JP2002534390A - 癌治療におけるアデノシンアゴニスト類の使用 - Google Patents

癌治療におけるアデノシンアゴニスト類の使用

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JP2002534390A JP2000592007A JP2000592007A JP2002534390A JP 2002534390 A JP2002534390 A JP 2002534390A JP 2000592007 A JP2000592007 A JP 2000592007A JP 2000592007 A JP2000592007 A JP 2000592007A JP 2002534390 A JP2002534390 A JP 2002534390A
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フィッシュマン、プニーナ
コーン、イラン
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カン−フィテ・バイオファーマ・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 癌治療におけるアデノシンアゴニスト類の使用 【解決手段】 本発明は、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液、および活性成分としての有効量のアデノシンＡ１レセプターアゴニストを含む、造血系、とりわけ骨髄細胞の増殖を誘導するのに使用するための薬学的組成物に関する。本発明の薬理学的な組成物は、骨髄細胞の増殖が治療的に効果的であるようなさまざまな臨床状況で、そのような増殖を誘導するのに使用してよい。本発明の薬学的組成物内の活性成分は、一般式（Ｉ）の化合物、またはＡ１アデノシンレセプターに特異的に結合し、および／またはこれを活性化し、レセプターの天然のリガンドに対するアゴニストとして働く任意の他の化合物または物質であってよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、癌治療における使用のための薬物に関する。さらにとりわけ、本発
明は、造血系の細胞の増殖を誘導する薬物に関連する。
【０００２】
【先行技術】
以下は、本発明の背景として関連すると考えられる先行技術文献のリストであ
る。
【０００３】
【表１】
【０００４】
【発明の背景】
アデノシンは、体内での全ての細胞によって作り出される細胞外伝達物質であ
る。細胞内の異なる生理学的工程が、特異的細胞表面レセプター−Ａ１およびＡ
２レセプターに結合することを介して調節されることが知られている（１，２， ３） 。アデノシンが腫瘍細胞の増殖を阻害し、骨髄細胞の増殖を誘導することが
最近示された（４）。さらに、アデノシンが、白血球、とりわけ好中球を、化学
療法剤剤によって引き起こされる破壊から保護できることも示された（４）。
【０００５】
【発明の概要】
本発明は、（ｉ）骨髄細胞の増殖を誘導することにおけるアデノシンの効果が
、Ａ１レセプターアンタゴニスト（アデノシンのアデノシンＡ１レセプターへの
結合を阻害するアンタゴニスト）によって阻害できること、および（ｉｉ）アデ
ノシンの効果はアデノシンＡ１レセプターアゴニスト（「Ａ１ＲＡｇ」）によっ
て模倣できることという驚くべき発見に基づいている。これらの発見は、アデノ
シンの骨髄増殖誘導効果が、少なくともいくらかの程度、Ａ１レセプターを介し
て仲介されること、および従ってＡ１ＲＡｇが、増殖が治療的に効果的であるさ
まざまな臨床状況において、骨髄細胞の増殖を誘導するのに使し得るという結論
を導く。
【０００６】 本発明は、第一のその側面により、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希
釈液、および活性成分として有効量のＡ１ＲＡｇを含む、骨髄細胞の増殖を誘導
するのに使用するための薬学的組成物を提供する。
【０００７】 本発明は、第二のその側面により、骨髄細胞の増殖を誘導するのに使用するた
めの、薬学的組成物を製造するためのＡ１ＲＡｇの使用を提供する。
【０００８】 本発明はさらに、有効量のＡ１ＲＡｇを患者に投与することを含む、患者での
骨髄細胞の増殖を誘導する方法を提供する。
【０００９】 以上および以下で使用する語句「有効量」は、とりわけ骨髄細胞の増殖を誘導
することにおいて、望ましい治療的効果を達成することが可能であるＡ１ＲＡｇ
の量を意味していると理解すべきである。望ましい治療的効果は、治療の型およ
び形式に依存する。例えば、薬物に誘導された白血球減少症を阻止するために前
記Ａ１ＲＡｇを投与する場合、その有効量は、薬物に誘導された白血球、とりわ
け好中球の数の減少から治療される患者を保護する量であり、そのような細胞の
すでに減少したレベルを増加させる（例えば、正常のレベルまたは時折それより
も上のレベルに回復させる）ことのできる活性成分の量などである。当業者にと
っては、限られた数の通常の実験に基づいて、それぞれの場合での有効量を決定
することは難しくないであろう。
【００１０】 理解されるであろうように、有効量はまた、治療される患者の性別、個々の体
重、治療投与計画、すなわちＡ１ＲＡｇが１日１回投与するのか、１日数回投与
するのか、数日に１回投与するのかなどに依存する可能性がある。さらに、有効
量は、治療されているかまたは予防することが意図される疾患または状況の正確
な特徴または病因に依存する可能性がある。
【００１１】 本発明の１つの実施様態に従って、Ａ１ＲＡｇは、少なくともＮ６−置換基を
有するアデノシン誘導体である。他の位置が置換されてもよい。実際、アデノシ
ン誘導体の生物学的活性は、ヌクレオチドの他の部分を、例えば（例えば塩素原
子で）２−および／または５’−位で改変することで増強される可能性があるこ
とが明らかになった。そのような置換は、分子のＡ１選択性を増加させることが
わかった。
【００１２】 本発明に従って使用できるアデノシン誘導体は、一般的に以下の式（Ｉ）によ
って定義できる。
【００１３】
【化１０】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキル、好ましくは（それぞれＣＰＡおよびＣ
ＨＡとして認識される、誘導体を含むよく公知のシクロへキシルおよびシクロペ
ンチルを含む）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルを表し、シクロアルキル基は、例えば
、ヒドロキシルまたは低級アルキルで置換されてよく、Ｒ１はまた、ヒドロキシ
ルまたはヒドロキシアルキル、全て任意に１つまたはそれ以上の、例えばハロゲ
ン、低級アルキル、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ニトロ、シアノ
、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲ２ＲａＲｂ、−（ＣＨ２ ）ｍＣＯＲ（ｍは０〜６の整数を表す）、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３ Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯ
Ｒａ、−ＮＲａＲｂまたは−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリ
ド、または低級アルキルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、フェニ
ルまたはナフチル（後者は部分的に飽和していてよい）、置換または非置換フェ
ニルまたはフェノキシ基で任意に置換されたアルキルを表し、またはＲ１が−Ｎ
ＲａＲｂを表す場合、前記ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素か
ら選択した第二ヘテロ原子を任意に含んでいる５−または６−員ヘテロ環を形成
し、この第二窒素ヘテロ原子が、任意に、さらに水素または低級アルキルで置換
されてよく、−ＮＲａＮｂは一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、
【化１１】 式中 ｎは１〜４の整数であり、 Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルであり、 Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級アル
キルまたは低級アルカノイルであり、 Ａは結合であるか、または低級アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニル
であり、 ＸおよびＸ’はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ
ドロキシ、低級アルカノイル、ニトロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキ
ル、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸ
およびＸ’は共にメチレンジオキシ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
ハロゲン、またはトリフルオロメチルのようなハロアルキルまたはアルコキシル
であるＮＲｄＲｅ、または式中Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、
ベンゾイルまたはフェニルである−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または Ｒ基（すなわちＲ１〜Ｒ６）の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈのスルホ炭化水
素基であり、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換されていても非置換でもよ
いフェニルおよび低級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一
価のカチオンを表している。好適な一価のカチオンには、リチウム、ナトリウム
、カリウム、アンモニウムまたはトリアルキルアンモニウムが含まれ、これらは
、生理学的条件下で分解できる可能性がある。残りのＲ基は、水素またはハロゲ
ン原子、置換炭化水素または上記で定義したような基を含む他の硫黄を含まない
基である。
【００１４】 活性成分は、以上で定義したようであってよく、またはそれらの塩または溶媒
化合物の形態であってよく、とりわけ生理学的に許容可能なその塩または溶媒化
合物であってよい。さらに、１つまたはそれ以上の非対称炭素原子を含む場合、
活性成分は、式（Ｉ）の化合物のアイソマーおよびジアステレオマーおよびその
混合物を含んでよい。
【００１５】 本明細書で使用した炭化水素鎖には、直鎖または分岐鎖が含まれてよい。とり
わけ本明細書で使用するところの語句「アルキル」または「アルケニル」は、直
鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル基を意味する。
【００１６】 語句「低級アルキルまたは低級アルケニル」は、それぞれＣ１−Ｃ１０アルキ
ルまたはＣ２−Ｃ１０アルケニル基を意味し、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルお
よびＣ２−Ｃ６アルケニル基を意味する。
【００１７】 一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機
および有機塩から誘導されたものが含まれる。好適な塩の例には、塩酸、臭酸、
硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコリル酸、乳酸、
サリチル酸、琥珀酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸が含まれる。
【００１８】 式（Ｉ）の好ましいアデノシン誘導体は、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（
ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）およびＮ６−シクロへキシルアデノ
シン（ＣＨＡ）誘導体であり、その調製は、当業者によく公知である。Ａ１レセ
プターに対して選択的であることが知られている他のアデノシン誘導体は、Ｒ１ がアニリド基であり、末端が置換されていなくても、または例えばヒドロキシル
、アルキル、アルコキシで、またはＲ’’がヒドロキシ基である基−ＣＨ２Ｃ（
Ｏ）Ｒ’’、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５（エチルグリシナート
）、（またメチル部位がハロアルキル部位で置換された）テュロイディドで、ま
たはＲ’’’が、メチルエステル置換基（−ＯＣＨ３）、アミド置換基（例えば
Ｒ’’’は基−ＮＨＣＨ３である）を生じる官能基を表しており、またはＲ’’
’はヒドラジド、エチレンジアミン、−ＮＨＣ２Ｈ５ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、４−
（ヒドロキシフェニル）プロピオニル、ビオチン化エチレンジアミンまたは化合
物をＡ１アゴニストにする他の好適な炭化水素であるもので置換されたものでも
よい。以上の特定のアデノシン誘導体のいくつかの調製は、本技術分野で記述さ
れている（５−８）。
【００１９】 あるいは、本発明にしたがった活性成分として使用するＮ６−置換アデノシン
誘導体は、エポキシド部位を含むものであってよく、とりわけ、アデノシン誘導
体を含むシクロアルキルエポキシ（例えば、ノルボルナニルのようなオキサビシ
クロ、またはアダマンタニルのようなオキサトリシクロ）である。そのような化
合物のいくつかは一般式（Ｉ）によって定義することができ、式中、 Ｒ１は一般式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の基であり、
【化１２】 式中Ｍは上記で定義したような低級アルキルである。
【００２０】 エポキシドＮ６−ノルボルニル基を持っているアゴニスト化合物の実施様態に
は、エンドおよびエキソアイソマーが含まれ、さらにとりわけ、４つのアイソマ
ー、２Ｒ−エキソ、２Ｒ−エンド、２Ｓ−エキソおよび２Ｓ−エンド型の１つで
あり得る。
【００２１】 Ｎ６−ノルボルニル誘導体の他の実施様態には、プリン環のＮ１−位での酸素
原子が含まれる。この化合物は、Ｎ６−（５，６−エポキシノルボル−２−イル
）アデノシン−１−オキシドと名付けられている。
【００２２】 時折、活性成分は、アデノシンのβ−Ｄ−リボフラノジル部位が水素またはフ
ェニル基によって置換されたアデニン誘導体であってよい。
【００２３】 本発明は、広範囲の治療的有用性を有しており、骨髄細胞の増殖の誘導が治療
される患者にとって有益であり得る広範囲のヒトおよび非ヒト動物での疾患、障
害または症状に対する治療を提供する。治療的な応用には、例えば、遺伝子疾患
の結果として、感染性物質、例えばウイルスによる感染の結果として、たとえば
車や他の事故などのような一般的なストレス状態の結果として、たとえば化学治
療または神経弛緩薬での治療などのような、白血球、とりわけ好中球のレベルの
減少を引き起こす治療の結果として、免疫系が弱まった患者での免疫調節が含ま
れる。
【００２４】 本発明による治療は、先天性または獲得好中球減少症の結果である感染のリス
クを減少させるのに使用してよい。
【００２５】 本発明はまた、一般的に少数であるか、または例えば好中球のような特定のク
ラスの白血球の数のどちらかで、白血球数が少ない患者の治療のために使用する
こともできる。白血球数の減少によって顕在化する弱化した免疫系は、しばしば
癌患者で見ることができ、おこると治療した患者において過度の影響を持ちえ、
時折死の原因にさえなりうる。そのような場合、従って、白血球数を増加させる
努力をすることが重要である。このことは本発明にしたがった治療によって行う
ことができる。
【００２６】 白血球数、とりわけ好中球の減少は、化学療法または放射線治療による抗癌治
療、神経弛緩薬での患者の治療などを含むさまざまな治療により、かなり頻繁に
生じる望ましくない副作用である。本発明の活性成分は、そのような患者におい
て、これらの治療の好ましくない副作用を阻止するために使用してよい。いくつ
かの治療的計画に従って、本発明の活性成分は、そのような治療の前、またはそ
れらと一緒に投与してよい。例えば、化学療法剤剤での治療または神経弛緩剤で
の治療の場合において、本発明の活性成分は、そのような治療の間で化学治療ま
たは神経弛緩剤での治療開始前、またはそのような治療の後のどちらかで投与し
てよい。言い換えれば、本発明の活性成分は予防薬剤として、すなわち治療の結
果としての白血球細胞レベルの減少を防ぐために、または前記治療の結果として
レベルが減少した後に白血球細胞のレベルの増加を刺激するための急性治療薬と
して使用してよい。
【００２７】 本発明の１つの実施様態に従って、抗癌化学療法剤または神経弛緩薬を、本発
明の活性成分との一処方で混合してよい。
【００２８】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
本発明を理解し、それが実際にどのように実施されるかどうかを見るために、
付随する図面を参照して、非限定例としてのみ、好ましい実施様態を記述する。
【００２９】 ここでは、それに従って実施した以下の幾つかの実験の記述によって本発明を
例示する。
【００３０】 ＜材料と方法＞ マウス： 平均２５ｇの体重の、３ヶ月齢のメスＩＣＲまたはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを
使用した。マウスは、ハーラン ラボラトリー、エルサレム、イスラエル（Ｈａ
ｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）よ
り購入した。標準化したペレット化した餌および水道の蛇口からの水を与えた。
【００３１】 薬物： 全ての薬物はシグマケミカル株式会社、セントルイス、ＭＯ（Ｓｉｇｍａ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。アデノシンは
水中に溶解させ、１ｍＭの濃度で保存溶液として保存した。イン・ビトロ研究に
対して、ＲＰＭＩ培地内で希釈を行い、最終濃度１００、５０、２５、１０およ
び５μＭを使用した。イン・ビボ研究に関して、保存溶液を３ｍＭの濃度までＰ
ＢＳで希釈し、０．５ｍｌをマウスに腹膜内に注射した。アデノシンＡ１レセプ
ターアンタゴニスト、１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン（Ｄ
ＰＣＰＸ）、アデノシンＡ２アンタゴニスト、３，７−ジメチル−１−プロパル
ギル−キサンタン（ＤＭＰＸ）、および選択的Ａ１レセプターアゴニスト、Ｎ−
シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、を、増殖している骨髄細胞の培養液に加
えた。
【００３２】 ＜イン・ビトロでの骨髄細胞増殖の評価＞ 骨髄細胞をメスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスから得た。細胞を２５Ｇニードルを通
して分離した。［３Ｈ］−チミジン取り込みアッセイを使用し、骨髄細胞の増殖
能力を評価した。
【００３３】 細胞（３×１０４／ウェル）を、４８時間、９６マイクロタイタープレート中
の１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（バイオロジカルインダストリーズ、ベイトヘ
メック、イスラエル（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｂｅｉｔ
Ｈａｅｍｅｋ，Ｉｓｒａｅｌ）およびアデノシン、アデノシンアンタゴニスト
またはアゴニストを含むＲＰＭＩ培地でインキュベートした。細胞を含む培養液
をＲＰＭＩ培地中で懸濁させ、１０％ ＦＣＳを対照として使用した。インキュ
ベーションの最後６時間で、それぞれのウェルを１μＣｉ ［３Ｈ］−チミジン
でパルスした。細胞を回収し、［３Ｈ］−チミジンの取り込みをＬＫＢ液体シン
チレーション計数管（ＬＫＢ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡ）で測定し
た。
【００３４】 ＜結果＞ 骨髄細胞増殖における、アデノシン、アデノシンレセプターアンタゴニストお
よびアゴニストの効果 骨髄細胞の１０〜５０μＭの濃度でのアデノシンへの暴露は、濃度依存的様式
で［３Ｈ］−チミジン取り込みを刺激した（Ｆｉｓｈｍａｎら（４））。
【００３５】 アデノシンレセプターがこの刺激効果に応答性であることを評価するために、
２つのアデノシンレセプターアンタゴニスト、すなわちＤＰＣＰＸ（Ａ１アンタ
ゴニスト）およびＤＭＰＸ（Ａ２アンタゴニスト）を使用した。骨髄細胞増殖に
おけるアンタゴニストの効果を、アデノシン有無で試験した。アデノシンがない
場合、骨髄細胞によって放出され、パラクライン経路によって同一の細胞に影響
を与える外因性アデノシンの効果を評価した。Ａ１レセプターを遮断するＤＰＣ
ＰＸ（０．１μＭ）は、骨髄細胞増殖でのアデノシンの刺激効果を有意に逆転さ
せる。アデノシンなしまたはと共に与えたＤＭＰＸ（０．１μＭ）は、骨髄細胞
増殖における刺激効果を誘導した（図１）。これらの結果は、Ａ１レセプターが
アデノシンの刺激効果に対して応答性であることを示している。この結果を確か
めるために、選択的アデノシンＡ１レセプターアゴニストであるＣＰＡを骨髄細
胞の培養液に加えた。ＣＰＡは、０．１および０．０１μＭの濃度で骨髄細胞増
殖の統計的に有意な刺激を誘導した（図２）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、骨髄細胞を、薬物を追加することなしの対照に対する比較として、ア
デノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（ＤＰＣＰＸ）およびアデノシンＡ２レ
セプターアンタゴニスト（ＤＭＰＸ）と共に、アデノシン無し（密ストライプ）
、アデノシンあり（広ストライプ）で試験した。棒グラフは［３Ｈ］チミジン取
り込みアッセイの結果を示している。
【図２】 図２は、対照骨髄細胞調製（「対照」）の、およびアデノシンの存在下（「対
照＋アデノシン」）および、２つの異なる濃度のＡ１レセプターアゴニスト（「
ＣＰＡ」）の存在下での［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイを示している。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月２３日（２０００．７．２３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
を任意に含んだ５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原子が
、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａＮｂ は下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、
【化２】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は下記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、
【化３】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈ−のスルホ炭化水素基であ
り、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換もしくは非置換のフェニルおよび低
級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオンを表し
ており、また硫黄を含有しない置換基は上記で定義した通りである。
【化４】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
を任意に含んでいる５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原
子が、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａ Ｎｂは一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、
【化５】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、
【化６】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈのスルホ炭化水素基であり
、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換されていても非置換でもよいフェニル
および低級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオ
ンを表しており、また非硫黄含有基は上記で定義した通りである。
【化７】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
を任意に含んでいる５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原
子が、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａ Ｎｂは一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、
【化８】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、
【化９】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈのスルホ炭化水素基であり
、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換されていても非置換でもよいフェニル
および低級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオ
ンを表しており、また硫黄を含有しない置換基は上記で定義した通りである。
【請求項２８】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、Ｎ６−シク
ロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）、およびＮ ６ −シクロへキシルアデノシン（ＣＨＡ）から選択される、請求項２７に記載の
薬学的組成物。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１２日（２００１．３．１２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 脊髄細胞の増殖を誘導する薬学的組成物を製造するためのア
    デノシンＡ１レセプターアゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 免疫調節用の薬学的組成物の製造するための、請求項１に記
    載の使用。
  3. 【請求項３】 血球細胞数が少ない患者を治療する薬学的組成物を製造する
    ための、請求項１または２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 前記薬学的組成物が癌患者の治療に使用することを目的とす
    る、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 前記薬学的組成物が、化学治療または放射治療の結果として
    白血球数が減少している癌患者の白血球細胞レベルを増加させるために使用する
    ことを目的とした、請求項４に記載の使用。
  6. 【請求項６】 前記薬学的組成物が、白血球レベルの減少を引き起こしうる
    薬物治療を受けている患者の治療に使用することを目的とした、請求項４または
    ５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 前記薬学的組成物が、好中球レベルの減少を引き起こす可能
    性のある治療を受けている環座の前記減少を防ぐために投与することを目的とし
    た、請求項１または２に記載の使用。
  8. 【請求項８】 前記治療が、抗癌化学療法剤または神経弛緩薬での治療であ
    る、請求項６または７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 薬学的組成物を製造するための、抗癌化学療法剤およびアデ
    ノシンＡ１レセプターアゴニストの組合せの使用。
  10. 【請求項１０】 薬学的組成物の産出のための、神経弛緩薬およびアデノシ
    ンＡ１アゴニストの組合せの使用。
  11. 【請求項１１】 前記Ａ１アデノシンレセプターアゴニストが下記一般式（
    Ｉ）の化合物、および該化合物のアイソマー、ジアステレオマー、薬学的に許容
    可能な塩または溶媒和物である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の使用： 【化１】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
    ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
    キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
    、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
    意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
    ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
    を任意に含んだ５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原子が
    、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａＮｂ は下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、 【化２】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
    あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
    アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
    レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
    トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
    たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
    シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は下記一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、 【化３】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
    、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
    キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
    、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
    ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
    Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
    る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
    Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
    ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
    た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
    たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
    ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈ−のスルホ炭化水素基であ
    り、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換もしくは非置換のフェニルおよび低
    級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオンを表し
    ており、また硫黄を含有しない置換基は上記で定義した通りである。
  12. 【請求項１２】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、Ｎ６−シク
    ロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）、およびＮ ６ −シクロへキシルアデノシン（ＣＨＡ）から選択される、請求項１１に記載の
    使用。
  13. 【請求項１３】 有効量のアデノシンＡ１レセプターアゴニストを患者に投
    与することを含む、患者において骨髄細胞の増殖を誘導する方法。
  14. 【請求項１４】 アデノシンＡ１レセプターアゴニストを、白血球細胞数の
    低い患者に投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 治療される患者が癌患者である、請求項１３または１４に
    記載の方法。
  16. 【請求項１６】 治療される患者が、化学療法または放射治療の結果として
    白血球細胞レベルが減少していた癌患者である、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 有効量のアデノシンＡ１レセプターアゴニストを個体に投
    与することを含む、治療の結果としての患者における白血球減少を予防するため
    の方法。
  18. 【請求項１８】 前記白血球が好中球である、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記治療が薬物療法である、請求項１７または１８に記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】 前記薬物が抗癌化学療法剤または神経弛緩薬である、請求
    項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アデノシンＡ１レセプターアゴニストとの組合せて、治療
    薬を患者に投与することを含む、個体の治療の方法。
  22. 【請求項２２】 アデノシンＡ１レセプターアゴニストを、治療薬の投与過
    程の前、または間に投与する、請求項２９または３０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、一般式（Ｉ
    ）の化合物、および該化合物のアイソマー、ジアステレオマー、薬学的に許容可
    能な塩または溶媒和物である、請求項１３〜２２の何れか1項に記載の方法： 【化４】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
    ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
    キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
    、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
    意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
    ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
    を任意に含んでいる５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原
    子が、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａ Ｎｂは一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、 【化５】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
    あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
    アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
    レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
    トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
    たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
    シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、 【化６】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
    、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
    キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
    、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
    ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
    Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
    る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
    Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
    ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
    た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
    たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
    ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈのスルホ炭化水素基であり
    、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換されていても非置換でもよいフェニル
    および低級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオ
    ンを表しており、また非硫黄含有基は上記で定義した通りである。
  24. 【請求項２４】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、Ｎ６−シク
    ロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）、およびＮ ６ −シクロへキシルアデノシン（ＣＨＡ）から選択される、請求項２３に記載の
    使用。
  25. 【請求項２５】 有効量のアデノシンＡ１レセプターアゴニストおよび薬学
    的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液との組合せにおいて、有効量の抗癌化
    学療法剤を含む、薬学的組成物。
  26. 【請求項２６】 有効量のアデノシンＡ１レセプターアゴニストおよび薬学
    的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液との組合せて、有効量の神経弛緩薬を
    含む、薬学的組成物。
  27. 【請求項２７】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、一般式（Ｉ
    ）の化合物、および前記化合物のアイソマー、ジアステレオマー、薬学的に許容
    可能な塩または溶媒和物である、請求項２５または２６に記載の薬学的組成物： 【化７】 式中、 Ｒ１は低級アルキル、置換または非置換シクロアルキル、ヒドロキシルまたは
    ヒドロキシアルキル、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲａ Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＲａＲｂ または−ＮＨＲａＣＯ２Ｒｂで置換されたフェニル、アニリド、または低級アル
    キルフェニルを表し、 式中ＲａおよびＲｂは独立して、水素、低級アルキル、アルカノイル、アミン
    、フェニルまたはナフチル、置換または非置換フェニルまたはフェノキシ基で任
    意に置換されたアルキル基を表し、またはＲ１が−ＮＲａＲｂを表す場合、前記
    ＲａおよびＲｂは窒素原子と共に、酸素または窒素から選択した第二ヘテロ原子
    を任意に含んでいる５−または６−員ヘテロ環を形成し、この第二窒素ヘテロ原
    子が、任意にさらに水素または低級アルキルで置換されてよく、または−ＮＲａ Ｎｂは一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の群であり、 【化８】 式中ｎは１〜４の整数であり、Ｚは水素、低級アルキルまたはヒドロキシルで
    あり、Ｙは水素、低級アルキル、またはＯＲ’であり、ここでＲ’は水素、低級
    アルキルまたは低級アルカノイルであり、Ａは結合であるか、または低級アルキ
    レン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルケニルであり、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立し
    て、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイル、ニ
    トロ、トリフルオロメチルのようなハロアルキル、ハロゲン、アミノ、モノ−ま
    たはジ−低級アルキルアミノであり、またはＸおよびＸ’は共にメチレンジオキ
    シ基をとり、 Ｒｃは低級アルキルを表し、 または、 Ｒ１は一般式（ＩＶａ）または（ＩＶａ）のエポキシド置換体を表し、 【化９】 式中Ｍは低級アルキル基であり、 Ｒ２は、水素、ハロゲン、置換または非置換低級アルキルまたはアルケニル基
    、低級ハロアルキルまたはハロアルケニル、シアノ、アセトアミド、低級アルコ
    キシ、低級アルキルアミノ、式中ＲｄおよびＲｅが独立して水素、低級アルキル
    、フェニルまたは低級アルキルによって置換されたフェニル、低級アルコキシ、
    ハロゲンまたはハロアルキルまたはアルコキシルであるＮＲｄＲｅ、または式中
    Ｒｆが水素、低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルであ
    る−ＳＲｆを表しており、 Ｗは官能基、−ＯＣＨ２、−ＮＨＣＨ２−、−ＳＣＨ２−または−ＮＨ（Ｃ＝
    Ｏ）−を表しており、 Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、低級アルキル、または低級アルケニ
    ル、分岐または非分岐Ｃ１−Ｃ１２アルカノイル、ベンゾイルまたは低級アルキ
    ル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されたベンゾイルを表し、またはＲ ４ およびＲ５は一緒に、任意に低級アルキルまたはアルケニルによって置換され
    た５員環を形成し、Ｒ３はさらに、独立してリン酸、水素またはリン酸二水素ま
    たはそのアルカリ金属またはアンモニウムまたはジアルカリまたはジアンモニウ
    ム塩を表しており、 Ｒ６は水素、ハロゲン原子を表し、または 置換基Ｒ１〜Ｒ６の１つは、式Ｒｇ−ＳＯ３−Ｒｈのスルホ炭化水素基であり
    、式中Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ１０脂肪族、置換されていても非置換でもよいフェニル
    および低級アルキル置換芳香基から選択される基を表し、Ｒｈは、一価のカチオ
    ンを表しており、また硫黄を含有しない置換基は上記で定義した通りである。
  28. 【請求項２８】 前記アデノシンＡ１レセプターアゴニストが、Ｎ６−シク
    ロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、２−クロロ−ＣＰＡ（ＣＣＰＡ）、およびＮ ６ −シクロへキシルアデノシン（ＣＨＡ）から選択される、請求項２７に記載の
    薬学的組成物。
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