、权利要求9的方法,包括给把乙酰地那林与紫杉醇和/或卡铂组合给药。
11、权利要求8的方法,其中所需治疗的癌症为前列腺癌。
12、权利要求8的方法,其中所需治疗的癌症为局部性晚期(不能切除的II期或III期)或转移性(IV期)胰腺癌。
13、一种试剂盒,含有在一个隔室中的乙酰地那林和在另一个隔室中的紫杉醇。
14、一种试剂盒,包括在一个隔室中的乙酰地那林和在另一个隔室中的卡铂。
15、一种试剂盒,包括在一个隔室中的乙酰地那林、在第二个隔室中的紫杉醇和在第三个隔室中的卡铂。
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