SK5122003A3 - A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer - Google Patents

A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
SK5122003A3
SK5122003A3 SK512-2003A SK5122003A SK5122003A3 SK 5122003 A3 SK5122003 A3 SK 5122003A3 SK 5122003 A SK5122003 A SK 5122003A SK 5122003 A3 SK5122003 A3 SK 5122003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
combretastatin
cpt
combination
administered
treatment
Prior art date
Application number
SK512-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Bissery
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of SK5122003A3 publication Critical patent/SK5122003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Farmaceutická kompozícia obsahujúca kombináciu camptothecinu alebo jeho derivátu a derivátu stilbenu
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka terapeutických kombinácií obsahujúcich účinné množstvo camptothecinu (CPT-11) a účinné množstvo derivátu stilbenu, ako je combretastatin, na liečenie rakoviny.
Predložený vynález sa týka liečenia rakoviny, najmä pevných nádorov, obzvlášť „non small celí karcinómov a kolorektálnehc karcinómu, kombináciou derivátov camptothecinu a ďalších protirakovinových liečiv a použitia takých kombinácií na zlepšené liečenie.
Konkrétnejšie sa predložený vynález týka protirakovinových terapií kombináciami irinotecanu (CPT-11; Campto®) a derivátu stilbenu, ako je combretastatin.
Doterajší stav techniky
Kolorektálny karcinóm je hlavnou príčinou morbidity a mortality s asi 300 000 novými prípadmi a 200 000 úmrtiami v Európe a USA každý rok (pozri P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, str. 19 až 34 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., ed. , (Martin -Dunitz, Londýn 1998); a Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, str. 126 až 127 v Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., ed., (Martin Dunitz, Londýn 1998).
Aj keď je asi päťdesiat percent pacientov vyliečených samotnou chirurgickou liečbou, druhá polovica prípadne zomrie kvôli metastatickému ochoreniu, ktoré postihuje asi 25% pacientov s prejavmi metastáz v čase diagnózy.
Európsky patent EP 137 145 tu zahrnutý opisuje deriváty
My-M camptothecinu všeobecného vzorca:
v ktorom najmä R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, X znamená atóm chlóru alebo skupinu NR2R3, kde R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, môžu predstavovať atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, karbccvklus alebo heterocyklus, ktoré sú prípadne substituované, alebo alkylové skupiny (prípadne substituované) tvoriace s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, heterocyklus prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcej atómy kyslíka, síry alebo/a skupinu NR4, kde R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a v ktorom je skupina X-CO-O- umiestnená v polohe 9, 10 alebo 11 kruhu A.
Tieto deriváty camptothecinu sú protirakovinovými činidlami, ktoré inhibujú topoizomerázu I, z ktorých je irinotecan alebo CPT-11, v ktorom X-CO-O znamená [4-(1-piperidino-l-pipendinojkarbonyloxyskupinu, účinnou látkou, ktorá je obzvlášť účinná pri liečení pevných nádorov a najmä kolorektálneho karcinómu.
Tiež európska patentová prihláška EP 74 256 opisuje ďalšie deriváty camptothecinu, ktoré sú tiež uvedené ako protirakovinové činidlá, najmä deriváty s analogickou štruktúrou ku štruktúre uvedenej skôr a v ktorých je skupina X-CO-O- nahradená skupinou -X'R', kde X' znamená atóm kyslíka alebo síry a R' znamená atóm vodíka alebo alkylovú alebo acylovú skupinu.
Ďalšie deriváty camptothecinu sú tiež opísané napríklad v patentoch alebo patentových prihláškach EP 56 692, EP 88 642,
EP 296 612, EP 321 122, EP 325 247, EP 540 099, EP 737 686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116 015, JP 57 116 074, JP 59 005 188, JP 60 019 790, JP 01 249 777, JP 01 246 287 a JP 91 12070 aleco v Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 alebo 95 (San Diego - 12. až 16. apríla), Canc. Res., 55(3): 603 až 609 (1995) alebo AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Soul - 27. júla až 1. augusta).
Deriváty camptothecinu sa obvykle podávajú injekčné, najmä intravenózne v podobe sterilného roztoku alebo emulzie. Deriváty camptothecinu je však možné podávať tiež orálne v podobe pevných alebo kvapalných kompozícií.
Camptothecin je cytotoxický alkaloid, ktorý vykazuje silné protinádorové účinky. Aj keď sú však deriváty camptothecinu považované za jedny z najsilnejších látok s protínáácrcvýn.i účinkami, proti kolorektálnemu karcinómu, je možné použitie týchto zlúčenín v rámci klinických ošetrovaní vylepšiť kombináciou s ďalšími protinádorovými činidlami.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že je kombinácia derivátu camptothecinu s derivátom stilbenu pri liečení mnohých pevných nádorov, vrátane kolorektálneho karcinómu, obzvlášť účinná. Medzi účinné deriváty stilbenu patria combretastatin A-4 a deriváty tejto zlúčeniny, ktoré sú označované len ako combretastatin. Obidve z týchto zlúčenín vykazujú silné inhibičné účinky na mitózu, cytotoxicitu a inhibujú polymerizáciu tubulínu.
Combretastatin A-4 má nasledujúci vzorec
Combretastatin podľa predloženého vynálezu má nasledujúci vzorec
Tieto combrestastatiny sú rozpustné vo vode a je možné ich použiť vo forme soli, ktorých príkladom môže byť hydrochlorid, acetát, fosfát, metánsulfonát a podobne.
Výroba derivátov stilbenu, vrátane combretastatinu A-4, ktoré môžu byť vo forme farmaceutický prijateľných solí, hydrátov a solvátov a výroba orálnej a/alebo parenterálnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej skôr uvedenú zlúčeninu, jej inertný(é) farmaceutický prijateľný(é) nosič(e) alebo/a riedidlo (á), sú opísané v US patente č. 5 525 632. Tento patent a US patent č. 5 674 906 uvádzajú, že deriváty stilbenu, vrátane combretastatinu, vykazujú nízku toxicitu a nízke karcinostatické účinky in vivo, ak sú podávané samotné.
Nedávno sa zistilo, že kombinácia camptotheoinu a combretastatinu významne znižuje rozvoj objemu nádoru, oproti tomu, ako by sa dalo očakávať pri podávaní nádorom infikovaným cicavcom u každej zlúčeniny samotnej. V skutočnosti je postupná kombinácia CPT-11, derivátu camptotheoinu, a derivátu stilbenu, combretastatinu, účinnejšia pri nižšej dávke ako je najvyššia netoxická dávka každého jednotlivého činidla na liečenie karcinómov, najmä adenokarcinómu kólonu,. Pozri tabulka IV ďalej.
Účinnosť kombinácie je možné preukázať stanovením jej terapeutickej synergie. Kombinácia vykazuje terapeutickú synergiu, ak je terapeuticky lepšia ako jedna alebo ďalšia z použitých zložiek pri jej optimálnej dávke (T. H.Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Účinnosť kombinácie je možné preukázať tiež porovnaním maximálnej tolerovanej dávky kombinácie s maximálnou tolerovanou dávkou každej z jednotlivých zložiek v príslušnej štúdii. Túto účinnosť je možné kvantifikovať, napríklad pomocou hodnoty log;; usmrtených buniek, ktorá sa stanoví pomocou nasledujúceho vzorca :
logio usmrtených buniek = T - C (dni)/3,32 x Td, kde T - C predstavuje čas rastu buniek, ktorým je stredný čas v dňoch, po ktorom nádory ošetrovanej skupiny (T) dosiahnu vopred stanovenú hodnotu (napríklad 1 g) a nádory kontrolnej skupiny (C) dosiahnu rovnakú hodnotu a Td predstavuje čas v dňoch potrebný na zdvojnásobenie objemu nádorov v kontrolnej skupine. (T. H. Corbett a kol·., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F. M. Scnabel a kol., Cancer Drug Development, časť B, Methods in Cancer Research, 17, 3 až 51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Produkt sa považuje za účinný, pokial 'je hodnota logio usmrtených buniek vyššia ako alebo rovná 0,7. Produkt sa považuje za veľmi účinný, pokial je hodnota logio usmrtených buniek vyššia ako 2,8.
V rámci predloženého vynálezu je možné derivát stilber.u, ako je combretastatin, v množstve, ktoré je dostatočné na inhibíciu proliferácie nádoru, použiť s derivátom camptothecinu, ako je CPT-11, a podávať cicavcovi, ktorý potrebuje liečenie, zmiernenie alebo prevenciu nádorov, najmä človeku trpiacemu proliferáciou nádorových buniek, s cieľom inhibovať rast nádorových buniek.
Inhibícia proliferácie nádorových buniek znamená inhibíciu nádorových buniek senzitívnych na terapiu, zahŕňajúcu podávanie účinného množstva combretastatinu a účinného množstva CPT-11 človeku trpiacemu proliferácíou nádorových buniek. V prijateľnom prípade toto podávanie potláča proliferáciu nádorových buniek alebo zmenšuje meratelnú veľkosť nádorov. V optimálnom prípade prekoná nádor kompletnú regresiu.
Ako je opísané skôr, neexistuje žiadne konkrétne obmedzenie s ohľadom na spôsob podávania protinádorových činidiel podľa vynálezu liečenému cicavcovi. Je ich možné podávať orálne alebo parenterálne, ako napr. intravenóznou, subkutánnou alebo intramuskulárnou cestou. K promptnej účinnosti je výhodné parenterálne podávanie combretastatinu, ako je podávanie intravenózne a subkutánne, pomocou infúzie, atď.. V rámci spôsobu podávania farmaceutického prípravku podlá predloženého vynálezu je možné combretastatin podávať súbežne s CPT-11 alebo môžu byť tieto dve látky podávané postupne v ľubovoľnom poradí. V praxi sa spôsob a poradie podávania líši v závislosti od konkrétneho prípravku combretastatinu, konkrétneho prípravku CPT-11, konkrétnych liečených nádorových buniek a konkrétneho liečeného hostiteľa. Optimálny spôsob a poradie podávania combretastatinu a CPT-11 môže odborník v odbore vhodne zvoliť s pomocou rutinných spôsobov a informácií obsiahnutých v predloženej opisnej časti.
Účinné, proliferáciu nádoru inhibujúce množstvo combretastatinu a camptothecinu znamená liečebnú jednotku (curative unit; inhibujúcu proliferáciu nádorových buniek senzitívnych na podávanie u človeka trpiaceho prolifsráciou nádorových buniek. Prakticky požadovaná liečebná jednotka sa líši v závislosti od konkrétnych použitých liekových foriem combretastatinu, konkrétnych použitých liekových foriem CPT-11, konkrétnych liečených nádorových buniek a konkrétnych liečených hostiteľov. Optimálne liečebné jednotky pre vopred dané podmienky môže odborník v odbore vhodne zvoliť s pomocou liečebných testovacích jednotiek a informácií obsiahnutých v predloženej opisnej časti.
Protinádorovým činidlom podľa predloženého vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci aspoň zlúčeninu combretastatinu a camptothecinu, ako sú opísané skôr, tak, že tieto dve účinné látky môžu byť vo farmaceutickom prípravku obsiahnuté ako zmes. Tieto dve účinné látky však môžu byť v rámci predloženého vynálezu obsiahnuté oddelene v rôznych farmaceutických prípravkoch na použitie postupne a v kombinácii. Je potrebné podotknúť, že také farmaceutické prípravky obsahujúce ďalšie činidlá (tretiu a štvrtú liečivú látku, atď.), ako sú ďalšie protinádorové činidlá, môžu byť prirodzene tiež zahrnuté v predloženom vynáleze, pretože účinné látky používané v rámci predloženého vynálezu sú vo farmaceutickom prípravku obsiahnuté. Ďalej je možné, aby protinádorové činidlá podľa predloženého vynálezu obsahovali nosiče, riedidlá a ďalšie látky, farmaceutický prijateľné pre ľubovoľný z farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu (jediného farmaceutického prípravku obsahujúceho obidve iárky podlá predloženého vynálezu a oddelených farmaceutických prípravkov obsahujúcich každý oddelene jednu z dvoch látok na použitie v kombinácii):
Pokiaľ je to vhodné, je možné v protinádorovom(ých) činidle (ách) podľa predloženého vynálezu použiť vhodné farmaceutický prijateľné nosiče a riedidlá, známe odborníkovi v odbere prípravy farmaceutických prípravkov. Protinádorové činidlo podľa predloženého vynálezu je možné vhodne aplikovať parenterálne, ako je opísané skôr. V tomto prípade sa protinádorové činidle(á) pripraví do intravenóznej infúzie alebo injekcie, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi, pomocou rôznych, odborníkovi v odbore známych spôsobov. Výhodne sa farmaceutické činidlo vyrobí rutinným spôsobom, napríklad v jednotkovej liekovej forme a vo forme mrazom sušenej zmesi dvoch účinných látok a pri podávaní sa obnoví vo vode alebo v inej vhodnej kvapalnej infúzii.
V každej dávke farmaceutického prípravku podlá predloženého vynálezu je možné kombinovať dvadsať až 116,5 mg cembretastatinu, výhodne 36 až 60 mg, a 144 až 400 mg CPT-11, výhodne 240 až 400 mg CPT-11. Fyziologická farmaceutická hodnota farmaceutickej kompozície použitej ako injekčná alebo infúzna kvapalina sa vhodne upraví obsahom pufra v odbore dobre známom.
Predložený vynález je ďalej vysvetlený detailnejšie s odkazom na jeho výhodné uskutočnenia. Je potrebné podotknúť, že tieto uskutočnenia sú predložené len ako príklady a nie sú určené na obmedzenie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Protinádorový účinok a testy bezpečnosti
Účinok kombinácie CPT-11 a combretastatinu sa hodnozil na myši s adenokarcinómcm kólonu C51. CPT-11 sa podával orálne v dňoch dva až päť, šzyrikrát denne, v rôznych dávkových hladinách. Combretastatin sa podával intravenózne, dvakrát denne, v dňoch jedna až päť. V skupinách s kombináciou sa podávali tri rôzne dávky CPT-11 orálne dvakrát denne v dňoch dva až päť a zri rôzne dávky combretaszatinu sa podávali intravenózne dvakrát denne v dňoch jedna až päť.
Výsledky získané v rámci štúdie jednotlivých činidiel CPT-11 a combretastatinu a súbežné kombinácie CPT-ll/combretastazin sú uvedené ďalej v tabuľke I.
Tabuľka I
Combretastatin (IV) v kombinácii s CPT-11 (orálne)
Combretastatin CPT-lls Logio usmrzených buniek Kólon zl P R1
jednotlivé činidlá
400 1,1 -
116, 5 - 1, 3 5/5
súbežná kombinácia 51, 5 180 1, i 3/5
veľkosť nádoru 400 až 500 mg; Td = 2,4 dňa
Rozvrh: CPT-11 4x/deň 2. až 5. deň; Combretastatin 2x/deň 1. až 5. deň.
1Parciálna odpoveď - počet testovaných myší, ktoré vykazovali zmenšenie objemu nádoru aspoň 50%; to znamená, z 5 testovaných myší vykazovalo 5 aspoň parciálnu odpoveď.
Tabuľka I ukazuje účinky combretastatinu a CPT-11 ako jed9 notlivých činidiel podávaných v ich najvyšších netoxických dávkach (HNTD). Tiež ukazuje, že pokiaľ sú protinádorové zlúčeniny podávané súbežne, je miera liečenia vyššia pri obmedzených dávkach (45% najvyššie netoxické dávky jednotlivých činidiel: . Tak je možné účinnú liečbu podávať pri zníženej toxicite.
Tabuľka II ukazuje postupné podávanie combretastatinu nasledovaného CPT-11.
Tabuľka II
Postupná kombinácia combretastatinu (IV) s CPT-11 (orálne) combretastatin sa podával prvý
Combretascatin CPT-11 Logio usmrtených buniek Ké len 51 PR
60 400 toxické -
240 1,7 5/5
144 1,5 5/5
, 36 400 toxické
240 1,4 5/5
21, 6 400 1,4 5/5
240 1,4
Combretastatin -HNTD = 116,5 mg/kg/injekcia - dávka mg/kg/% HNTD; 60 (51%); 36 (31%); 21,6 (18%). Tieto dávky samotné nevyvolávajú regresiu.
Pokial sa combretastatin podával prvý, bolo naj účinnej šou postupnou kombináciou 60 mg/kg combretastatinu (51% HNTD', nasledovaných 240 mg/kg CPT-11 (60% HNTD). Táto kombinácia vcedia k hodnote log usmrtených buniek predstavujúcej 1,7 a parciálnej regresii nádoru kolenu 51 u všetkých 5 testovaných myší. Kombinácia prečo bola terapeuticky lepšia ako obidve z jednotlivých činidiel použitých v ich optimálnej dávke.
Zatial čo bol combretastatin pri 51% a 31% jeho najvyššej netoxickej dávky nasledovaný najvyššou netoxickou dávkou CPT-11 (400 mg/kg) proti testovaným živočíchom toxický, len 18% ccmbre10 tastatinu v kombinácii s najvyššou netoxickou dávkou CPT-11 viedlo k hodnote logio usmrtených buniek predstavujúcej 1,4 a parciálnej odpovedi všetkých 5 testovaných myši. Táto hodnota log usmrtených buniek bola vyššia ako hodnota log usmrtených buniek každého činidla samostatne a ukazuje terapeutickú účinnosť tejto kombinácie.
Prekvapujúco, ak sa 18% combretastatinu podávalo nasledovaných CPT-11 v 60% najvyššej netoxickej dávky, zostala hodnota log usmrtených buniek rovnaká (1,4) a ukazovala zreteľnú účinnosť .
Tabuľka III ďalej ukazuje, že výsledkom postupného podávania CPT-11 ako prvého v jeho najvyššej netoxickej dávke (400 mg/kg) nasledovaného 36 mg/kg combretastatinu (31% najvyššej netoxickej dávky) bola hodnota logio usmrtených buniek predstavujúca 1,9. Hodnota logio usmrtených buniek najvyššej netoxickej dávky ako CPT-11, tak combretastatinu ako jednotlivých činidiel, predstavovala 1,1 prípadne 1,3, čo ukazuje, že táto kombinácia CPT-11 nasledovaného combretastatinu vykazuje terapeutickú synergiu.
Tabuľka III
Postupná kombinácia s combretastatinom (IV) a CPT-11 (orálne) CPT-11 sa podával prvý
Combretastatin CPT-11 Logio usmrtených buniek Kólon 51 P R2
60 400 toxické -
36 1, 9 5/5
60 240 toxické -
36 1,4 5/5
2Parciálna odpoveď - počet testovaných myší, ktoré vykazovali zníženie objemu nádoru aspoň 50%.
V rámci niekoľkých rôznych rozvrhov, ako ukazuje tabuľka IV, sa testoval combretastatin podávaný intravenózne a CPT-11 podávaný orálne. Ak sa použil ako jednotlivé činidlo, bol combreta11 statin podávaný dvakrát denne počas piatich nasledujúcich dni.
Ak sa CPT-11 podával samotný, podával sa raz denne počas štyroch nasledujúcich dni.
Pokial sa podávali postupne, použili sa dva rôzne rozvrhy. Pokiaľ sa combretastatin podával prvý, podával sa v deň i, nasledovaný podávaním CPT-11 raz denne v dni 2 až 5. Pokiaľ bol CPT-11 prvou podávanou zlúčeninou v poradí, podával sa raz denne v dni 1. až 4., nasledovaný combretastatinom v deň 5.
Tabuľka IV
Kombinácia combretastatinu (IV) s CPT-11 (orálne) v najvyššej netoxickej dávke
Combretastatin CPT-11 Logio usmrtených buniek Kólon 51 PR2
jednotlivé činidlá 400 1, 1
116,5 - 1,3 5/5
súbežná kombinácia 51,5 180 1,1 3/5
postupne combretastatin prvý 60,0 240 1,7 5/5
postupne CPT-11 prvý 36,0 400 1, 9 5/5
2Parciálna odpoveď - počet testovaných myší, ktoré vykazovali zníženie objemu nádoru aspoň 50%.
Tabuľka IV ukazuje, že postupné podávanie combretastatinu a CPT-li v ľubovoľnom poradí je podstatne účinnejšie ako každej zo zlúčenín samotnej alebo v rámci súbežnej kombinácie. Je možné vidieť, že postupná kombinácia CPT-ll/combretastatin je synergicky účinná proti adenokarcinómu kólonu. Ďalej je kombinácia CPT-ll/combretastatin účinnejšia v nižšej dávke ako predstavuje najvyššia netoxická dávka buď CPT-11 alebo combretastatinu samotných .
Tieto testy ukázali, že je možné combretastatin a CPT-11 podávať rôznymi spôsobmi tak, že sa dosiahne maximálna účinnosť zlúčenín, ak sa použijú v kombinácii. Ako výsledok nie je vynález obmedzený na kompozície získané fyzickým spojením liečiv, avšak tiež zahŕňa tie kompozície, ktoré umožňujú oddelené podávanie, ktoré môže byť súbežné alebo postupné.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje camptothecin alebo jeho derivát v kombinácii s derivátom stilbenu.
  2. 2. Kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že derivátom stilbenu je combretastatin.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo CPT-11 v kombinácii s účinným množstvom combretastatinu, na liečenie pevných nádorov, pričom uvedený combretastatin má nasledujúci vzorec
  4. 4. Kompozícia podlá nároku 3, vyznačujúca sa tým, že uvedeným pevným nádorom je adenokarcinóm kólonu.
  5. 5. Synergická terapeutická farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo CPT-11 v kombinácii s účinným množstvom combretastatinu podlá nároku 3, na liečenie pevných nádorov.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 3, vyznačujúca sa t ý m, že je na postupné podávanie.
    combretastatinu predstavuje asi 35 mg/kg až 60 mg/kg.
  7. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa kombinácia obsahuje dávku 240 mg/kg CPT-11 a 60 mg/kg statinu.
SK512-2003A 2000-10-27 2001-10-25 A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer SK5122003A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24343100P 2000-10-27 2000-10-27
US24558200P 2000-11-06 2000-11-06
US25013800P 2000-12-01 2000-12-01
PCT/EP2001/012985 WO2002034244A2 (en) 2000-10-27 2001-10-25 A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5122003A3 true SK5122003A3 (en) 2003-12-02

Family

ID=27399663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK512-2003A SK5122003A3 (en) 2000-10-27 2001-10-25 A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6562834B2 (sk)
EP (1) EP1333820A2 (sk)
JP (1) JP2004517821A (sk)
KR (1) KR100742524B1 (sk)
CN (1) CN1200712C (sk)
AU (2) AU1602902A (sk)
BG (1) BG107806A (sk)
BR (1) BR0114856A (sk)
CA (1) CA2426898A1 (sk)
EA (1) EA005400B1 (sk)
EE (1) EE200300184A (sk)
HK (1) HK1058623A1 (sk)
HR (1) HRP20030382A2 (sk)
HU (1) HUP0302629A3 (sk)
IL (1) IL155509A0 (sk)
MX (1) MXPA03002882A (sk)
NO (1) NO324844B1 (sk)
NZ (1) NZ524855A (sk)
PL (1) PL365685A1 (sk)
SK (1) SK5122003A3 (sk)
WO (1) WO2002034244A2 (sk)
YU (1) YU29803A (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020183266A1 (en) * 2001-03-15 2002-12-05 Aventis Pharma, S.A. Combination comprising combretastatin and anticancer agents
US20080075762A1 (en) * 2001-10-03 2008-03-27 Paul Tardi Compositions for delivery of drug combinations
US7850990B2 (en) * 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
CA2383259A1 (en) * 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
TW200819409A (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Univ Taipei Medical Z-stilbenes derivatives and the pharmaceutical composition thereof
JP2014512337A (ja) 2011-01-28 2014-05-22 ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション スチルベン類似体およびがんを処置する方法
JP2014527036A (ja) 2011-06-27 2014-10-09 ザ ジャクソン ラボラトリー 癌および自己免疫疾患の処置のための方法および組成物

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399276A (en) 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS57116074A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Novel camptothecin derivative and its preparation
JPS57116015A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Antitumor agent
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS595188A (ja) 1982-06-30 1984-01-12 Yakult Honsha Co Ltd １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
CA1332413C (en) 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JP2524803B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JP2524804B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
EP0540099B1 (en) 1991-10-29 1996-04-17 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
TW325458B (en) 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
TW334418B (en) 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
GB9510716D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
US5670500A (en) 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5663177A (en) 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
CN1114608C (zh) 1995-06-21 2003-07-16 科学研究与运用咨询公司 喜树碱类似物、其制备方法和药物应用及其药物组合物
JP3054669B2 (ja) 1995-10-16 2000-06-19 余川商事株式会社 積雪落下防止装置
JPH11296051A (ja) 1998-04-08 1999-10-29 Canon Inc プロセスカートリッジ
PT1144011E (pt) * 1998-12-11 2010-06-16 Coulter Pharm Inc Compostos pró-fármacos e processo para a sua preparação
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
WO2002056692A1 (en) 2000-12-22 2002-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods for modulating tumor growth and metastasis

Also Published As

Publication number Publication date
CN1200712C (zh) 2005-05-11
CN1471396A (zh) 2004-01-28
NO20031656L (no) 2003-04-10
JP2004517821A (ja) 2004-06-17
EP1333820A2 (en) 2003-08-13
KR20030082544A (ko) 2003-10-22
HUP0302629A3 (en) 2005-05-30
EA200300516A1 (ru) 2003-08-28
WO2002034244A2 (en) 2002-05-02
KR100742524B1 (ko) 2007-08-02
NZ524855A (en) 2004-10-29
PL365685A1 (en) 2005-01-10
NO324844B1 (no) 2007-12-17
EA005400B1 (ru) 2005-02-24
HUP0302629A2 (hu) 2003-11-28
BR0114856A (pt) 2004-06-15
AU1602902A (en) 2002-05-06
WO2002034244A3 (en) 2003-05-30
AU2002216029B2 (en) 2006-01-05
YU29803A (sh) 2006-05-25
CA2426898A1 (en) 2002-05-02
HK1058623A1 (en) 2004-05-28
US6562834B2 (en) 2003-05-13
NO20031656D0 (no) 2003-04-10
IL155509A0 (en) 2003-11-23
MXPA03002882A (es) 2004-12-03
EE200300184A (et) 2003-08-15
HRP20030382A2 (en) 2005-04-30
BG107806A (bg) 2004-06-30
US20020115677A1 (en) 2002-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3066101B1 (en) Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
JP2009263371A (ja) 抗癌組み合わせ
JP2001517250A (ja) ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物
AU785467B2 (en) A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
WO1999048503A1 (en) Antitumor composition containing a synergistic combination of an anthracycline derivative with a camptothecin derivate
PL205728B1 (pl) Kombinacja zawierająca kombretastatynę i czynniki przeciwnowotworowe
EP1201247B1 (en) Treatment of metastatic renal cell carcinoma
SK5122003A3 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
JP2706371B2 (ja) 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット
WO2012075754A1 (zh) 一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物
AU2002216029A1 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
KR100879712B1 (ko) 탁산과 사이클린-의존성 키나제 억제제와의 병용제제
US6548488B2 (en) Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer
KR20010075074A (ko) 간 종양을 치료하기 위한 메톡시모르폴리노 독소루비신의용도
US20030195161A1 (en) Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a topoisomerase II inhibitor for the treatment of cancer
ZA200302552B (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer.
PL200504B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny
RU2284818C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
WO2004073719A1 (en) A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent
EP1716852A1 (en) A composition comprising campothecin or a campothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application