CN117883450A - 一种预防或治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；所述第一活性组分选自塞利尼索或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合；所述第二活性组分选自利坦色林或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。该联合用药物组合物具有优异的弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗效果，不仅可以降低塞利尼索的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一塞利尼索更显著地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种全新的针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的预防、改善或治疗策略，具体涉及一种预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，在形态学、生物学、免疫表型、遗传学及临床表现等方面均表现出高度的异质性。临床上没有明确的最佳挽救性方案，部分患者在一线治疗结束后2年内复发，部分患者发展为难治性疾病。对于首次治疗失败或者短期复发的DLBCL患者，虽然高剂量的解救性化疗和造血干细胞移植可以改善临床治疗效果，但是多数患者仍然会出现疾病复发，甚至最终进展至死亡，造成了极大的社会及经济负担。
因此，寻找DLBCL复发、耐药和疾病进展的新型分子靶点分子标志物，建立新型靶向治疗和干预策略，对于提高DLBCL患者的临床疗效和预后具有重要的意义。塞利尼索(selinexor)是首个口服型选择性核输出抑制剂，获得FDA批准，用于至少2线治疗后的难治性/复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，SADAL试验显示总缓解率为28％，但是大部分患者会出现抑郁、疲乏、恶心和食欲下降的情况。
因此，若能开发出一种降低塞利尼索用药剂量及其毒副作用，又能增强塞利尼索对弥漫大B细胞淋巴瘤杀伤敏感性的策略是非常有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种全新的针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的预防、改善或治疗策略，具体提供一种预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；
所述第一活性组分选自塞利尼索或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合；
所述第二活性组分选自利坦色林或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
本发明开发了一种新的药物联用方式，是将XPO1抑制剂塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和利坦色林(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗效果，本发明研究发现两种活性组分在抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)更显著地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。
本发明首先通过弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株(TMD8细胞和/或Toledo细胞)，证明该联合用药物组合物能够显著抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株的增殖以及诱导其发生凋亡；通过CDX小鼠模型证明了该联合用药物组合物能够抑制小鼠的成瘤进程。本发明为弥漫性大B细胞淋巴瘤的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。
在本发明中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
在本发明中，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
优选地，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
优选地，所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
第二方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤为复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
本发明开发了一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤尤其是复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，是将XPO1抑制剂塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和利坦色林(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗效果，本发明研究发现两种活性组分在抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)更显著地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。
第三方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞包括TMD8细胞和/或Toledo细胞。
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞为tp53突变的细胞株。
第四方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞包括TMD8细胞和/或Toledo细胞。
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞为tp53突变的细胞株。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明开发了一种新的药物联用方式和一种针对弥漫性大B细胞淋巴瘤尤其是复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的新的预防或治疗方式，是将XPO1抑制剂塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)和利坦色林(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)进行联用，该联合用药物组合物具有优异的弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗效果，本发明研究发现两种活性组分在抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤时不仅可以降低塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)的用药剂量，提高用药安全性，还具有比使用单一塞利尼索(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物)更显著地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果，达到协同促进的效果。
附图说明
图1A是利坦色林联合塞利尼索处理TMD8细胞24h后的细胞计数结果图；
图1B是利坦色林联合塞利尼索处理Toledo细胞24h后的细胞计数结果图；
图2A是利坦色林联合塞利尼索处理TMD8细胞48h后的细胞凋亡水平流式检测结果图；
图2B是利坦色林联合塞利尼索处理TMD8细胞48h后的凋亡率统计结果图；
图2C是利坦色林联合塞利尼索处理Toledo细胞24h后的细胞凋亡水平流式检测结果图；
图2D是利坦色林联合塞利尼索处理Toledo细胞24h后的凋亡率统计结果图；
图3A是利坦色林联合塞利尼索处理CDX小鼠模型后肿瘤解剖外观图；
图3B是利坦色林联合塞利尼索处理CDX小鼠模型后肿瘤生长曲线图；
图3C是利坦色林联合塞利尼索处理CDX小鼠模型后肿瘤重量统计结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。各实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另有说明，本说明书中使用的全部专业术语和科学用语的含义均与本发明所属技术领域的技术人员一般理解的含义相同。但如有冲突，以包含定义的本说明书为准。
下述实施例所涉及的药物塞利尼索为购自于瀚香生物型号为1393477-72-9的产品；药物利坦色林为购自于陶术生物型号为87051-43-2的产品。
TMD8细胞和Toledo细胞由厦门大学医学院血液学研究所提供。
CB-17SCID小鼠购自厦门大学实验动物中心，并且由实验动物中心饲养。
实施例1
联合用药物组合物对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株增殖的抑制作用：
操作方法为：取处于对数生长期的数量为2×104的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株(TMD8细胞和Toledo细胞)接种于96孔板。设置对照组、塞利尼索单药组、塞利尼索与5μM利坦色林联合组、塞利尼索与7.5μM利坦色林联合组。
实验组细胞的塞利尼索单药浓度分别为0.125μM、0.25μM、0.5μM和1μM，对照组细胞用相同体积的DMSO处理；将对应体积的药物或者DMSO与上述96孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱(Thermo)中培养24h后分别用CCK8试剂盒(ZETA，上海)和流式细胞仪(Quanteon/ACEA)检测细胞增殖水平。
实验结果：各组的细胞活力结果如图1A(TMD8细胞)、图1B(Toledo细胞)所示。通过图1A、图1B显示的结果可以得知，在弥漫性大B细胞淋巴瘤的两种细胞株中，相比于塞利尼索单药组或利坦色林单药组，塞利尼索与利坦色林联合组在更低塞利尼索的浓度下对细胞增殖水平有更好的抑制效果。
实施例2
联合用药物组合物对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株凋亡的促进作用：
操作方法为：取处于对数生长期的数量为2×105的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株(TMD8细胞和Toledo细胞)接种于24孔板。设置对照组、塞利尼索单药组、塞利尼索与利坦色林联合组。
实验组细胞的塞利尼索单药浓度分别为0.125μM、0.25μM、0.5μM和1μM；对于TMD8细胞，塞利尼索与利坦色林联合组浓度分别为0.125μM+7.5μM、0.25μM+7.5μM、0.5μM+7.5μM、1μM+7.5μM(前者为塞利尼索，后者为利坦色林)；对于Toledo细胞，塞利尼索与利坦色林联合组浓度分别为0.125μM+5μM、0.25μM+5μM、0.5μM+5μM、1μM+5μM(前者为塞利尼索，后者为利坦色林)；其中对照组细胞用相同体积的DMSO处理。
将对应体积的药物或者DMSO与上述24孔细胞培养板中的细胞轻微振荡混匀后，在细胞培养箱中培养24h(Toledo细胞)或者48h(TMD8细胞)后，4℃，300g离心5min收集细胞，PBS洗一次，再用Annexin V/PI(Thermofisher，USA)流式染色法检测细胞凋亡水平并统计细胞凋亡率。
实验结果：各组的流式结果如图2A(TMD8)和2C(Toledo)所示，对细胞凋亡率的统计结果如图2B(TMD8)、图2D(Toledo)所示。通过显示的结果可以得知，在弥漫性大B细胞淋巴瘤的两种细胞株中，相比于塞利尼索单药组或利坦色林单药组，塞利尼索与利坦色林联合组在更低药物的浓度下对细胞凋亡有更好的促进效果。且凋亡的效果随着药物浓度的增加而逐渐上升。
实施例3
联合用药物组合物对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞体内成瘤进程的影响：
操作方法为：
(1)构建CDX小鼠模型
取3.27×107对数生长期的TMD8细胞皮下注射到CB-17SCID小鼠体内进行成瘤，建立CDX小鼠模型。
(2)将CDX小鼠(体重18-20g)分为四组，每组5只，分别为对照组、塞利尼索单药组、利坦色林单药组、塞利尼索与利坦色林联合组。其中，塞利尼索用100mM塞利尼索母液与PBS配成的悬浊液使用，利坦色林用50mM利坦色林母液与PBS配成的悬浊液使用，对照组为相同体积DMSO与PBS配成的溶液。
(3)建模4天后开始给药，塞利尼索剂量为10mg/kg/天，利坦色林剂量为2.5mg/kg/天，均皮下原位给药，连续给药5天，记录肿瘤大小，并且以给药起始日记为4天，统计实验结果。
实验结果：试验结束后各组小鼠的肿瘤解剖图如图3A所示；各组小鼠的肿瘤生长曲线如图3B所示；试验结束后各组小鼠的肿瘤重量统计情况如图3C所示。由以上结果可以得到，塞利尼索联合利坦色林相较于单用塞利尼索或单用利坦色林可以更好地抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞体内成瘤，具有更优异的抗弥漫性大B细胞淋巴瘤效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种预防或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的活性组分由第一活性组分和第二活性组分组成；
所述第一活性组分选自塞利尼索或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合；
所述第二活性组分选自利坦色林或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
3.根据权利要求2所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用；
优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。
4.根据权利要求1所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的联合用药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的药物中的应用；
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤为复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞包括TMD8细胞和/或Toledo细胞；
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞为tp53突变的细胞株。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的联合用药物组合物在制备弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞凋亡促进剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞包括TMD8细胞和/或Toledo细胞；
优选地，所述弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞为tp53突变的细胞株。
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