CN1391468A - 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 - Google Patents
包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1391468A CN1391468A CN00814800A CN00814800A CN1391468A CN 1391468 A CN1391468 A CN 1391468A CN 00814800 A CN00814800 A CN 00814800A CN 00814800 A CN00814800 A CN 00814800A CN 1391468 A CN1391468 A CN 1391468A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- active component
- a3rag
- adenosine
- alkyl
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 50
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 21
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 10
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 99
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 44
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims abstract description 34
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims abstract description 27
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 5
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 60
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 52
- IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[2-chloro-6-[(3-iodophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC(Cl)=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 IPSYPUKKXMNCNQ-PFHKOEEOSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 51
- HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 3-iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=C(I)C=CC=3)=C2N=C1 HUJXGQILHAUCCV-MOROJQBDSA-N 0.000 claims description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002593 adenosine A3 receptor agonist Substances 0.000 claims description 23
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 nitrilo- Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 10
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 9
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229940124049 Adenosine A2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 239000002597 adenosine A2 receptor agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical group C1=CC(N)=CC=C1CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XTPOZVLRZZIEBW-SCFUHWHPSA-N 0.000 claims description 2
- LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-[(4-aminophenyl)methylamino]purin-9-yl]-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NCC=3C=CC(N)=CC=3)=C2N=C1 LDYMCRRFCMRFKB-MOROJQBDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 101150046889 ADORA3 gene Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 59
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 57
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 18
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 16
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 11
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- TWWFAXQOKNBUCR-UHFFFAOYSA-N N-[9-chloro-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolin-5-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N12N=C(C=3OC=CC=3)N=C2C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 TWWFAXQOKNBUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 6
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 6
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 5
- UUSHFEVEROROSP-UHFFFAOYSA-N propyl 6-ethyl-5-ethylsulfanylcarbonyl-2-phenyl-4-propylpyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=C(CCC)C(C(=O)SCC)=C(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 UUSHFEVEROROSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222065 Lycoperdon Species 0.000 description 3
- 241000768494 Polymorphum Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- FAIFWGKDQOGGSP-BEFMGFOSSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-6-cyclohexyl-8H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(N)(C3CCCCC3)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O FAIFWGKDQOGGSP-BEFMGFOSSA-N 0.000 description 2
- BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-[[2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-methylphenyl)ethyl]amino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(CNC=2C=3N=CN(C=3N=CN=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BUHVIAUBTBOHAG-FOYDDCNASA-N 0.000 description 2
- 229940123786 Adenosine A3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002580 adenosine A3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- UHJRJLPSYJUCPF-SDBHATRESA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-2-(cyclohexylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound N=1C=2N([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=NC=2C(N)=NC=1NC1CCCCC1 UHJRJLPSYJUCPF-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000010729 Adenosine Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 1
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 244000283207 Indigofera tinctoria Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012174 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- VYSCKHGOLQAMAT-KQYNXXCUSA-N adenosine 1-oxide Chemical compound C12=NC=N(=O)C(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VYSCKHGOLQAMAT-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229960005083 chloralodol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940097572 chloromycetin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
- A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
腺苷受体激动剂，尤其是与A3腺苷受体结合的激动剂，被用于诱导体内G－CSF的产生或分泌，预防或治疗药物的毒副作用，或预防或治疗白细胞减少症，尤其是由药物诱发的白细胞减少症；和抑制异常细胞的生长和增殖。
Description
本发明的技术领域
本发明属于癌症的领域，与癌症的治疗或想要消除癌症治疗中的副作用的治疗有关。现有技术
下面列出一些与描述本发明工艺状况相关的现有技术。通过下列所列出的文献的黑体字部分可以得到这里所列举的参考文献。1.Linden J.The FASEB J.
5：2668-2676(1991)；2.Stiles G.L.Clin.Res.
38：10-18(1990)；3.Stolfi R.L.，等.Cancer Res.
43：561-566(1983)；4.Belardinelli L.等Prog.Cardiovasc.Dis.
32：73-97(1989)；5.Collis M.G.，Pharmacol.Ther.
41：143-162(1989)；6.Clark B.和Coupe M.Int.J.Cardiol.
23：1-10(1989)；7.Dubey R.K.等Circulation
96：2656-2666(1997)8.Soderback U.等Clin.Sci.
81：691-694(1994)；9.Gilbertsen R.B.Agents actions
22：91-98(1987)；10.Bouma M.G.等.J.Immunol.
153：4159-4168(1994)；11.Rozengurt E.Exp.Cell Res.139：71-78(1982)；12.Gonzales F.A.，等，PNAS USA
87：9717-9721(1990)；13.Sandberg G.和Fredholm B.B.，Thymus
3：63-75(1981)；14.Pastan I.H.等Annu.Rev.Bioche7n.
44：491-495(1975)；15.WO 99/02143；16.Fishman P.，等Cancer Res.
58：3181-3187(1998)；17.Djaldetti M.等Cliiz.Eyp.Metastasis
14：189-196(1996)；18.Fishman P.等Cancer Research
58：3181-3187(1998).本发明的背景
骨髓中毒是一种最常见的、严重的化疗并发症，是限制化疗药物给药剂量的因素之一。它导致的病人生命危险的发病率和实际的死亡率高于其它的化疗副作用，并且还会导致住院天数的增加。此外，药物诱导的骨髓抑制限制了大量的、对患有恶性肿瘤病人可能更有效的化疗剂量的给药。解决这种不利后果的几种方法包括使用锂、前列腺E、干扰素、乳铁传递蛋白和粒细胞-巨噬细胞菌群刺激因子生长因子(GM-CSF)和粒细胞-菌落刺激因子生长因子(G-CSF)。到目前为止，生长因子例如G-CSF的使用是治疗患有噬中性白细胞细胞减少症病人的一种权威的方法。它可以刺激造血原始粒子的增殖和和分化，还能控制噬中性粒细胞和巨噬细胞的功能活性。但是，G-CSF的治疗很昂贵，并且，由于它是一种重组细胞蛋白，所以它有伴随的副作用。
腺苷是一种内源性嘌呤核苷，普遍存在于哺乳动物细胞中。腺苷存在于血浆和其它细胞外液体介质中，它的多数生理学效应通过细胞表面的受体而发挥出来，是一种重要的调节蛋白。它由代谢活跃或受应力的细胞释放进入细胞外环境。已知它是通过跟与A1，A2和A3膜受体有关的G-蛋白结合来起效的(1-2)。腺苷与其受体的相互作用引发了信号渗出途径，主要是腺苷酸环化酶受动器系统，它利用cAMP作为第二信使。虽然与Gi蛋白结合的A1和A3受体抑制了腺苷酸环化酶并导致细胞内cAMP的水平下降，但是与Gs蛋白结合的A2受体可以激活腺苷酸环化酶，从而增加cAMP的水平(3)。
由于几乎在所有的细胞中都可以发现腺苷的特定表面受体，所以几乎所有的机体器官系统在某种程度上都要受其局部释放的调节。这包括心脏电生理学性质的调节，神经传递素释放的镇静和抑制以及高血压蛋白原酶释放的调节和肾中血管紧张的调节(4-7)。腺苷对免疫系统发挥着各种作用，包括通过抑制细胞因子释放而发挥的抗炎活性，抑制血小板凝聚的作用，诱导促红细胞生成素的产生和调节淋巴细胞功能(8-10)的作用。此外，发现腺苷在一些中枢神经系统(CNS)的调节、伤口痊愈、利尿和控制疼痛中也有一定的作用。还证明腺苷能诱导正常细胞的广泛增殖(11-14)。这种细胞生长的调节作用可能是间接的通过上述的腺苷酸环化酶受动器系统来实现的。
在最近的研究中发现腺苷作为一种化学保护剂，其活性可能与其能刺激骨髓细胞的增殖有关。此外，还发现腺苷对肿瘤细胞有抑制作用，这种作用显然是通过G0/G1细胞循环抑制和减少端粒信号(telomericsignal)来实现的(17-18)。这种双重作用使腺苷变成了癌症治疗的很有吸引力的设想。
本发明的概述
根据本发明可以发现腺苷A3受体激动剂(A3RAg)有一种双重功效，一方面它们可以抑制恶性细胞的增殖，另一方面它们可以抵消化疗的毒副作用。A3RAg化合物可以明确地抑制肿瘤细胞的增殖和生长，与抗肿瘤细胞毒素的药物协同作用可以减少肿瘤负荷，可以诱导骨髓细胞和白细胞细胞的增殖和分化，并且能抵消其它药物尤其是化疗药物的毒副作用。而且，根据本发明还发现A3RAg可以通过一系列的给药形式包括非胃肠道给药，特别是口服给药的形式来发挥这些活性。依据本发明进一步发现一些A3RAg活性可以通过其它的腺苷A1或A2受体的激动剂和拮抗剂来进行模拟：腺苷A1受体激动剂(A1RAg)与A3RAg共同承担诱导G-CSF分泌的活性；腺苷A2受体激动剂(A2RAg)与A3RAg共同承担抑制恶性细胞增殖的活性；以及腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)与A3RAg共同承担抵消药物毒副作用的活性，例如治疗或预防白细胞减少症。
本发明在其最广泛的意义上涉及了活性成分得到下列治疗学/生物学效果之一的应用：诱导机体内G-CSF的产生或分泌；预防或治疗药物的毒副作用或预防或治疗白细胞减少症，尤其是药物诱发的白细胞减少症；以及抑制异常细胞的生长和增殖。活性成分可以是A3RAg或可以产生这些治疗效果的腺苷受体系统激动剂或拮抗剂，该效果是指通过使用A3RAg而可以得到的的效果。
本发明提供了一些具体的实施方案。第一个实施方案被称为“G-CSF-诱导实施方案”，包括活性成分的应用，所说的活性成分可以是能够在受治疗者机体内导致G-CSF分泌的A3RAg或A1Rag。已知G-CSF可以刺激造血原细胞的增殖和分化，并且能够控制噬中性粒细胞和巨噬细胞的功能活性。因此，G-CSF诱导剂例如上面提及的这些诱导剂，可能具有很高的治疗学价值，例如，在抵消(即预防、减少或改善)骨髓中毒性方面。
以这个实施方案为依据的是一种诱导受治疗者机体内G-CSF分泌的方法，包括给予受治疗者一定数量的活性成分，该活性成分包括A3RAg、A1RAg以及A3RAg与A1RAg的联合构成的组。
与这个实施方案相一致的还有另外一种治疗处理的方法，该方法包括给予受治疗者所需有效量的所说的活性成分以达到治疗作用，所说的治疗作用包括诱G-CSF的产生或分泌。通过这一实施方案进一步提供了一种用所说的活性成分制造一种可诱导G-CSF分泌的药物组合物的应用。通过这一实施方案也提供了一种用于在机体内诱导G-CSF产生或分泌的药物组合物，该组合物包含可药用的负载的有效量的所述活性成分。
根据本发明的另外一个实施方案，在这里被称为“白细胞减少症-预防实施方案”或更明确的称为“噬中性白细胞细胞减少症-预防实施方案”，活性成分被用于由骨髓中毒导致的白细胞减少症的预防或治疗，所说的活性成分可以是A3RAg，或A2Ran。
根据这一实施方案，可以提供一种诱导受治疗者骨髓或白细胞细胞增殖或分化的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的活性成分，该活性成分选自由A3RAg、腺苷A2Ran以及A3RAg或A2Ran的联用组成的组。通过这一实施方案还提供了一种预防或治疗白细胞减少症的方法，方法包括给予受治疗者所需有效量的所说的活性成分。这一实施方案进一步提供了一种所说的活性成分用来制造一种诱导骨髓或白细胞细胞增殖或分化的药物组合物的应用。这一实施方案还进一步提供了一种所说的活性成分用来制造一种预防或治疗白细胞减少症的药物组合物的应用。该药物组合物可以被用于预防或治疗白细胞减少症。
根据被称为“毒性预防实施方案”的具体实施方案，上述的活性成分(即A3RAg或A2Ran，以及其结合三者其中之一)被用于抵消药物例如化疗药物或nemoleptic药物的毒副作用。
后一实施方案提供了一种用于预防或治疗药物毒副作用的方法，该方法包括给予受治疗者所需有效量的活性成分，该活性成分选自由A3RAg，A2RAn和A3RAg与A2Ran的组合组成的组。这一实施方案也提供了一种所说的活性成分用来制造用于预防或治疗药物诱导毒性的药物组合物的应用。这一实施方案还进一步提供了一种用于预防或治疗药物毒副作用的药物组合物，该组合物包括有效量的所说活性成分和可药用载体.
通常来说为了抵消药物诱导的白细胞减少症或药物诱导的大多数毒副作用，人们有时希望能制备一种具有这样的毒副作用药物与所说的活性成分二者一起给药。因此本发明也提供了一种药物组合物，该组合物中包含能对受治疗的患者引起所说的毒副作用的药物和所说的活性成分；本发明还提供了一种所说的活性成分用来制造一种这样的药物组合物的应用。包括在所说的组合物中的所说的活性成分是预防或治疗该毒副作用的有效量。
根据被称为“增殖-抑制实施方案”的另一实施方案，活性成分可以被用于选择性的抑制异常细胞的生长，例如肿瘤细胞的生长，所说的活性成分可以是A3RAg，A2RAg，或二者的组合。
依据这一实施方案可以提供一种抑制受治疗者体内异常细胞生长的方法，该方法包括给予受治疗者治疗量的活性成分，该活性成分选自由A3RAg，A2Rag以及A3RAg和A2Rag的组合组成的组。这一实施方案也提供了一种所说的活性成分用于制造一种抑制异常细胞生长的药物组合物的应用。这一实施方案还进一步提供了一种用于抑制异常细胞生长的药物组合物，该组合物包含所说的活性成分和可药用载体。
在本发明的实施方案中，给药的活性成分想要达到双重的治疗效果：抑制异常细胞的生长和减少能引起这种毒副作用的药物的毒副作用。
本发明优选的活性成分为A3RAg。本发明优选的活性成分给药途径为口服给药。但是这种优选并没有将其它活性成分或活性成分的给药途径排除在外。
活性成分的给药剂量，尤其当其中的活性成分为A3RAg时，优选地少于100μg/kg体重，典型的是少于50μg和更理想的是1-10μg/kg体重。本发明的详细描述
根据本发明，某种活性成分，尤其是腺苷受体激动剂和拮抗剂，能够提供新的治疗用途。在一个实施方案，G-CSF-诱导实施方案中，一些这样的活性成分被用于间接的从细胞中产生和分泌G-CSF。在另外一个实施方案，毒性预防实施方案中，一些这样的活性成分被用于抵消药物如化疗或nemoleptic药物的毒副作用。在进一步的实施方案，白细胞减少症-预防实施方案中，一些这样的活性成分被用于抵消白细胞减少症，尤其是药物诱发的白细胞减少症。还是依据本发明的实施方案，增殖抑制实施方案，一些这样的活性成分被用于选择性地抑制异常细胞的生长。
在这里所使用的“白细胞减少症”的定义涉及循环的白细胞数量的减少。虽然白细胞减少症的特征是血液中的噬中性粒细胞数目减少(噬中性白细胞细胞减少症)，但是有时会可能也发现出现淋巴细胞、单核细胞、噬酸性细胞或噬碱性细胞的数目减少。
由噬中性粒细胞的产生减少或过量脾分离产生的白细胞减少症可能是由遗传性或先天性疾病引起的。然而白细胞减少症主要是在用药物进行治疗后被观察到的，所用的药物如细胞减少(cytoreductive)的癌症药物、抗甲状腺的药物、吩噻嗪、抗惊厥药、青霉素、磺胺和氯霉素。一些抗肿瘤药造成的白细胞减少症是一种可以预测的副作用。
在下文中，由于药物造成的白细胞数量或噬中性白细胞数量的减少在此将被定义为“药物诱导的白细胞减少症”或“药物诱导的中性白细胞减少症”。而且不论何时提及细胞减少症，都应明白特别涉及的是噬中性白细胞细胞减少症”。
此外，“白细胞减少症的预防和治疗”的定义应当理解为白细胞数量减少的过程被减少，完全预防或如果此类减少已经发生时，一种增加白细胞数量的操作，其中所说的白细胞数量减少否则可能发生。白细胞减少症可以通过一系列的副作用而表现出来，例如被一些重要的感染物和其它感染物感染的可能性增加。“白细胞减少症的预防或治疗”的定义也可以理解为改进代表白细胞减少症结果的这样的参数的意思。
此处药学上或治疗学上的“有效量”是由一些可能是现有技术中已知的因素来决定的。该量必须能有效的达到想要的治疗效果，取决于治疗的类型和方法。对于熟练的技术人员而言，该量显然是能有效的改善生存率、使病人快速痊愈、使症状得到改善或消除的数量，或者是本领域熟练的技术人员选择的其它合适的指标。例如，当所说的活性成分被给药用于诱导G-CSF的产生时，活性成分的有效量可以是能从外周血液单核细胞、内皮细胞或成纤维细胞中产生和分泌G-CSF的量，G-CSF在这些细胞中被制造，例如，刺激成熟的粒细胞原始粒子转换成成熟的噬中性粒细胞。在将活性成分给药用于抵消药物诱导的白细胞减少症的情况中，活性成分的有效量可以是使个体免于遭受由药物诱导的白细胞数量减少，尤其是噬中性粒细胞数量减少的情况的量；可以是使已经减少的该类细胞增加，如恢复到正常水平或有时高于正常水平的活性成分的量；等等。在将活性成分给药用于减少药物的毒副作用的情况中，活性成分的量可以是例如有效的恢复由于用药而导致的体重减少的量。在将活性成分给药用于抑制异常细胞生长的情况中，正如下文中详细描述的那样，有效量可以是抑制受治疗者体内该类细胞增殖以及甚至消除肿瘤的量。在将活性成分给药用于增强抗癌的化疗药物的作用的情况中，有效量可以是增强化疗处理的癌症特效药毒性的量；或者是达到想要达到的效果但减少了所需减少化疗药物或药物组合物的量的量，即减少了肿瘤负载；等等。一个有效量的实施方案是每天A3RAg的给药量少于100μg/kg体重，典型的为少于50μg/kg体重和优选的少于10μg/kg体重，例如约3-6μg/kg体重。尽管有时可以将这样的日剂量分成几个剂量在一天内给药或将几天的剂量合成一个单剂量每隔几天给病人用一次药，尤其实缓释制剂的情况，但是这样的A3RAg量仍是有代表性的每日给药单剂量。
根据本发明，活性成分优选A3RAg。A3RAg是一种非选择性激动剂(any agonist)，它与A3受体结合，然后将A3受体激活就得到本发明的一种治疗效果。应当注意的是有时A3受体也与其它的受体如A1和A2受体相互作用。但是，依据本发明所使用的A3RAg通过A3受体来发挥主要作用(即可以通过与其它腺苷受体相互作用而发挥一些次要作用)。
通过实施方案，以本发明为依据的活性成分是一种核苷衍生物。术语“核苷”意指包含糖，优选核糖或脱氧核糖，或嘌呤或嘧啶碱或糖与嘌呤或嘧啶碱优选经由N-糖基键连接的结合物的任何化合物。“核苷衍生物”的定义在这里表示如上文所定义的天然的核苷，合成的核苷或通过对其进行基团的插入、删除或环外的和内环的化学修饰而得到的核苷或通过构象修饰而得到的有想要的生物学作用的衍生物。
本发明优选的活性成分的实施方案为A3RAg。
以本发明的实施方案为依据，活性成分是如下通式(I)所示的核苷衍生物：
其中R1是C1-C10烷基，C1-C10羟基烷基，C1-C10羧烷基或C1-C10氰基烷基或如下通式(II)所示的基团：
其中：-Y是氧、硫或碳原子；-X1是H、C1-C10烷基、RaRbNC(＝O)-或HORc-，其中Ra和Rb可能是相同或不同的基团，选自氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子的杂环，和Rc选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基以及C3-C10环烷基；-X2是H、羟基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基酰氨基或C1-C10羟基烷基；-X3和X4分别是氢、羟基、氨基、酰氨基、叠氮基、卤素、烷基、烷氧基、羧基、次氮基、硝基、三氟基、芳基、烷芳基、巯基、硫代酸酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh或X3和X4都是与＞C＝S相连形成5元环的氧、或X2和X3形成分子式如(III)所示的环：
其中R’和R″分别是C1-C10烷基；
-R2选自氢、卤素、C1-C10烷基醚、氨基、酰肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10
烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C10链烯基；C2-C10炔基、
巯基以及C1-C10硫代烷基；以及
-R3是-NR4R5基，R4是氢或选自烷基、取代烷基或芳基-NH-C(Z)-，
Z是O、S、或NRa，Ra的含义同上，-和R5，在R4是氢的情况下，R5选自取代基在一个或多个位置未取代的或取代的顺式-和反式-1-苯乙基、苯甲基、苯乙基或酰基苯氨基，所说的取代基选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基以及磺酸或它们的盐；或R4是苯并二噁烷甲基、呋喃甲基、L-丙基丙氨酰氨基苯甲基、β-丙氨酰氨基-苯甲基、T-BOC-β-丙氨酰氨基-苯甲基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或C1-C10环烷基；或R5是如下分子式的基团：或上面所定义的化合物的合适的盐，如三乙胺盐；或当R4选自烷基、取代的烷基、或芳基-NH-C(Z)-的基团时，R5就是选自取代的或未取代的杂芳基-NRa-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-的基团；其中Z的定义同上。根据本发明的这一实施方案，活性成分优选如通式(IV)所示的核苷衍生物：
其中X1、R2和R4的定义同上。
依据本发明的这一实施方案优选的活性组分一般而言为N6-苯甲基腺苷-5’-糖醛酰胺及其有A3-选择性腺苷受体激动剂功能的衍生物。该类衍生物的例子如N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)、N6-(4-氨基-3-碘苯甲基)腺苷-5’-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)和1-脱氧-1-{6-[({3-碘苯基}甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-甲基-β-D-呋喃核糖-酰胺，后者在本领域也被称为N6-3-碘苯甲基-5’-甲基羧酰氨腺苷，N6-(3-碘苯甲基)腺苷-5’-N-甲基糖醛酰胺和本文的前文和下文中缩写为IB-MECA或IB-MECA的氯化衍生物(R2＝Cl)，后者在这里被称为Cl-IB-MECA，IB-MECA和Cl-IB-MECA是本发明尤其优选的。
根据本发明的另一个实施方案，活性成分可以是一般被称为N6-苯甲基-腺苷-5’-烷基糖醛酰胺-N-氧化物或N6-苯甲基腺苷-5’-N-二烷基糖醛-酰胺-N1-氧化物的腺苷衍生物。
更进一步地，活性成分可以是如下通式(V)所示的黄嘌呤-7-核糖核苷衍生物：
其中X是O或S；
R6是RaRbNC(＝O)-或HOPc-，其中
-Ra和Rb可以是相同或不同的基团，选自氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基以及C3-C10环烷基，或连接在一起形成一个包含2至5个碳原子的杂环；以及
-Rc是选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基和C3-C10环烷基；
-R7和R8可以是相同或不同的基团，选自烷基、C1-C10环烷基、顺式-或反式-1-苯乙基、未取代的苯甲基或酰基苯氨基以及苯基在一个或多个位置被取代基取代的苯基醚，其中的取代基选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基以及磺酸；
-R9可选择的基团包括卤素、苯甲基、苯基、C3-C10环烷基以及C1-C10烷氧基；
或这种化合物的盐，如它们的三乙胺盐。
上述定义的化合物中的一部分以及它们的合成方法详见US 5,688,744；US 5,773,423，US 6,048,865，WO 95/02604，WO 99/20284以及WO 99/06053，在这里列出这些文献作为参考。
在GSF诱导实施方案情况中的活性成分可以是A1Rag。它是一种有如下分子式的有代表性的腺苷衍生物
-R1代表低级的烷基、环烷基，优选C3-C8环烷基(包括熟知的环己基和环戊基包括衍生物，分别被记作CPA和CHA)，环烷基可以被取代，例如可以被羟基或低级的烷基取代；R1也可以代表羟基或羟基烷基；苯基、酰基苯胺、或低级的烷苯基，所有的基团都可以被一个或多个取代基取代，如卤素、低级烷基、卤代烷基如三氟基甲基、硝基、氰基、-(CH2)mCO2Ra、-(CH2)mCONR2RaRb、-(CH2)mCORa，其中m代表一个从1到6的整数；-SORc、-SO2Rc、-SO3H、-SO2NRaRb、-ORa、-SRa、-NHSO2Rc、-NHCORa、-NRaRb或-NHRaCO2Rb；其中
-Ra和Rb分别代表氢、低级烷基、烷酰基、苯基或萘基(后者可以是被部分饱和的)，烷基可以被取代或未取代的苯基或苯氧基随意取代；或当R1代表-NRaRb时，所说的Ra和Rb与氮原子一起形成5-或6-元杂环，该杂环可任意的包含选自氧或氮的第二杂原子，其中的第二个氮杂原子可以任意的进一步被氢或低级的烷基取代；或-NRaBb是如下通式(VII)或(VIII)所示的基团：
其中n是一个从1到4的整数；
-Z是氢、低级的烷基或羟基；-Y是氢、低级的烷基、或OR’，其中R’是氢、低级的烷基或低级的烷酰基；-A是一个键或低级链烯基，优选C1-C4链烯基；以及-X和X’分别是氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、硝基、卤代烷基例如三氟基甲基、卤素、氨基、单-或双-低级烷氨基，或当X和X’结合成亚甲二氧基；-Rc代表低级烷基；-R2代表氢、卤素、取代的或未取代的低级烷基或链烯基、低级卤代烷基或卤代链烯基、氰基、乙酰氨基、低级烷氧基、低级烷基氨基，NRdRe，其中的Rd和Re分别是氢、低级烷基、苯基或被低级烷基取代的苯基、低级烷氧基、卤素或卤代烷基例如三氟基甲基或烷氧基，或-SRf，其中的Rf是氢、低级烷基、低级烷酰基、苯甲酰基或苯基；-W代表-OCH2-、-NHCH2-、-SCH2-或-NH(C＝O)-；-R3、R4和R5分别代表氢、低级烷基或低级链烯基、支链或直链C1-C12烷酰基、苯甲酰基或被低级烷基取代的苯甲酰基、低级烷氧基、卤素，或R4和R5形成一个五元环，该五元环可以随意的被低级的烷基或链烯基取代；此外R3还可以单独代表磷酸盐、一氢或二氢磷酸盐、或其碱金属或铵或二碱金属或二铵盐；-R6代表氢、卤素原子或-一部分R基团(即R1至R6)是分子式为Rg-SO3-Rh-的磺基碳氢化合物，其中的Rg代表的基团选自C1-C10脂肪族化合物、苯基和被芳香基取代的低级烷基，其中作为取代基的芳香基可以是取代或未取代的芳香基，Rh代表一个一价阳离子。合适的一价阳离子包括锂、钠、钾、铵或三烷基铵，它们在生理条件下可以发生解离。剩余的R基是氢或卤素原子、未取代的碳氢化合物或其它任何包含如上所定义基团的非硫物。
这里所使用的碳氢化合物链可以是直链或支链。尤其要注意的是，这里使用的定义“烷基”或“链烯基”指的是直链或支链的烷基或链烯基。“低级烷基”或“低级链烯基”的定义分别指的是C1-C10烷基或C2-C10链烯基，优选C1-C6烷基和C2-C6链烯基。
优选的分子式为(VI)的腺苷衍生物是N6-环戊基腺苷(CPA)，2-氯-CPA(CCPA)，和N6-环己基腺苷(CHA)衍生物，这些化合物的制备对于本领域熟练技术人员而言是众所周知的。其它的公知的选择A1受体的腺苷衍生物是其中的R1是酰基苯氨基的化合物，其中的酰基苯氨基可以是未取代或取代的，例如可以被羟基、烷基、烷氧基或-CH2C(O)R″取代，其中的R″是羟基、-NHCH3、-NHCH2CO2C2H5、(乙基甘氨酸盐)、tuloidide(其中的甲基部分也可以被卤代烷基替代)、或CH2C(O)NHC6H4CH2C(O)R″’，其中的R″’代表一个能得到甲氧基取代基的基团、酰胺取代基(例如R″’是-NHCH3)，或R″’是酰肼、1，2-二乙胺、-NHC2H5NHC(O)CH3、4-(羟基-苯基)丙酰、生物素化的乙二胺或其它任何合适的可以表示上述化合物和A1激动剂的碳氢化合物。
根据本发明，被用作活性成分的N6-取代的腺苷衍生物也可以是这些含有环氧化物部分的化合物，更特别的可以是包含腺苷衍生物的环烷基环氧(如氧杂二环或氧杂三环，前者如降冰片基，后者如金刚烷基)。其中一些此类的化合物可以用通式(I)来定义，
其中的R1是如下通式(IXa)和(IXb)所表示的基团：
其中的M是如上所定义的低级烷基。
有环氧化N6-降冰片基的激动剂化合物的实施方案包括内和外型异构体，更特别的可以是下列四种异构体之一：2R-外，2R-内，2S-外和2S-内。
另外一个N6-降冰片基衍生物的实施方案是在嘌呤环N1-位包含一个氧原子。这一化合物被称为N6-(5，6-环氧降冰片-2-基)腺苷-1-氧化物。
有时，A1RAg可以是腺嘌呤衍生物，其中腺苷的β-D-ribollranozyl部分可以被氢或苯基替代。
A2Ran，根据本发明可以被使用的是如下分子式(X)所示的1，3，7-被取代的黄嘌呤的8-苯乙烯基衍生物(X)：
其中R1和R3是C1-C4烷基、烯丙基或炔丙基
R7是H、甲基或C2-C8烷基
n是1到3
以及X是卤素、三氟基烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、二烷基氨基、重氮、异硫氰酸根、苄氧基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、琥珀酰氨基、4-(4-NH2-反-CH2CH＝CHCH2O-3，5-(MeO)2、4-(4-AcNH-反-CH2CH＝CHCH2O)-3，5-(MeO)2、4-(4-叔-BOC-NH-反-CH2CH＝CHCH2O)-3，5-(MeO)2
分子式为(X)的化合物的具体例子是(3，7-二甲基-1炔丙基-xantane)。
A2Ran可以是如下分子式所示的化合物：或
正如所领会的那样，本发明并不仅限于上面提及的A3RAg、A2RAg或A2Ran化合物。
以本发明为依据的化合物可以是如上所规定的化合物，或也可以是其盐或溶剂化物的形式，尤其是其在生理学上可接受的盐和溶剂化物。此外，当包含一个或多个不对称碳原子时，活性成分可以包括上述活性成分的异构体和非对应立体异构体或其混合物。
上述活性成分可药用的盐包括这些活性成分与可药用的有机酸和无机酸形成的盐。合适的酸的例子包括烟酸、氢溴酸、磺酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟乙酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、醋酸柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。
活性成分可以作为无活性的物质(如前体药物)给药，然后在受治疗者的特定部位通过其本能的处理对其进行进一步的修改而将其激活。在一些情况中，衍生物的诸如本发明这样的药物组合物的治疗学功能被保留。这些前体药物也属于这里所使用的“活性成分”的定义范畴。同样，“A3RAg”“A1RAg”“A1RAn”“A2Rag”和“A2Ran”的定义也应被理解为包括前体药物，虽然它们是前体，缺乏拮抗或拮抗活性(如情况可以是)，但是它们在体内有活性。
依据本发明，A3RAg可以通过筛选来选择性质与IB-MECA活性相类似的化合物。例如，根据白细胞减少症抑制实施方案，可以使用的此类化合物可以根据其刺激骨髓细胞和白细胞增殖的能力和随后其在体内发挥效力的能力为依据来进行选择。对于在增殖抑制实施方案中的化合物，可以根据其抑制肿瘤细胞增殖的能力以及随后在体内发挥这一活性的能力来进行筛选。
A1RAn和A2Ran的活性可以进行测定，可以用所描述的与A3RAg相类似的方法，进行必要的修改，进行筛选。
本发明的药物组合物可以只包含活性成分本身，也可是活性成分与其它一些成分结合，其中所说的其它一些成分如可药用载体，稀释剂，赋形剂，添加剂和/或辅剂，一些本领域熟练技术人员所熟知的成分，例如为了某种目的而加的调味剂，着色剂，润滑剂以及一些其它的药学组分。很明显，本发明所使用的可药用载体、稀释剂、赋形剂、添加剂通常是惰性、无毒的固体或液体填料，稀释剂或胶囊材料，优选不与本发明的组合物反应的物质。
此外，活性成分也可以与化疗药物结合给药，尤其是在白细胞减少症预防实施方案的情况中。因此，本发明的药物组合物除了所说的活性成分外还可以包含一种化疗药物。根据本发明的一些实施方案，所说的化疗药物是抗癌的化疗药物。应当清楚的是该术语意味着任意一种细胞毒素药物或为了减少病人的肿瘤肿块而给予病人的含有两种或多种细胞毒素药物混合物的合剂。
本发明发现A3RAg口服可生物利用，口服给药时可发挥其双重疗效(减少异常细胞增殖和预防或减少白细胞减少症)。因此，根据优选的实施方案，本发明的药物组合物被制备用于口服给药。这种口服组分可以进一步包含适用于口服给药的可药用载体、稀释剂、赋形剂、添加剂或辅剂。
在本发明的G-CSF-诱导实施方案中，被公开的药物组合物被特别地用于增加从细胞分泌的G-CSF水平。此类化合物可以被用于促进化疗和骨髓移植后噬中性白细胞的恢复或抑制异常细胞的生长。到目前为止，此种治疗包进行生长因子给药，已知这种治疗方法具有一些不想要的副作用。此外，众所周知，G-CSF治疗的平均花费是很高的。
在本发明的白细胞减少症预防实施方案或毒性预防实施方案的范畴中，公开的药物组合物被用于提高循环系统中白细胞的水平或抵消其它的一些毒副作用，例如体重减轻。本发明的这一点可以被用于多种临床情况。很显然循环系统中白细胞尤其是噬中性粒细胞的减少会导致免疫系统弱化。可以用本发明的这一点进行治疗的免疫系统弱化的例子是癌症前期经常发生的或由药物诱导的白细胞减少症或药物诱导的噬中性白细胞细胞减少症。
增殖抑制实施方案对治疗与细胞异常生长有关的多种异常是有效的，如癌症，牛皮癣和一些自身免疫性疾病。本发明的组合物尤其可用于抑制肿瘤细胞的增殖，优选用于抗癌治疗。
当用A3RAg治疗淋巴肿瘤组织细胞时，这些细胞增殖的抑制作用远远显著于用腺苷或A1’或A2’激动剂的抑制作用，虽然用A2Rag也可以发现有一些活性(参见例图5A)。这些结果表明肿瘤细胞增殖的抑制应该主要归咎于A3RAg与其受体的结合，但在一定程度上也可以由A2Rag来模拟。因此，上述令人惊讶的结果为未来的抗癌细胞抑制剂药物提供了一个新的治疗学目标。
此外，进一步发现A3RAgs还可以有效的抑制除淋巴瘤之外其它肿瘤细胞的生长，如黑素瘤或结肠瘤(参见例图6)。本领域熟练技术人员能清楚的预见到用能抑制异常分裂细胞生长同时能通过诱导骨髓细胞增殖来重建患者免疫系统的非特异性抗癌药对患者进行治疗的优点。
图7A-7B，例如，表明了A3RAg的不同作用。在这种特定的情况中，评估了IB-MECA对肿瘤和正常细胞的作用。与腺苷相比，使用A3RAg获得的更显著的效果可以通过这些结果更清楚地表现出来。当使用A3受体拮抗药，MRS-1220时，A3RAg的治疗效果是可逆的。
体内研究证实了体外研究的结果，将用A3RAg和一种细胞毒剂对小鼠同时进行治疗的结果与只用细胞毒素药物对小鼠进行治疗的结果相比，A3RAg对小鼠表现出一种化学保护作用(参见例图8)。此外，发现在用A3RAg治疗的小鼠的体内的病灶数下降，表明了A3RAg的化疗活性(参见例图9)。图10A-10B和19A和19B，例如，表明仅用细胞毒素药物进行治疗的荷瘤小鼠出现外周血液中白细胞和噬中性粒细胞下降的情况，而在化疗之后进行A3RAg给药，产生的结果是白细胞总数恢复，噬中性粒细胞百分数增加。
因此，可以得出A3RAg具有双重疗效的结论，它可以作为化疗药物，也可以作为化学保护剂。很显然，A3RAg的这种双重作用的应用也在本发明的保护范围之内。
无论如何，本发明的药物组合物的给药和剂量应与良好的医学实践相一致，同时考虑每个病人的临床情况，给药的部位和方法，给药的时间安排，病人的年龄性别、体重和其它一些医学执业人员公知的因素。
本发明的组合物可以以各种方法给药。可以口服给药，皮下给药，非胃肠道给药包括静脉内给药、动脉内给药，肌肉内给药，腹膜内给药，或通过鼻内给药，以及鞘内给药和本领域数量人员公知的输液给药。
众所周知，人的治疗过程通常长于动物的治疗过程，例如这里例举的小鼠。治疗的时间与疾病进程和活性成分的效力相对应。治疗方案包括在几天或更长的时间用单剂量或多剂量进行治疗。治疗时间一般附随于疾病进程过程、活性成分效力和被治疗的病人种类。
当本发明的组合物采用非胃肠道给药时，一般被制成单位剂量可注射的形式(溶液，混悬液，乳剂)。适于注射的药物制剂包括灭菌水溶液或分散液和可重新组成灭菌水溶液或分散液的灭菌粉末。可被用作溶剂和分散介质的载体包括，例如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等等)、其适当地混合物以及植物油。
非水赋形剂，有时也可以被用作活性成分的溶剂系统，如棉籽油、芝麻油、橄榄油、大豆油、玉米油、向日葵油、或花生油和酯，如肉豆蔻酸异丙酯。
此外，也可以添加能加强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的各种添加剂，包括抗菌防腐剂、抗氧剂、螯合剂和缓冲剂。预防微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂而得到加强，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等。
为了口服给药，活性成分可以被制成片剂、混悬液、溶液、乳剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂等等形式，这是药师通过众所周知的技术可以获得和使用的。
本发明是通过权利要求定义的，其内容被认为已经在说明书中进行了公开，现在将通过实施例并比照附图进行描述。应当清楚的是所使用的术语是想尽量是说明书单词的本意而不是限制因素。
虽然前面的说明书详细描述了本发明的少数特定的实施方案，但是本领域熟练技术人员应当明白，本发明并不仅限于此，可能会进行其它一些形式和细节的变化，这些变化仍不会离开此处公开的本发明的范围和要旨。
附图简要说明
为了理解本发明以及明白实际如何实施，现在将要通过一些非限制性的实施例，比照附图，对优选的实施方案进行描述，其中：
图1是一个表示体外试验的结果的柱形图，表明了在该体外试验中腺苷(Ad)、DPCPX(一种A1RAn)、CPA和CCPA(二者都是A1RAg)或IB-MECA(一种A3RAg)对G-CSF产生的作用。将培养物用改性的RPMI进行处理作为对照。所得结果用对照的百分数表示(对照＝100％)。
图2是一个表示通过[H3]-胸腺嘧啶核苷结合试验获得的试验结果的柱形图，该试验用腺苷、CPA或IB-MECA来刺激骨髓细胞的增殖，加入((+)G-CSFAb浅色柱)或不加入((-)G-CSFAb-深色柱)抗体来拮抗G-CSF来进行试验。试验结果表明了抗-g-CSF抗体的中和作用。所得结果用所定义的对照的百分数表示(对照＝100％)。
图3A和3B是一个表示通过[H3]-胸腺嘧啶核苷结合试验获得的试验结果的柱形图，在该试验中在存在腺苷、腺苷受体激动剂(图3A)或与腺苷受体拮抗剂结合的腺苷(图3B)时进行骨髓细胞增殖试验。受体激动剂试验(图3A)是CPA(一种A1RAg)和IB-MECA(一种A3RAg)；受体拮抗剂试验(图3B)是DPCPX(一种A1RAn)、DMPX(一种A2RAn)和MRS(一种A3RAn)。所得结果用在对照上结合的胸腺嘧啶核苷的增长百分数来表示(对照＝0％)。
图4表示体外试验结果的柱形图，表明了在不同浓度的IB-MECA(0.01μM，0.1μM和1.0μM)下进行的骨髓细胞增殖试验。所得结果用在对照上结合的[H3]-胸腺嘧啶核苷百分数来进行表示(对照＝0％)。柱形下面的数字是IB-MECA的浓度(μM)。
图5A和5B是表示两个试验结果的柱形图，二者都是在体外试验中进行的，是以细胞计数试验为基础，对腺苷以及其拮抗剂对淋巴组织瘤细胞(Nb2-11C)生长的作用进行了实验。在图5A表示的试验中，对腺苷、CPA(一种A1RAg)、DMPA(一种A2RAg)或IB-MECA(一种A3RAg)对淋巴组织瘤细胞生长的作用进行了试验。在图5B表示的试验中，对腺苷、DPCPX(一种A1RAn)、DMPX(一种A2RAn)或MRS-1220(一种A3RAn)对淋巴组织瘤细胞生长的作用进行了试验。将用RPMI处理过的淋巴组织瘤细胞作为对照。所得结果相对对照用抑制生长的百分数来进行描述(对照＝0％)。
图6是表示不同的肿瘤细胞类型(B16黑素瘤，HTC-116结肠癌，Nb2-11C淋巴瘤)在存在A3RAg IB-MECA时生长情况的体外试验柱形图。将用RPMI处理过的淋巴组织瘤细胞作为对照。所得结果相对对照用抑制百分数来进行描述(对照＝0％)。
图7A和7B是表示腺苷或A3RAg、IB-MECA对肿瘤细胞(Nb2-11C淋巴瘤，图7A)或骨髓细胞(试验图7B)生长的作用的体外试验的柱形图。图7A和7B的结果分别与对照相比用抑制百分数和刺激百分数来表示(对照＝0％)。
图8是表示在用化疗药物(环磷酰胺)进行治疗5天和9天后外周白血细胞(WBC)数的体内试验的柱形图。环磷酰胺可以单独(灰色柱)或在开始给予化疗药物24小时后结合给予IB-MECA，每天口服(以1ml的溶液)给药。将用PBS处理过的小鼠作为对照。将WBC数用百分比表示，相对对照(对照＝0％)。
图9是表示对小鼠接种2×105的黑素瘤细胞，用环磷酰胺(CHEMO)、IB-MECA、A3RAg与IB-MECA和CHEMO结合进行化疗治疗后小鼠黑素瘤病灶数的体内试验的柱形图，用磷酸生理盐水缓冲液作为对照。
图10A和10B是表示IB-MECA化疗活性的体内试验的柱形图。表明了在将化疗药物环磷酰胺(CHEMO)结合(CHEMO+IB-MECA)或不结合IB-MECA给药后，白血细胞(WBC，图10A)和噬中性粒细胞(图10B)与时间的函数关系。将用PBS处理过的荷瘤小鼠作为对照。与对照相比噬中性白细胞数用百分比来表示(对照＝0％)。
图11表示了在开始治疗(给予5-FU、Cl-IB-MECA或5-FU和Cl-IB-MECA的结合)后第7，10和14天裸鼠体重的对照百分比(未治疗小鼠＝100％)。治疗包括5-FU给药(黑色柱)、5-FU与Cl-IB-MECA(一种A3RAg)结合给药(灰色柱)和Cl-IB-MECA单独给药(白色柱)。
图12A和12B表示了Cl-IB-MECA对减轻阿霉素诱导的骨髓中毒的作用的试验结果。试验采用ICR小鼠。图12A表示白血细胞(WBC)数而图12B表示成核的骨髓细胞数。在图12A中，表明了在四个不同时期的两种治疗的结果，对照的水平用短划线表示，而在图12B中，表明了两个不同时期的治疗结果，对照水平用左手边的柱形表示。
图13表示了抗-G-CSF抗体对对照小鼠、用化疗药物进行治疗的小鼠和用化疗药物结合Cl-IB-MECA进行治疗的小鼠的白血细胞(WBC)数的作用，这些药物均为口服给药(6μg/kg体重，在0.2mlPBS中)。在注射抗-G-CSF抗体后的WBC数用浅色柱表示。所有的结果都用对照的百分比来表示。(对照＝100％)。
图14表示了在注射HCT-116人结肠瘤细胞后对照组和治疗组(Cl-IB-MEC口服给药)裸鼠肿瘤大小的发展情况。
图15表示了与图14类似的试验结果，其中对注射HCT-116人结肠瘤细胞后裸鼠肿瘤的大小变化进行了测定。进行了四组试验：对照组，接受5-FU治疗的组，Cl-IB-MECA口服给药的组和接受5-FU和Cl-IB-MECA联合治疗的组。
图16是表示在如图15所描述的试验进行了30天后肿瘤大小的柱形图。
图17是表示不同浓度(0.05μg/ml和0.5μg/ml)的抗-G-CSF抗体(0-无抗体)下测定的Cl-IB-MECA诱导的骨髓细胞增殖试验结果的柱形图。增殖通过[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验来进行测定。
图18表示测定B-16黑素瘤和骨髓细胞增殖的体外实验的试验结果。增殖通过[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验来进行测定。细胞暴露于0.01μM和0.1μM Cl-IB-MECA结合(白色柱)或不结合(黑色柱)A3RAg-MRS-1523。所得结果以对照百分数来进行表述(对照＝100％)。
图19A和19B表示了与图10A和10B类似的实验的试验结果，用Cl-IB-MECA来进行。
图20表示了测定由IB-MECA或Cl-IB-MECA诱导的骨髓细胞增殖的体外实验的试验结果。将两种A3RAg以1nM或10nM的浓度加入骨髓细胞培养物中，分为加拮抗剂(灰色柱-“(+)拮抗剂”)或不加拮抗剂(黑色柱-“(-)拮抗剂”)。一种A3Ran，MRS-1523，浓度为10nM。增殖通过[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验来进行测定。所得结果相对对照用刺激的百分数来进行表示(未处理的骨髓细胞作为对照，对照＝0％)。
试验结果肿瘤细胞
使用鼠的肿瘤细胞株(B-16黑素瘤和Nb2 11c大鼠淋巴瘤)。B-16黑素瘤细胞由美国模式培养物保藏所(ATCC)，Rockville，Maryland获得。Nb2-11C大鼠淋巴瘤细胞[Pines M..和Gertler A.J.ofCellular Biochem.，37：119-129(1988)]由Dr.A.Gertler，Hebrew大学，Israel友情提供。
还使用结肠癌细胞(HCT-116)，由ATCC获得。
在含有10％胎牛血清(FBS，Biological Industries，Beit Haemek，Israel)的RPMI培养基中对细胞进行常规培养。对细胞进行一周两次的转移，将其转移到新准备的介质中。正常细胞
使用从C57BL/6J小鼠股骨获得的骨髓细胞。细胞的制备如前所述[17]。药物/化合物
使用的药物有：腺苷；腺苷A1受体激动剂：CCPA[2-氯-N6-环戊基-腺苷]、CPA(N-环戊基腺苷)；A1RAn：DPCPX(1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤)；腺苷A2受体激动剂：DMPA(N6-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(2-甲基苯基)-乙基]腺苷)；A2Ran：DMPX(3，7-二甲基-1-炔丙基-xantane)；A3RAg：IB-MECA(1-脱氧-1-{6-[({3-碘苯基}甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-甲基-β-D-呋喃核糖醛酰胺))、CE-IB-MECA(2-氯-N6-3-碘苯甲基)-腺苷-5’-N-甲基-糖醛酰胺；和腺苷A3受体拮抗剂：MRS-1523(5-丙基-2-乙基-4-丙基-3-乙硫基羰基)-6-苯基吡啶5-羧酸盐)和MRS-1200(9-氯-2-(2-呋喃基)-5-[(苯基乙酰基)氨基][1，2，4，]-三唑基[1，5-c]喹唑啉)。
使用抗-鼠科动物G-CSF抗体(兔血清通过使用柱色谱进行蛋白纯化，Cytolab LTD，Weizmann Institute of Science，Israel)。
环磷酰胺购自Taro药物实业有限公司。Haifa Bay，Israel。小鼠
使用3个月大的，平均体重为25gr的雌性ICR，C57BL/6J小鼠或(BALB/C血统)小鼠。小鼠由Harlan实验室购得，Jerusalem，ISRAEL。给小鼠提供标准的颗粒状食物和自来水。实施例1：腺苷和腺苷受体拮抗剂以及激动剂对G-CSF制造和骨髓细胞增殖的作用
为了验证腺苷通过刺激G-CSF制造而发挥作用的假设，在存在腺苷或腺苷激动剂或拮抗剂的情况下进行正常细胞培养。
为此目的，从C57BL/6J或ICR小鼠股骨获得的骨髓细胞首先通过25G的探针进行分散。然后将细胞(3×10’cells/well，在96孔微量培养板中)用含有10％胎牛血清(FBS)的RPMI培养基在有腺苷(25μM)存在的情况下对细胞进行培养。腺苷或A1和A3腺苷受体激动剂-CPA(一种A1RAg，0.01μM)，CCPA(一种A1RAg，0.01μM)，或IB-MECA(一种A3RAg，0.01μM)在没有腺苷存在的情况下被加入到骨髓培养物中；一种A1腺苷受体拮抗剂，DPCPX(0.1μM)在存在腺苷(25μM)的情况下被加入到骨髓培养物中。
用含有RPMI培养基细胞混悬液和5％FBS的培养物作为上述试验的对照。
用[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验来评价骨髓细胞的增殖。为此，在培养30小时之后，每孔用1μCi[3H]-胸腺嘧啶核苷进行脉冲调制。在培养48小时之后，进行细胞收获，用液体闪烁计数器(LKB，Piscataway，NJ，USA)测定[3H]-胸腺嘧啶核苷吸收。该试验结果如图1所示，该图表明A1RAg或A3RAg具有G-CSF的制造功能，这一点与用腺苷获得的结果相似。
为了证明腺苷及其激动剂可以通过刺激G-CSF制造而发挥作用，进行了一个进一步的试验，在该试验中，在存在腺苷(25μM)、CPA(0.01μM)或IB-MECA(0.01μM)情况下将抗-G-CSF抗体(62.5ng/ml)加入到加入到骨髓细胞培养物中。用如上所述的方法评价细胞增殖情况。本试验的结果如图2所示，该图表明了G-CSF的抗体抑制了腺苷及其激动剂对骨髓细胞增殖的刺激作用。这一结果表明至少有一部分与腺苷受体相互作用有关的活性是通过G-CSF的制造而发挥出来的。
当使用A1RAg和A3RAg(CPA和IB-MECA)结合物时，对骨髓细胞增殖的累计作用进行了评估。该试验的操作用与如图1所表明的实验结果相类似的试验来完成。在被分散之后，在存在腺苷(25μM)、CPA(0.01μM)、IB-MECA(0.01μM)或IB-MECA和CPA联用(各自的浓度为0.01μM)的情况下对细胞进行培养，然后用上述的方法进行进一步的处理。所得结果如图3A所示，该图表明了IB-MECA和CPA合用作用加强。
为了比较在采用上述的方法之后腺苷受体拮抗剂对骨髓细胞增殖的作用，单独用腺苷或采用腺苷与DMPX(一种A2RAn)、DPCPX(一种A1RAn)、MRS-1220(一种A3RAn)或DPCPX和MRS-1220的结合物相结合进行细胞培养。结果如图3B所示。正如所看到的，A2受体被DMPX阻断也可以导致骨髓细胞增殖的增加，这一作用甚至超过了单独使用腺苷时的作用。与之相比，用DPCPX或MRS-1220的增殖与单独使用腺苷相比，其增加减少了50％，而DPCPX与MRS-1220结合则完全抑制了增殖。
采用不同浓度的IB-MECA(1μM，0.1μM或0.01μM)对如上所述的被预先处理过的细胞进行培养。用[H3]-胸腺嘧啶核苷结合试验测定刺激百分数。结果如图3所示，该图表明IB-MECA以剂量依赖的方式刺激骨髓的增殖。实施方例2：腺苷及其激动剂对肿瘤细胞生长的调节
Nb2-11C大鼠淋巴瘤细胞(1.2×104个细胞/ml)用96孔微量培养板，1ml含有5％胎牛血清的RPMI培养基培养48小时。向其中加入25μM腺苷，0.01μM腺苷受体激动剂(CPA，一种A1RAg；DPMA，一种A2RAg或IB-MECA，一种A3RAg)或与腺苷(25μM)结合的0.1μM腺苷受体拮抗剂(DPCPX，一种A1RAn；DMPX，一种A2Ran；或MRS-1220，一种A3RAn)。
用含有5％FBS的RPMI培养基细胞混悬液的培养物作为上述试验的对照。细胞增殖程度用细胞计数分析来测定。
与腺苷抑制作用的比较结果见图5A和5B。正如所看到的这样，在用IB-MECA，一种A3RAg进行培养之后，Nb2-11C细胞的增殖被明显的抑制。在用CPA，一种A1RAg时观察不到生长抑制，在使用DPMA，一种A2Ran时，可以发现较弱的生长抑制。CPA不能抑制这两种肿瘤细胞的增殖，表明腺苷A1受体不具有这种活性。但是，DMPA和IB-MECA的抑制作用表明A2和A3腺苷受体分别在抑制作用中担当一定的角色。
此外，可以看出当存在DPCPX，一种A1RAn，本质上没有效果，而在存在MRS-1220，一种A3Ran时，腺苷对Nb2-11C细胞增殖的作用基本上被取消。DMPA，一种A2Ran，可以发挥次要的但是仍然很重要的作用。由这些发现可以得出肿瘤细胞的生长可以被A3RAg或A2Ran有效抑制的结论。
用与上面所描述的方法相同的方法，评价A3RAg，IB-MECA对B-16黑素瘤、HCT-116结肠瘤和Nb2-11C淋巴瘤生长的抑制。结果见图6，用抑制或增殖的百分数表示。实施例3：腺苷A3受体激动剂对肿瘤细胞和正常细胞的不同作用
用如上所述的试验方法，检验了腺苷、A3RAns和A3RAgs对肿瘤细胞生长的作用。
简要地说，在有腺苷，或IB-MECA的情况下进行Nb2-11C淋巴瘤或骨髓细胞培养。A3RAg的双重效果如图7A和7B所示，在刺激骨髓细胞增殖的同时抑制了肿瘤细胞的生长。实施例4：体内研究
将40只C57BL6/J小鼠分成四组，每组都用下列方案之一进行处理：
1.对照组：从肿瘤接种的第一天开始到小鼠被处死为止，每只小鼠每天腹膜内(i.p.)注射1ml生理盐水；
2.化疗组：一方面在接种肿瘤细胞24小时后i.p.注射环磷酰胺，同时从肿瘤接种的第一天开始到小鼠被处死为止，每只小鼠每天i.p.注射1ml生理盐水；
3.腺苷A3受体激动剂(A3RAg)组：从肿瘤接种的那一天开始到小鼠被处死为止，IB-MECA每天口服给药
4.A3RAg+化疗组：一方面在接种肿瘤细胞24小时后i.p.注射环磷酰胺，同时每天以3μg/kg体重进行IB-MECA口服给药
在第5天和第9天从小鼠的尾静脉取血，为计数白血细胞(WBC)数获得血样。结果如图8所示。
此外，在18天后处死小鼠，计算其肺部的黑素瘤肿瘤病灶。结果如图9所示。
为了评估A3RAg的化学保护作用，又进一步的进行了试验。小鼠用环磷酰胺(50mg/kg体重，在0.3mlPBS中)进行治疗。在给予细胞毒素药物48和72小时后，小鼠被i.p.注射腺苷(25μg/kg体重)或IB-MECA(3或6μg/kg，在0.2mlPBS中)。检验白血细胞(WBC)数和噬中性粒细胞数。结果分别如图10A(WBCs)和10B(噬中性粒细胞)所示。
正如所看到的，与仅仅用IB-MECA进行治疗的小鼠相比，仅仅用环磷酰胺进行治疗的小鼠外周血液中白血细胞和噬中性粒细胞的数目下降。当腺苷或IB-MECA被给药时，白血细胞总数被恢复，后者有十分显著的作用，在168小时(7天)后完全恢复。实施例5：腺苷A3受体激动剂防止用化疗药物进行治疗的小鼠的体重降低
四组裸鼠(BALB/C血统)，每组10只，进行如下处理：
组1：不进行治疗的小鼠[请求确认]。组2：小鼠连续5天腹膜内(i.p.)注射5-氟-尿嘧啶(5-FU，30mg/kg体重，在PBS中)组3：小鼠和第二组一样i.p.注射5-FU，但是是从第二天开始，以后每隔一天给小鼠口服Cl-IB-MECA(6ug/kg体重，在0.2mlPBS中)。组4：小鼠如上接受Cl-IB-MECA给药。在第7，10和14天测量小鼠的重量，结果如图11所示。
正如所看到的，与对照相比，5-FU对小鼠重量有明显的作用，在Cl-IB-MECA与5-FU结合给药时，可以部分防止其重量的降低。Cl-IB-MECA本身本质上并不能引起体重下降。本试验表明A3腺苷受体激动剂对化疗的一些毒性效应有全面的保护作用。实施例6：Cl-IB-MECA保护小鼠不受化疗药物阿霉素的骨髓毒性作用
ICR小鼠用阿霉素进行治疗(i.p.注射，10mg/kg在0.5mlPBS中)。在细胞毒素药物给药后24，48和72小时，Cl-IB-MECA(6μg/kg体重)小鼠口服给药。在72小时，96小时，120小时和144小时，将小鼠处死，取血样。此外，从小鼠的股骨吸取骨髓，在用Coumassile蓝对制剂进行染色后，对吸取的制剂进行成核细胞的细胞计数。
用三组小鼠进行试验：
组1：(对照)小鼠仅仅用PBS给药。
组2：小鼠仅用阿霉素进行治疗。
组3：和上文一样进行阿霉素给药，同时结合Cl-IB-MECA给药。
白细胞计数结果见图12A，骨髓成核细胞计数结果见图12B。这些结果清楚的表明，在Cl-IB-MECA给药时，外周白细胞数和骨髓成核细胞数都有显著的增加。这是A3RAg明显具有对抗阿霉素的骨髓毒性作用的保护作用实施例7：抗G-CSF抗体中和Cl-IB-MECA的骨髓保护作用
ICR小鼠被分成如下的六组：
组1：对照组-仅进行赋形剂给药。
组2：用抗-G-CSF抗体(5μg/小鼠)进行调节。
组3：化疗组-进行环磷酰胺(CYP-50mg/kg体重)给药。
组4：化疗(50mg/kg体重CYP)+抗-G-CSF抗体(5μg/小鼠)。组5：化疗(50mg/kg体重CYP)+Cl-IB-MECA(6μg/kg体重)+抗-G-CSF抗体(5μg/小鼠)组6：化疗(50mg/kg体重CYP)+Cl-IB-MECA(6μg/kg体重)+抗-G-CSF抗体(5μg/小鼠)每组有10只小鼠，试验重复进行两次。CYP为腹膜内注射，用0.2mlPBS作为载体。
在环磷酰胺给药后48和72小时，Cl-IB-MECA口服给药(用0.2mlPBS)。
在化疗药物给药后72小时，抗-G-CSF抗体静注给药(用0.2mlPBS)。
在化疗124小时后采集血样。用Coulter计数器确定白血细胞(WBC)数，用被May-Grundvald-Giemsa溶液染色的涂片制剂完成不同的细胞计数。
WBC计数结果见图13。可以发现，仅用环磷酰胺治疗的小鼠表现出外周血液WBC数目下降。在用Cl-IB-MECA治疗的组，WBC数和噬中性粒细胞百分数显著高于化疗治疗的组(没有表明噬中性粒细胞的转移结果)。当将抗-G-CSF抗体给予对照组或化疗组时，可以观察到预期的WBC数目的下降。将抗-G-CSF抗体给予用化疗药物和Cl-IB-MECA治疗的小鼠，可以消除Cl-IB-MECA的保护作用，这一点可以清楚的从图13看出来。由这些结果可以得出Cl-IB-MECA对免疫系统的保护作用是通过Cl-IB-MECA促进G-CSF产生和分泌的活性而发挥出来的结论。实施例8：Cl-IB-MECA抑制裸鼠体内HCT-116人结肠癌的发育
通过向裸鼠(BALB/C血统)皮下注射1×106HCT-116人结肠癌症细胞形成肿瘤(Harlan，Jerusalem，Israel)。每隔一天，小鼠口服6μg/kg体重的Cl-IB-MECA(用0.2mlPBS)来进行治疗。仅用赋形剂(PBS)进行治疗的小鼠。每组有10只小鼠。通过一周两次测定每一肿瘤相互垂直的直径来测定肿瘤的生长速率，根据公式π/6[D1D2估计肿瘤的大小。结果见图14。可以看到，治疗组对肿瘤生长有显著的抑制。
用另外一套独立的实验对Cl-IB-MECA和5-氟尿嘧啶(5-FU)结合治疗进行试验。将1×106HCT-116细胞给裸鼠皮下注射。一天以后，腹膜内注射5-FU(30mg/kg体重，用0.2mlPBS)，随后再连续进行4天。每隔一天，小鼠以5μg/kg体重口服Cl-IB-MECA(用0.2mlPBS)。将仅用赋形剂(PBS)或5-FU进行治疗的小鼠作为对照。每组10只小鼠。通过一周两次测定每一肿瘤相互垂直的直径来测定肿瘤的生长速率，根据公式π/6[D1D2]估计肿瘤的大小。
结果见图15和16。可以观察到用5-FU，Cl-IB-MECA以及Cl-IB-MECA和5-FU结合治疗的肿瘤的生长都显著的被抑制。20天后，通过注意肿瘤的质量可以清楚的看到Cl-IB-MECA和5-FU协同作用，尤其如图16所示(图16代表的是第30天的结果)。实施例9：Cl-IB-MECA通过诱导G-CSF产生刺激骨髓细胞增殖
在96孔微量培养板中对骨髓细胞(3×106细胞/ml)进行培养。向其中加入终浓度为10nM的Cl-IB-MECA，其中含有或不含有终浓度为0.05和0.5μg/ml的抗G-CSF-抗体。用[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验测定细胞增殖。结果如图17所示。
可以看到，抗-G-CSF抗体以剂量依赖的方式抑制骨髓细胞增殖。这一实验也表明，Cl-IB-MECA的活性是通过G-CSF途径(包括G-CSF从细胞中分泌)而发挥出来的。实施例10：Cl-IB-MECA抑制肿瘤细胞生长以及刺激骨髓细胞增殖和分化
在96孔微量培养板中进行B-16黑素瘤细胞(5×105细胞/ml)和骨髓细胞(3×106细胞/ml)培养。培养物为用10％FTS作为补充的RPMI培养基。向其中加入终浓度为0.01μM或0.1μM的Cl-IB-MECA，其中含有或不含有腺苷A3受体拮抗剂，MRS-1523。用前面提及的[3H]-胸腺嘧啶核苷结合试验测定细胞增殖。结果如图18所示。可以看到，在有MRS-1523存在时，B-16黑素瘤细胞和骨髓细胞的增殖与对照相比没有变化。与此相反，Cl-IB-MECA发挥了抑制B-16黑素瘤细胞增殖和刺激骨髓细胞的作用。
这些结果表明了A3腺苷受体激动剂的双重作用。实施例11：CI-IB-MECA作为化学保护剂
用Cl-IB-MECA进行与实施例4类似的实施例，结果见图19A和19B，该图证明了Cl-IB-MECA的化学保护活性。实施例12：IB-MECA和Cl-IB-MECA对骨髓细胞增殖的作用
用如上所述的方法培养鼠的骨髓细胞。在存在或不存在A3RAn，MRS-1523的情况下，向其中加入浓度为1或10nM的IB-MECA或Cl-IB-MECA。以10nM的浓度加入拮抗剂。结果如图20所示。
通过图20可以看到，IB-MECA和Cl-IB-MECA的作用都是剂量依赖性的。此外，还可以看到，这种作用在很大程度上可以被A3Ran所抑制。
Claims (79)
1.一种诱导受治疗者体内G-CSF分泌的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的活性成分，该活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、A1腺苷受体激动剂(A1RAg)以及A3RAg和A1RAg的联合形式。
2.一种如权利要求1所述的方法，其中所说的活性成分是A3RAg。
3.一种如权利要求2所述的方法，其中所说的药物口服给药。
4.一种如权利要求1所述的方法，其中所说的活性成分是一种如下通式(I)所示的核苷衍生物：
其中R1是C1-C10烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10羧烷基或C1-C10氰基烷基或如下通式(II)所示的基团：
其中：
-Y是氧、硫或碳原子；
-X1是H、C1-C10烷基、RaRbNC(＝O)-或HORc-，其中Ra和Rb可能是相同或不同的基团，选自氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基、和C3-C10环烷基或相互连接形成一个包含2至5个碳原子的杂环，和Rc是选自C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基以及C3-C10环烷基；
-X2是H、羟基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷基酰氨基或C1-C10羟基烷基；
-X3和X4分别是氢、羟基、氨基、酰氨基、叠氮基、卤素、烷基、烷氧基、羧基、次氮基、硝基、三氟基、芳基、烷芳基、巯基、硫代酸酯、硫醚、-OCOPh、-OC(＝S)OPh或X3和X4都是与＞C＝S相连形成5元环的氧、或X2和X3形成分子式如(III)所示的环：
其中R’和R″分别是C1-C10烷基；
-R2选自氢、卤素、C1-C10烷基醚、氨基、酰肼基、C1-C10烷基氨基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、硫代吡啶基、C2-C10链烯基；C2-C10炔基、巯基以及C1-C10硫代烷基；以及
-R3是-NR4R5基，R4是氢或选自烷基、取代烷基或芳基-NH-C(Z)-，Z是O、S、或NRa，Ra的含义同上，
-和R5，在R4是氢的情况下，R5选自取代基在一个或多个位置未取代的或取代的顺式-和反式-1-苯乙基、苯甲基、苯乙基或酰基苯氨基，所说的取代基选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基以及磺酸或它们的盐；或R4是苯并二噁烷甲基、呋喃甲基、L-丙基丙氨酰氨基苯甲基、β-丙氨酰氨基-苯甲基、T-BOC-β-丙氨酰氨基-苯甲基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或C1-C10环烷基；或R5是如下分子式的基团：
或上面所定义的化合物的合适的盐，如三乙胺盐；或
当R4是选自烷基、取代的烷基、或芳基-NH-C(Z)-的基团时，R5就是选自取代的或未取代的杂芳基-NRa-C(Z)-、杂芳基-C(Z)-、烷芳基-NRa-C(Z)-、烷芳基-C(Z)-、芳基-NR-C(Z)-和芳基-C(Z)-基；
其中Z的定义同上。
5.一种如权利要求3所述的方法，其中所说的活性成分是如下通式(IV)所示的核苷衍生物：
其中X1，R2和R4的定义同权利要求3中的一样。
6.一种如权利要求5所述的方法，其中所说的活性成分是N6-苯甲基腺苷-5’-糖醛酰胺。
7.一种如权利要求6所述的方法，其中所说的活性成分选自N6-2-(4-氨基苯基)乙基腺苷(APNEA)，N6-(4-氨基-3-碘苯甲基)腺苷-5’-(N-甲基糖醛酰胺)(AB-MECA)和脱氧-1-{6-[({3-碘苯基}甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-N-甲基-β-D-呋喃核糖醛-酰胺(IB-MECA)和2-氯-N6-(2-碘苯甲基)-腺苷5’-N-甲基-糖醛酰胺(Cl-IB-MECA)。
8.一种如权利要求1所述的方法，其中所说的活性成分是N6-苯甲基-腺苷-5’-烷基糖醛酰胺-N1-氧化物或N6-苯甲基腺苷-5’-N-二烷基-糖醛-酰胺-N1-氧化物。
9.一种如权利要求1所述的方法，其中所说的活性成分如下通式(VI)所示的黄嘌呤-7-核糖核苷衍生物：
其中：
-X是O或S；
-R6是RaRbNC(＝O)-或HORc-，其中
-Ra和Rb可以是相同或不同的基团，选自氢、C1-C10烷基、氨基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基以及C3-C10环烷基，或结合在一起形成含有2至5个碳原子的杂环；和
-Rc选自C1-C10烷基、氨基，C1-C10卤代烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10BOC-氨基烷基和C3-C10环烷基；
-R7和R8可以是相同或不同的基团，选自C1-C10烷基、C1-C10环烷基、顺式-或反式-1-苯乙基、未取代的苯甲基或酰基苯氨基以及苯甲基在一个或多个位置取代的苯基醚，取代基选自C1-C10烷基、氨基、卤素、C1-C10卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C10烷氧基以及磺酸；
-R9选自卤素、苯甲基、苯基、C3-C10环烷基以及C1-C10烷氧基；
或此类化合物的盐，例如，其三乙胺盐。
10.一种治疗方法，该方法包括给予需要受治疗者有效量的活性成分以达到治疗效果，所说的治疗效果包括诱导G-CSF产生或分泌，和所说的活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、A1腺苷受体激动剂(A1RAg)以及A3RAg和A1RAg的联合形式。
11.一种如权利要求10所述的方法，其中所说的活性成分是A3RAg。
12.一种如权利要求11所述的方法，其中所说的药物口服给药。
13.一种如权利要求11或12所述的方法，其中所说的治疗效果是抵消药物诱导的骨髓中毒。
14.一种如权利要求13所述的方法，其中所说的药物是在抗癌治疗中给予受治疗者的化疗药物。
15.一种如权利要求11所述的方法，其中活性成分的定义同权利要求4-9中任意一项相同。
16.活性成分在制造用于诱导G-CSF分泌的药物组合物中的应用，其中所说活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、A1腺苷受体激动剂(A1RAg)以及A3RAg和A1RAg的联合形式。
17.如权利要求16所述的应用，其中所说的活性成分是A3RAg。
18.如权利要求17所述的应用，其中所说的药物口服给药。
19.根据权利要求16-18中任意一项的应用，其中所说的活性成分的定义同权利要求4-9中任意一项相同。
20.一种用于体内G-CSF产生或分泌的药物组合物，该药物组合物包括可药用载体和活性成分，其中的活性成分选自选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、A1腺苷受体激动剂(A1RAg)以及A3RAg和A1RAg的联合形式。
21.一种如权利要求20所述的药物组合物，其含有如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
22.一种如权利要求20或21所述的药物组合物，其于所说适于口服的载体用于口服给药。
23.一种诱导受治疗者骨髓或白细胞增殖或分化的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的活性成分，所说的活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)，腺苷A2Ran以及A3RAg和A2Ran的组合物。
24.一种如权利要求23所述的方法，其中所说的活性成分是A3RAg。
25.一种如权利要求24所述的方法，其中所说的药物口服给药。
26.一种如权利要求24所述的方法，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
27.一种预防或治疗白细胞减少症的方法，该方法包括括给予受治疗者有效量的活性成分，所说的活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、A2Ran以及A3RAg和A2Ran的联合形式。
28.一种如权利要求27所述的方法，该方法用于预防或治疗药物诱导的白细胞减少症。
29.一种预防或治疗药物毒副作用的方法，该方法包括括给予受治疗者所需有效量的活性成分，所说的活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2Ran)以及A3RAg和A2Ran的联合形式。
30.一种如权利要求29所述的方法，其中所说的药物毒副作用是明显的体重降低。
31.一种如权利要求28-30所述的方法，其中所说的药物是化疗药物。
32.一种如权利要求27所述的方法，该方法用于提高受治疗者体内循环白细胞的水平。
33.一种如权利要求27或29所述的方法，其中所说的活性成分是A3RAg。
34.一种如权利要求33所述的方法，其中所说的药物口服给药。
35.一种如权利要求34所述的方法，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
36.活性成分制造用于诱导骨髓或白细胞增殖或分化的药物组合物的应用，其中所说活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及A3RAg和A2RAn的联合形式。
37.活性成分制造用于预防或治疗白细胞减少症的药物组合物的应用，其中所说活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及A3RAg和A2RAn的组合形式。
38.如权利要求37所述的应用，用于预防或治疗药物诱导的白细胞减少症。
39.活性成分制造用于预防或治疗药物毒副作用的药物组合物的应用，其中所说活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及A3RAg和A2RAn的联合形式。
40.如权利要求39所述的应用，其中所说的药物毒副作用是明显的体重降低。
41.活性成分制造药物组合物的应用，其中所说活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2RAn以及A3RAg和A2RAn的联合形式，其中所说的制造包括将所说的活性成分与能引起受治疗者毒副作用的药物混合。
42.如权利要求38-41任意一项所述的应用，其中所说的药物是化疗药物。
43.如权利要求36-42任意一项所述的应用，其中所说的药物口服给药。
44.一种用于预防或治疗白细胞减少症的药物组合物，该组合物包含有效量的活性成分和可药用载体，该活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及A3RAg和A2Ran的联合。
45.一种如权利要求44所述的药物组合物，该组合物用于预防或治疗药物诱导的白细胞减少症。
46.一种用于预防或治疗药物毒副作用的药物组合物，该组合物包含一种有效量的活性成分和可药用载体，该活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)，腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及两者联合或三种这些活性成分。
47.一种如权利要求46所述的药物组合物，其中所说的药物毒副作用是明显的体重降低。
48.一种药物组合物，该组合物包含一种能引起受治疗者毒副作用的药物和选自自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体拮抗剂(A2RAn)以及两者联合或这三种用于制造能诱导骨髓或白细胞增殖或分化的药物组合物的活性成分，所说的活性成分是能预防或治疗药物毒副作用的有效量。
49.一种如权利要求45-48任意一项所述的药物组合物，其中所说的药物是化疗药物。
50.一种抑制受治疗者异常细胞生长的方法，该方法包括给予受治疗者有效治疗量的活性成分，该活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体激动剂(A2RAg)以及A3RAg和A2Rag的联合形式。
51.一种如权利要求50所述的方法，用于抑制肿瘤细胞的生长或增殖。
52.一种如权利要求50所述的方法，其中所说的活性成分是A3RAg。
53.一种如权利要求52所述的方法，其中所说的药物口服给药。
54.一种如权利要求50所述的方法，其中的药物与化疗药物结合给药。
55.一种如权利要求50所述的方法，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
56.活性成分用于制造异常细胞生长的药物组合物的应用，该活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体激动剂(A2RAg)以及A3RAg和A2Rag的联合形式。
57.如权利要求56所述的应用，用于制造用来抑制肿瘤细胞生长或增殖的药物组合物。
58.如权利要求56或57所述的应用，其中所说的活性成分是A3RAg。
59.如权利要求58所述的应用，其中活性成分制备用于口服给药。
60.如权利要求56-59任意一项所述的应用，其中的药物组合物被用于与化疗药物结合给药。
61.如权利要求56-60任意一项所述的应用，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
62.一种用于抑制异常细胞生长的药物组合物，该组合物包括活性成分和可药用载体，其中的活性成分选自腺苷A3受体激动剂(A3RAg)、腺苷A2受体激动剂(A2RAg)以及A3RAg和A2Rag的联合形式。
63.一种如权利要求62所述的药物组合物，用于抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
64.一种如权利要求62或63所述的药物组合物，其中所说的活性成分是A3RAg。
65.一种如权利要求64所述的药物组合物，该组合物是一种口服组合物，包含用于口服的可药用载体。
66.一种如权利要求62-65任意一项所述的药物组合物，该组合物与化疗药物一起结合给药。
67.一种如权利要求60-63任意一项所述的药物组合物，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
68.一种治疗受治疗者所患癌症的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的腺苷A3受体激动剂(A3RAg)，所用的A3RAg产生抑制癌症细胞增殖和抵消治疗相同受治疗者的化疗药物的毒副作用的双重疗效。
69.一种如权利要求68所述的方法，其中的A3RAg与所说的药物协同作用，得到更强的抗肿瘤效果。
70.一种如权利要求68所述的方法，其中所说的药物口服给药。
71.一种如权利要求68所述的方法，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
72.A3RAg用于制造治疗受治疗者所患癌症、产生抑制癌症细胞增殖和抵消治疗相同受治疗者的化疗药物的毒副作用的双重疗效的药物组合物的应用。
73.如权利要求72所述的应用，其中的A3RAg与所说的药物协同作用，得到更强的抗肿瘤效果。
74.如权利要求72或73所述的应用，其中活性成分被制备用于口服给药。
75.如权利要求72-74任意一项所述的应用，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
76.一种用于治疗受治疗者所患癌症的药物组合物，该组合物包含一定量的能有效达到抑制癌症细胞增殖和抵消治疗相同受治疗者的化疗药物的毒副作用的双重疗效的腺苷A3受体激动剂(A3RAg)。
77.一种如权利要求76所述的药物组合物，其中的A3RAg与所说的药物协同作用，得到更强的抗肿瘤效果。
78.一种如权利要求76或77所述的药物组合物，用于口服给药。
79.一种如权利要求76-78任意一项所述的药物组合物，其中的活性成分是如权利要求4-9中任意一项所定义的活性成分。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL13186499A IL131864A0 (en) | 1999-09-10 | 1999-09-10 | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| IL131864 | 1999-09-10 | ||
| IL13368099A IL133680A0 (en) | 1999-09-10 | 1999-12-23 | Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist |
| IL133680 | 1999-12-23 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007101850427A Division CN101164548A (zh) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1391468A true CN1391468A (zh) | 2003-01-15 |
| CN100358512C CN100358512C (zh) | 2008-01-02 |
Family
ID=26323880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008148007A Expired - Lifetime CN100358512C (zh) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7064112B1 (zh) |
| EP (1) | EP1261322B1 (zh) |
| JP (2) | JP4980530B2 (zh) |
| KR (2) | KR100584797B1 (zh) |
| CN (1) | CN100358512C (zh) |
| AU (1) | AU782826B2 (zh) |
| BR (1) | BR0013905A (zh) |
| CA (1) | CA2384111C (zh) |
| DE (1) | DE60037277T2 (zh) |
| DK (1) | DK1261322T3 (zh) |
| ES (1) | ES2296637T3 (zh) |
| HK (1) | HK1052653B (zh) |
| HU (1) | HU226913B1 (zh) |
| IL (1) | IL133680A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02002546A (zh) |
| PL (1) | PL199852B1 (zh) |
| PT (1) | PT1261322E (zh) |
| RU (1) | RU2239455C2 (zh) |
| WO (1) | WO2001019360A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111447953A (zh) * | 2017-09-17 | 2020-07-24 | 康菲生物制药有限公司 | 用于管理细胞激素释放症候群的a3腺苷受体配体 |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL121272A (en) * | 1997-07-10 | 2000-06-01 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia |
| MXPA02012596A (es) * | 2000-06-21 | 2003-04-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzotiazol. |
| US7589075B2 (en) | 2001-01-16 | 2009-09-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of an adenosine A3 receptor agonist for inhibition of viral replication |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US20040204481A1 (en) * | 2001-04-12 | 2004-10-14 | Pnina Fishman | Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists |
| US7049303B2 (en) * | 2001-11-07 | 2006-05-23 | Medical Research Council | Inhibition of viruses |
| US7414036B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
| AU2003274648A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Can-Fite Biopharma Ltd. | The use of the a3 adenosine receptor as a marker for a diseased state |
| US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
| JP4668265B2 (ja) | 2004-05-24 | 2011-04-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド |
| US7423144B2 (en) | 2004-05-26 | 2008-09-09 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine Derivatives as adenosine A1 receptor agonists and methods of use thereof |
| US7825102B2 (en) | 2004-07-28 | 2010-11-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of dry eye conditions |
| WO2007086044A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders |
| EP1802316B1 (en) | 2004-09-20 | 2011-11-02 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| ATE400557T1 (de) | 2004-11-05 | 2008-07-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten |
| CN101072554A (zh) * | 2004-11-08 | 2007-11-14 | 坎-菲特生物药物有限公司 | 对于加速性骨再吸收的治疗 |
| WO2007040565A2 (en) * | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
| MX2007011483A (es) | 2005-03-23 | 2007-10-12 | Hoffmann La Roche | Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2. |
| CA2623721C (en) | 2005-09-27 | 2014-05-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists |
| AU2006320578B2 (en) | 2005-11-30 | 2013-01-31 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| WO2008023362A2 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Use of a combination of methotrexate and an a3ar agonist for the treatment of cancer |
| BRPI0715318A2 (pt) * | 2006-10-06 | 2013-07-16 | Univ Pennsylvania | mÉtodo para reduzir a pressço itraocular e mÉtodo para assegurara a liberaÇço de uma composiÇço terapÊutica para reduzir a pressço intraocular |
| GB0625100D0 (en) * | 2006-12-15 | 2007-01-24 | Univ Murcia | Epigallocatechin-3-gallate compositions for cancer therapy and chemoprotection |
| US20090088403A1 (en) * | 2007-05-07 | 2009-04-02 | Randy Blakely | A3 adenosine receptors as targets for the modulation of central serotonergic signaling |
| AU2008276455A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Zalicus Inc. | Combinations for the treatment of B-cell proliferative disorders |
| EP2178369A4 (en) * | 2007-07-17 | 2010-12-15 | Combinatorx Inc | TREATMENTS OF PROLIFERATIVE DISORDERS OF LYMPHOCYTES B |
| US20100009934A1 (en) * | 2008-06-09 | 2010-01-14 | Combinatorx, Incorporated | Beta adrenergic receptor agonists for the treatment of b-cell proliferative disorders |
| EP2334179A4 (en) * | 2008-09-08 | 2012-09-26 | Merck Sharp & Dohme | AHCY HYDROLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERHOMOCYSTEINEEMIA |
| US8557790B2 (en) | 2009-05-17 | 2013-10-15 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3 adenoside receptor agonists for the reduction of intraocular pressure |
| WO2011010306A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for modulation of pigmentation |
| US20120322815A1 (en) * | 2009-12-17 | 2012-12-20 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Pharmaceutical composition containing a3 adenosine receptor agonist |
| CN102711771B (zh) | 2010-01-11 | 2016-05-18 | 伊诺泰克制药公司 | 降低眼压的组合、试剂盒和方法 |
| JP2013521274A (ja) | 2010-03-03 | 2013-06-10 | ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ・アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー・デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | ブドウ膜炎の治療のためのａ３ａｒアゴニスト |
| CN102933593A (zh) | 2010-03-26 | 2013-02-13 | 伊诺泰克制药公司 | 使用n6-环戊基腺苷（cpa）、cpa衍生物或其前药降低人眼内压的方法 |
| WO2011123518A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders |
| SG11201402826YA (en) | 2011-12-22 | 2014-12-30 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| EP2806878A1 (en) * | 2012-01-23 | 2014-12-03 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Treatment of liver conditions |
| EA027109B1 (ru) | 2012-01-26 | 2017-06-30 | Инотек Фармасьютикалс Корпорейшн | Безводные полиморфы [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(циклопентиламино)-9h-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилнитрата и способы их получения |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US8822460B2 (en) | 2012-04-06 | 2014-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused cyclopentyl antagonists of CCR2 |
| CA2879126A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Octahydro-cyclopentapyrrolyl antagonists of ccr2 |
| CA2880753C (en) | 2012-08-09 | 2019-09-10 | Can-Fite Biopharma Ltd. | A3 adenosine receptor ligands for use in treatment of a sexual dysfunction |
| MX2015013234A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Formulaciones oftalmicas. |
| IL242723B (en) | 2015-11-23 | 2019-12-31 | Can Fite Biopharma Ltd | A3 adenosine receptor ligand for the treatment of ectopic fat accumulation |
| BR112018071560A2 (pt) | 2016-04-21 | 2019-02-12 | Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. | compostos e métodos para tratar condições neurológicas e cardiovasculares |
| EP3749322A4 (en) | 2018-02-09 | 2021-11-17 | Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ADDICTION AND RELATED DISORDERS |
| EP3856741A4 (en) | 2018-09-26 | 2022-06-22 | Astrocyte Pharmaceuticals, Inc. | POLYMORPHOUS COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| IL264112A (en) | 2019-01-06 | 2020-07-30 | Fishman Pnina | Adenosine a3 receptor ligand for use in lowering adipocyte levels |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5443836A (en) | 1993-03-15 | 1995-08-22 | Gensia, Inc. | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage |
| AU7331094A (en) | 1993-07-13 | 1995-02-13 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor agonists |
| US5688774A (en) | 1993-07-13 | 1997-11-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | A3 adenosine receptor agonists |
| GB2289218A (en) | 1994-05-06 | 1995-11-15 | Merck & Co Inc | Inhibition of TNFalpha production with agonists of the A2b subtype of the adenosine receptor |
| RU2071770C1 (ru) | 1994-12-14 | 1997-01-20 | Владислав Алексеевич Шматко | Способ лечения рака шейки матки и яичников |
| RU2071771C1 (ru) | 1995-01-11 | 1997-01-20 | Владислав Алексеевич Шматко | Способ лечения рака молочной железы |
| CA2289731A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services | Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists |
| IL121272A (en) | 1997-07-10 | 2000-06-01 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical compositions comprising adenosine and their use for treating or preventing leukopenia |
| US6048865A (en) * | 1997-07-29 | 2000-04-11 | Medco Research, Inc. | N6 -substituted-adenosine-5'-uronamides as adenosine receptor modulator |
| JP2003517423A (ja) * | 1997-07-29 | 2003-05-27 | メドコ リサーチ、インコーポレイテッド | アデノシンレセプターモジュレーターとしてのｎ６−置換アデノシン−５′−ウロナミド |
| US6329349B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-12-11 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents |
| AU4675699A (en) * | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for prevention and treatment of cardiopulmonary and renal failure or damage associated with ischemia, endotoxin release, ards or brought about by administration of certain drugs |
| US6448253B1 (en) * | 1998-09-16 | 2002-09-10 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Adenosine A3 receptor modulators |
| IL127947A0 (en) | 1999-01-07 | 1999-11-30 | Can Fite Technologies Ltd | Pharmaceutical use of adenosine agonists |
| DE60009665T2 (de) * | 1999-02-01 | 2004-08-19 | The University Of Virginia Patent Foundation | Zusammensetzungen zur behandlung von entzündungsreaktionen |
| IL131096A (en) | 1999-07-26 | 2004-09-27 | Can Fite Technologies Ltd | Method for preparing a composition derived from muscle tissue |
-
1999
- 1999-12-23 IL IL13368099A patent/IL133680A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-08 DK DK00956773T patent/DK1261322T3/da active
- 2000-09-08 HU HU0203870A patent/HU226913B1/hu unknown
- 2000-09-08 KR KR1020027003164A patent/KR100584797B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 CN CNB008148007A patent/CN100358512C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 WO PCT/IL2000/000550 patent/WO2001019360A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-08 RU RU2002109228/15A patent/RU2239455C2/ru active
- 2000-09-08 BR BR0013905-0A patent/BR0013905A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-08 CA CA002384111A patent/CA2384111C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 DE DE60037277T patent/DE60037277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 US US09/700,751 patent/US7064112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 EP EP00956773A patent/EP1261322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PT PT00956773T patent/PT1261322E/pt unknown
- 2000-09-08 KR KR1020067006473A patent/KR100674529B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-08 AU AU68634/00A patent/AU782826B2/en not_active Expired
- 2000-09-08 ES ES00956773T patent/ES2296637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 PL PL356469A patent/PL199852B1/pl unknown
- 2000-09-08 MX MXPA02002546A patent/MXPA02002546A/es active IP Right Grant
- 2000-09-08 JP JP2001522994A patent/JP4980530B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-11 HK HK03105018.4A patent/HK1052653B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-25 US US11/286,376 patent/US20060084626A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-14 JP JP2007128137A patent/JP2007204496A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111447953A (zh) * | 2017-09-17 | 2020-07-24 | 康菲生物制药有限公司 | 用于管理细胞激素释放症候群的a3腺苷受体配体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1391468A (zh) | 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 | |
| AU2018200967B2 (en) | Method for combined conditioning and chemoselection in a single cycle | |
| CN1489470A (zh) | 腺苷a3受体激动剂用于抑制病毒复制的用途 | |
| US20220168333A1 (en) | Combination Treatment for Hematological Cancers | |
| CN111770776A (zh) | 治疗外周t细胞淋巴瘤和皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 | |
| EP2754441B1 (en) | Composition for preventing and treating non-small cell lung cancer, containing pyrazino-triazine derivatives | |
| JPWO2020022507A1 (ja) | 造血幹細胞移植を受けた患者における血液悪性腫瘍の再発抑制剤 | |
| US20080090848A1 (en) | Substituted Purinyl Derivatives With Immunomodulator And Chemoprotective Activity And Use Alone Or With Medium-Chain Length Fatty Acids Or Glycerides | |
| JP6895688B2 (ja) | 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 | |
| JP2002534390A (ja) | 癌治療におけるアデノシンアゴニスト類の使用 | |
| US20030125305A1 (en) | Methods of treating leukemia | |
| US11607427B2 (en) | Method for chemoselection | |
| CN101164548A (zh) | 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物 | |
| CN111447953A (zh) | 用于管理细胞激素释放症候群的a3腺苷受体配体 | |
| US11957701B2 (en) | Therapy and new therapeutic agent for blood cancer | |
| US20230372334A1 (en) | Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis | |
| US11179349B2 (en) | Use of tumor gene methylation regulator and anti-tumor drugs | |
| JP2023500326A (ja) | 骨髄増殖性腫瘍の治療のためのヤヌスキナーゼ阻害剤およびテロメラーゼ阻害剤の使用 | |
| CN117883450A (zh) | 一种预防或治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用 | |
| CN116940365A (zh) | 慢性髓性白血病干细胞抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1052653 Country of ref document: HK |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080102 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |