JP2009138003A - 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 - Google Patents
新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009138003A JP2009138003A JP2009022892A JP2009022892A JP2009138003A JP 2009138003 A JP2009138003 A JP 2009138003A JP 2009022892 A JP2009022892 A JP 2009022892A JP 2009022892 A JP2009022892 A JP 2009022892A JP 2009138003 A JP2009138003 A JP 2009138003A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- taurolidine
- methylol
- taurultam
- dosing
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
【解決手段】アポトーシスを誘導する量のメチロール含有化合物に新形成細胞を接触させる、新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法。この方法は、原発性癌および転移性癌の両者を治療するのに有用である。好ましい実施例は、約2gから約60gの1日の全用量で、哺乳動物にメチロール移動剤を投与する工程を含み、この投与は少なくとも2つの投薬サイクルを含み、各投薬サイクルは、約1から8日間の注入期と、約1から14日間の非投与期とを含む。別の実施例は、肝脈管を介して肝臓にメチロール移動剤溶液を直接投与することによって肝癌を治療するステップを含む。
【選択図】なし
Description
好ましいメチロール移動剤は、タウロリジン、タウルルタム、およびそれらの混合物である。
薬物濃度で癌細胞内のFasリガンドのアポトーシス効果を増強する。ヒトの悪性細胞膠腫細胞株LN−229では、タウロリジンまたはタウルルタム単独によるインキュベーションの直後に細胞生存度が減じられた。この効果は、FasリガンドによるLN−229細胞の破壊性を増強した。したがって、アポトーシス性細胞死(apoptotic cell death)を誘導するための、メチロール移動剤の使用によって、癌を治療するための手段が提供される。
01/39763A2に見い出され得る。
それぞれ有するスルホンアミド化合物を意味する。スルホンアミド化合物はR2N−SO2R′式を有するものである。本明細書中で説明される化合物の誘導体は、たとえばタウロリジンまたはタウルルタムという参照化合物とは構造的に異なり得るが、好ましくは参照化合物の生物学的活性、たとえばアポトーシス性細胞死の誘導の少なくとも50%を保持する。好ましくは、誘導体は参照化合物の生物学的活性の少なくとも75%、85%、95%、99%、または100%を有する。いくつかの事例では、誘導体の生物学的活性が参照化合物の活性レベルを超える場合もある。誘導体はまた、参照化合物が有さない特性または活性を有する場合もある。たとえば、誘導体は、減じられた毒性、延長された臨床的半減期、または血液脳関門を越えるという改善された能力を有する場合もある。
ルの範囲内にあり得る。メチロール移動剤は一般に水に溶解しにくい。したがって、タウロリジンまたはタウルルタム含有の、たとえば10gから30gのタウロリジンおよび/またはタウルルタム含有の、比較的大量の水溶液を投与することがしばしば必要となる。この発明に従った投与に好ましい溶液は、約0.5−2%のタウロリジンおよび/またはタウルルタムを含む。比較的大量であることを考慮に入れて、これらの化合物を注入によって、便宜的には1日を通して間隔をあけて投与することが便宜的であり得る。
好ましくは、治療中の合併症を避けるために、治療前に鎮痙薬薬物療法で患者を安定させる。不所望な薬物療法の際に緊急安定化(emergency stabilization)のいずれをも予防するために、これを便宜的にアウトペーシェントベーシスで(on an out-patient basis)一部分は投与することもできる。バルプロ酸(valproinic acid)が第1に選択される薬剤であり、その用量は血中濃度検査に従って決定されて2回投与で投与される。通常、1200mgから1500mgの用量が必要とされる。バルプロ酸による治療が十分でない場合、ラモトリジン(lamotrigin)との併用治療が可能である。アレルギーの場合、またはバルプロ酸の作用に耐えることができない場合には、ラモトリジンとともに主な安定
化(stabilization)が行なわれる。フェニトインおよびカルバマゼピン(carbamazepin)は配合禁忌である。
抗水腫療法も行われ得るが、これは絶対的に必要な場合にのみ行なわれ得る。なぜならば、それ以外の場合に行なうと病巣の(focal)神経学的症状が起こるかまたは強くなるおそれがあり、または大脳内の圧力が症状を引き起こすおそれがあるためである。デキサメタゾンがタウロリジン投与の前またはその後に与えられるべきである。抗水腫療法は、可能な限り低い用量で、デキサメタゾンを用いて行なわれるべきである。胃を保護するために、1x150mg/日のラニチジンとの付随療法も行われ得る。この療法によって胃に異常がでた場合には、1−2x20mg/日のアントラ(antra)を用いての代替的な治療が行なわれるべきである。
感受性テストが行なわれるまで、以下に列挙される抗生物質のうちの1つを用いての計算された抗生物質治療が行なわれ得る。
*尿路感染:
主な抗生物質:コトリモキサゾール
代替の抗生物質:ドキシサイクリン(Doxycyclin)
*肺炎:
主な抗生物質:エリスロマイシン
代替の抗生物質:ドキシサイクリン
以下の抗生物質は、絶対的に必要な場合(症状が最も重く、致命的になり得る感染の場合)かつ感受性の状態がそれを必要とする場合にのみ、用いられるべきである:チノロン(Chino lone)、ペニシリン、セファロスポリン。
250mlの量の完全に電解質の溶液(full electrolyte solution)が好ましくは、2%のタウロリジン250mlを用いた注入と同時で、かつそれと同じ注入速度で与えられ得る。電解質および血球計数は1日に2回モニタされるべきであり、中心静脈圧力は毎日1回検査されるべきである。
り得る。5−FUは典型的に、注射のための250mgまたは500mgアンプル剤であるか、または経口投与のための250mgカプセル剤で、提供される。
静脈内への点滴注入のためのある好ましい組成が以下で示される。
等張無菌溶液、100ml:
2.0g タウロリジン
5.0g PVP 16 PF UP蒸留水(aqua dest.) 100mlの溶液にする(ad solut. 100ml)
PH7.2−7.3
無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で示される。
等張無菌溶液、100ml:
2.0g タウロリジン
5.0g PVP 17 PF UP
0.5g タウリン
0.3g 塩化ナトリウム
無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で示される。
等張無菌溶液、100ml:
2.0g タウロリジン
5.0g PVP 17 PF UP
0.5g タウリン
0.26g 塩化ナトリウム
0.0033g 塩化カリウム
0.004g 塩化カルシウム 2H2O
0.003g 炭酸水素ナトリウム
無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
静脈内への点滴注入のための別の好ましい組成が以下で示される。
等張無菌溶液、100ml:
2.0g タウロリジン
5.0g PVP 17 PF UP
0.5g タウリン
0.20g 塩化ナトリウム
0.013g 塩化カリウム
0.009g 塩化カルシウム 2H2O
0.0033g 乳酸ナトリウム50%溶液(ファーマコピア ヨーロピア(Pharmacopeia Europea))
無菌フィルタリングおよび蒸気滅菌。
ある好ましい溶液は以下を含む:
ラクトビオン酸 35.830g
アデノシン 1.340g
ラフィノース五水和水 17.830g
ヒドロキシエチルデンプン(HES)PL40/0.5 50.000g
グルタチオン 0.929g
アロプリノール 0.136g
タウルルタム 10.000g
Kcl 5.200g
MgSO4 7H2O 1.230g
pH7.8までの25%のNaOHのGV
NaOHペレットメルク(Merck)6482
蒸留水 900ml
溶液は121℃で16分間無菌処理された。無菌処理後のpHは7.2で、用いられる準備が整った溶液のpHは7.47であった。
ヒトの悪性神経膠腫細胞株において単独で、Fasリガンドとともに、アポトーシスを増強するかまたは細胞死を誘導するという能力についてタウロリジンおよびタウルルタムがテストされた。2つの細胞株LN−18およびLN−229は、Fasリガンドに対する異なった感受性でアポトーシス性細胞死の有効なモデルシステムを示す(シュラップバッハ(Schlappbach)とフォンタナ(Fontana)、1997年)。したがって、これらの細胞株を用いてアポトーシス経路とのタウルルタムまたはタウロリジンの潜在的な相互作用がテストされた。
タウロリジン(Batch Nr.41692/7)およびタウルルタム(Batch
E/39024/4)は、スイス、ウォルフーゼン(Wolhusen)のガイストリッヒ ファーマAG(Geistlich Pharma AG)によって提供された。DME培養培地およびウシ胎仔血清(FBS)は、スイス、バーゼル(Basel)のギブコBRL(Gibco BRL)から購入された。細胞増殖アッセイWST−1は、スイス、ロトクライツ(Rotkreuz)のロッシュ
ダイアグノスティックス(Roche Diagnostics)から購入された。Fasリガンド(過剰発現系(overexpression system)からの上清)およびヒトの神経膠腫細胞株LN−18およびLN−229は、スイス、チューリッヒの大学病院、臨床免疫学研究所(Institute of Clinical Immunology)のA.フォンタナ(A. Fontana)教授によって快く提供された。
細胞株LN−18およびLN−229は、5%FBSおよび2mMグルタミンを含むDMEM中で37℃、5%CO2で培養された(10cmプレート NUNCLON 15035)。Fasリガンドがそれ自身によってテストされた実験(図1)では、1ウェルにつき約1x104の細胞が96ウェルプレート(NUNCLON 16700B)で平板培養(plate)され(17時間インキュベーション)、結果として次の日に約60%のコンフルエンシーが得られた。他のすべての実験(図2−5)では、約1.5x104の細胞が平板培養されて(17時間インキュベーション)、結果として次の日に約90%のコンフルエンシーが得られた。培養容量全体の容量%(vol%)として示される上清として、Fasリガンドが加えられた。
Fasリガンド、タウルルタム、タウロリジンのいずれかの存在下またはそれらの不在下で、あるいはそれらをそれぞれ組合せた状況下で、LN−18およびLN−229細胞を50μl培地内でインキュベートした。17時間のインキュベーションの後、二重に濃縮されたWST−1試薬を含む50μl培地を加えることによって、細胞生存度が判断された。ミトコンドリアコハク酸レダクターゼの活性により生じた着色が、ELISAリー
ダ内でリファレンス波長690nmを使用して450nmで測定された。
第1の組の実験では、Fasリガンドに対するLN−18およびLN−229の異なった感受性がこの実験条件下で再び現れるか否かが調べられた。徐々に増加するFasリガンド濃度(3.1、6.25、12.5、25.0、および50vol.%)とともに1ウェル当り1x104の細胞を含む96ウェルプレート内で2つの細胞株を一晩中(17時間)インキュベートした。Fasリガンドの不在下では、細胞は一晩のインキュベーションの後、約60%のコンフルエンシーに達した。Fasリガンドの存在下ではLN−18は極めて感受性が高く、わずか6.25vol.%のFasリガンドの存在下でも90%を超える細胞生存度の減少が見られた。3.1%でも、細胞生存度の約85%の減少が認められた。対照的に、LN−229細胞の生存度は6.25vol.%のFasリガンドによっては大きな影響を受けず(約10%の減少)、その生存度はより高い濃度でのみ減じられ、テストされた中で最も高いFasリガンドの濃度(50vol.%)で最大40%の細胞消失が見られた。
2つの濃度のFasリガンド(0.4vol.%と2.0vol.%)の存在下または不在下で、タウルルタムの徐々に増加する濃度(5、20、100μg/ml)とともにLN−18細胞を17時間インキュベートした。タウルルタムそれ自体は、テストされた中で最も高い濃度(100μg/ml)でも細胞生存度に影響を与えなかった(5μg/mlおよび20μg/mlで約5%の減少が認められ、100μg/mlでは生存度は実際には増加するように思われた)。0.4vol.%のFasリガンド単独の存在下では、細胞生存度は約10%のみ減じられ、その効果は5μg/mlまたは20μg/mlのタウルルタムの存在下でも変化しないままであった。しかし、0.4vol.%のFasリガンドが100μg/mlのタウルルタムとともに共インキュベートされると、細胞生存度が大きく減少した。Fasリガンドがより高い濃度(2.0vol.%)で加えられると、Fasリガンド単独によってアポトーシスが細胞の60%において誘導された。この効果はさらに100μg/mlのタウルルタムによって増大されたが、5μg/mlまたは20μg/mlのタウルルタムでは増大されなかった。したがって、タウルルタムは、それ自体では細胞生存度に影響を及ぼさなかった濃度(100μg/ml)でLN−18細胞内でのFasリガンドのアポトーシス効果を増強することができる。
タウロリジンの徐々に増加する濃度(5、20、100μg/ml)の存在下または不在下で、0.4vol.%のFasリガンドまたは2.0vol.%のFasリガンドのいずれかとともにLN−18細胞を17時間インキュベートした。タウロリジンそれ自体は、はっきりと認められるほどの影響を細胞生存度に及ぼさず、テストされた中で最も高い濃度(100μg/ml)でわずか10%の減少を生じさせた。Fasリガンド単独(0.4%または2.0%)の存在下では、細胞生存度は上述のものと同じ影響を受けた。細胞生存度はタウロリジンによってさらに減じられたが、それはテストされた中で最も高い濃度(100μg/ml)においてのみ減じられた。したがって、タウロリジンは、それ自体では細胞生存度にはっきりと認められるほどの影響を及ぼさなかった濃度(100
μg/ml)でLN−18細胞に対するFasリガンドの効果を増強することができた。
タウルルタム単独を用いてLN−229細胞を17時間インキュベートすることは、5μg/mlおよび20μg/mlでは効果をあげなかったが、100μg/mlでは細胞生存度を35%減じた。Fasリガンド単独(10%または50%)を用いてLN−229細胞をインキュベートすると、細胞生存度は、高濃度のFasリガンド(50vol.%)の存在下で約20%だけ減じられた。それ自体では不活性であった濃度(5μg/mlおよび20μg/ml)でタウルルタムを加えても、Fasリガンド(10vol.%または50vol.%)の効果に変化は認められなかった。Fasリガンド誘導細胞消失がさらに増強されたのは、タウルルタムの最高濃度(100μg/ml)においてでのみであった。したがって、LN−229に関してのこれらの結果によって、Fasリガンドの存在下で細胞の破壊性を増強するというタウルルタムの能力が示される。
タウロリジン単独にLN−229細胞を17時間曝すことによって、テストされた中で最も高い濃度(100μg/ml)で細胞生存度が約70%、大きく減じられた。このように、LN−229細胞は、タウロリジンに対してLN−18細胞よりもずっと感受性が高かった。Fasリガンド(10vol.%)とともに共インキュベートすると、細胞破壊は100μg/mlのタウロリジンによって増強された。50vol.%のFasリガンドを用いた時には、その効果は20μg/mlのタウロリジンでもより顕著でより明らかであった。
1.実験に用いられた腫瘍細胞
実験のために、C6グリア腫瘍(glial tumor)細胞、HT22神経腫瘍細胞、U373ヒト神経膠腫/神経膠芽腫腫瘍細胞、および神経膠芽腫に罹患した患者由来の細胞が用いられた。
神経膠芽腫に罹患している患者由来の腫瘍細胞を手術中に得た。FCSを有さないRPMI1640培地に腫瘍組織を貯蔵した。次に、15mlファルコン(Falcon)フラスコ内で組織を継代培養し、PBSとともに0.025%のトリプシンを加え、続いて37℃でインキュベートした。このあと、FCSを有するRPMI1640が加えられ、遠心分離が行なわれた。次のステップは、DNAseを用いてのインキュベーション、再懸濁(resuspension)、および解離であり、その後に培地内での洗浄ステップが続いてDNAseが除去された。次に、ファルコンフラスコ内で細胞を培養した。
超微細構造上では、細胞質の収縮と、染色質の縮合および辺縁化(marginalization)とが認められ得る。これらの変化は、0.1μg/mlのタウリンを用いたインキュベーションの30分で既に明らかとなり、時間が経つにつれて、かつタウロリジンの濃度とともに著しく大きくなった。ミトコンドリアは超微細構造上では影響を及ぼされなかった。フローサイトメトリによって、30分で始まるS期およびG0/G1ピーク値の最初の上昇が示された。これらの最初の変化に続いて、前方光および側方散乱光(side scatter)が減少した。加えて、DNAの濃度依存性断片化が60分で始まった。24時間後、DN
Aの断片化はほぼ完了した。2.0μg/ml以上のタウロリジン濃度では、細胞の大きさの変化はほんのわずかであった。
癌に罹患している患者の静脈内に1分当り40滴、6時間ごとに1ボトルの速度で、2%のタウロリジン溶液の4ボトル(各々は250ml)が投与される。投薬サイクルは1週間にわたって毎日注入が行なわれる投与期からなり、その後2週間の非投与期が続き、さらに、上述のような1日当り4ボトルという別の投与期が続く。静脈内に投与される2%のタウロリジン溶液の有効性は、1サイクル当り2%のタウロリジン溶液250mlの25−28ボトルが点滴注入されるとき、特に優れていることが認められた。
治療は最低で4サイクルを含む。各サイクルは7日間であり、以下のように構成される。
a.中心静脈カテーテルを介して60分の注入時間で2%のタウロリジン250mlと完全に電解質の溶液250mlとを静脈内注入する。
d.1日当り合計6回、aまたはbと、cとによる療法を繰返す。
2.後続のサイクル
a.中心静脈カテーテルを介して60分の注入時間で2%のタウロリジン250mlと完全に電解質の溶液250mlとを静脈内注入する。
d.1日当り合計4回、aまたはbと、cとによる療法を繰返す。
以下は、単一の治療サイクルを用いての1個人の治療を含む事例である。
診断:脳梁の疾患を伴う、両前頭部(bifrontal)の大きな(8x8x8cm)悪性神経膠腫(「バタフライ神経膠腫」)。
計画された治療:静脈内タウロリジン
入院時の主訴:広汎性の頭痛(diffuse headache)、尿失禁、視力障害、運動性失語症、歩行障害、記憶障害
入院時の神経学的検査:覚醒傾眠(awake-somnolent)、警戒(alert)、視覚障害、ほぼ完全な運動性失語症、失行、歩行障害、尿失禁、重症の記憶力(mnesic)および集中力欠如(concentration deficits)
入院時のカルノフスキー(Karnofsky)指標:20−30
治療第1日目のMRI(前治療):両前頭部空間を占有する病巣(約8x8x8cm)であって、不規則な形状を伴い、輪のようなコントラスト増強および脳梁の破壊的疾患が見られる。この示された空間を占有することが影響して、ほぼすべての残りの空間が消える。
第1日目:インフォームドコンセント;血液標本;MRI
第2日目:中心静脈ラインの挿入;胸部X線
第3日目から第8日目:2時間以内での2%のタウロリジン250mlの静脈内投与を1日に4回行い、それに続いて4時間の休止期が設けられる;毎日2回の血液標本;電解質置換
第9日目:2時間以内での2%のタウロリジン250mlの静脈内投与を1回;退院
治療の概略:
トータルで、25回の2%のタウロリジン250ml(125gのタウロリジン)が副作用なしに投与された。血液標本の結果に従って、電解質および流体が置換された。
退院時の神経学的検査:覚醒、警戒、視力改善、運動性失語症のわずかな改善、歩行障害の改善、失行のわずかな改善、尿失禁なし、重症の記憶力および集中力欠如
退院時のカルノフスキー指標:40−50
単一治療サイクル後の患者の状態に認められる著しい改善を考慮に入れると、少なくとも2サイクルの注入レジメンによって所望の治療効果が提供されると考えられる。
治療の前、患者は重症の多形性神経膠芽腫グレードIVを示し、左側頭葉が罹患していた。腫瘍は、治療の前、患者の頭蓋骨のコンピュータ断層撮影写真にはっきりと示されていた。患者の頭蓋骨は、造影剤の適用およびMR分光線検査(spectroscopy)の後、軸方向の、矢状および冠状層配向においてはT2強調像シーケンス(T2-weighted picture sequence)によって画像処理され、同様にもともとの軸方向の層の配向および軸方向の、冠状お
よび矢状層配向においてはT1強調像シーケンスによって画像処理された。
半透膜を備えるいくつかのセグメントからなるタウロリジン/タウルルタム含有チューブを用いて、メチロール移動剤を腫瘍腔(tumor cavity)に直接適用する。
Claims (35)
- 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法であって、前記細胞をアポトーシスを誘導する量のメチロール含有化合物に接触させる工程を含む、新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法。
- メチロール含有化合物は、タウロリジン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、タウルルタム誘導体、タウリナミド誘導体、および尿素誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- メチロール含有化合物は、タウロリジン、タウルルタム、タウロリジン誘導体、およびタウルルタム誘導体から選択される、請求項1に記載の方法。
- メチロール含有化合物は、タウロリジン、タウルルタム、またはそれらの混合物である、請求項3に記載の方法。
- メチロール移動剤はタウロリジンである、請求項4に記載の方法。
- タウロリジンは約2gから約30gの1日の用量で投与される、請求項5に記載の方法。
- メチロール移動剤はタウルルタムである、請求項4に記載の方法。
- タウルルタムは約4gから約60gの1日の用量で投与される、請求項7に記載の方法。
- 第2の抗腫瘍薬の共投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 第2の抗腫瘍薬は5−フルオロ−ウラシルである、請求項9に記載の方法。
- Fasリガンドの共投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- メチロール含有化合物は1日当り約150から450mg/kgの投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- メチロール含有化合物は1日当り約300から450mg/kgの投薬量で投与される、請求項12に記載の方法。
- 5−フルオロ−ウラシルは1日当り約100から5,000mg/身体表面積1m2の量で投与される、請求項10に記載の方法。
- 5−フルオロ−ウラシルは1日当り約200から1,000mg/身体表面積1m2の量で投与される、請求項14に記載の方法。
- Fasリガンドは1日当り約0.01−1,000mg/身体表面積1m2の範囲内の量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 溶液はさらにタウリンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記タウリンは前記溶液中に約1−10g/lの範囲内の濃度で存在する、請求項17に記載の方法。
- 癌は肝癌である、請求項1に記載の方法。
- メチロール移動剤は肝脈管を介して肝臓に直接投与される、請求項19に記載の方法。
- 癌は原発性腫瘍であり、投与は肝動脈または胃十二指腸動脈を介して行なわれる、請求項20に記載の方法。
- 癌は転移性癌であり、投与は門脈を介して行なわれる、請求項20に記載の方法。
- メチロール移動剤は少なくとも2つの投薬サイクル中に投与され、各投薬サイクルは1から約8日間の投与期を含み、その投与期の間、前記メチロール移動剤は1日の全用量の約2gから60gの前記メチロール移動剤でもって毎日投与され、各投薬サイクルはさらに、約1から14日間の非投与期を含み、その間、前記メチロール移動剤は哺乳動物に投与されない、請求項1に記載の方法。
- 投与期は、24時間にわたってメチロール移動剤の1日投薬量の、連続注入としての注入を含む、請求項23に記載の方法。
- 投与期は部分用量で連続してメチロール移動剤の1日投薬量を注入することを含み、部分用量の1回分を注入した後に、注入が行なわれない投薬中断時間が
設けられる、請求項23に記載の方法。 - 部分用量は24時間クールにわたって注入される、請求項25に記載の方法。
- 部分用量は24時間より短いクールにわたって注入される、請求項25に記載の方法。
- 部分用量の1回分は2時間クールにわたって注入され、それに続いて4時間の投薬中断時間が設けられる、請求項26に記載の方法。
- 部分用量の1回分は1時間クールにわたって注入され、それに続いて1時間の投薬中断時間が設けられる、請求項27に記載の方法。
- 鎮痙薬、抗水腫薬、抗生物質薬、および電解質溶液からなる群より選択される少なくとも1つの補助的な薬剤の共投与をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 補助的な薬剤は電解質溶液である、請求項30に記載の方法。
- 2投薬サイクルを含む、請求項1に記載の方法。
- 各投薬サイクルは、24時間にわたる連続的な注入として2%のタウロリジン250ml用量を1日4回注入する7日間の注入期と、7日間の非投与期とを含む、請求項32に記載の方法。
- 4投薬サイクルを含む、請求項1に記載の方法。
- 各投薬サイクルは、2%のタウロリジン250ml用量を1日4回注入する7日間の注入期を含み、投薬量の1回分は約1から2時間クールで注入され、それに続いて約1時間の非投与投薬中断時間が設けられる、請求項34に記載の方法。
Applications Claiming Priority (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28074801P | 2001-04-03 | 2001-04-03 | |
US60/280748 | 2001-04-03 | ||
US28171101P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US28171201P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US28171301P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US28171001P | 2001-04-06 | 2001-04-06 | |
US60/281713 | 2001-04-06 | ||
US60/281712 | 2001-04-06 | ||
US60/281711 | 2001-04-06 | ||
US60/281710 | 2001-04-06 | ||
US28493401P | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
US28493301P | 2001-04-20 | 2001-04-20 | |
US60/284934 | 2001-04-20 | ||
US60/284933 | 2001-04-20 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002100404A Division JP2002363102A (ja) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009138003A true JP2009138003A (ja) | 2009-06-25 |
JP2009138003A5 JP2009138003A5 (ja) | 2011-09-15 |
JP5232678B2 JP5232678B2 (ja) | 2013-07-10 |
Family
ID=27569569
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002100404A Pending JP2002363102A (ja) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 |
JP2009022892A Expired - Fee Related JP5232678B2 (ja) | 2001-04-03 | 2009-02-03 | 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002100404A Pending JP2002363102A (ja) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030027818A1 (ja) |
EP (2) | EP1247524B1 (ja) |
JP (2) | JP2002363102A (ja) |
CA (2) | CA2692295C (ja) |
ES (2) | ES2562827T3 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070275955A1 (en) * | 1997-07-31 | 2007-11-29 | Ed. Geistlich Soehne Ag | Method of treating tumors |
US20050124608A1 (en) * | 2001-04-03 | 2005-06-09 | Redmond H. P. | Treatment of cancers |
US8304390B2 (en) * | 1997-07-31 | 2012-11-06 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
US6821968B2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-11-23 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Stable taurolidine electrolyte solutions |
US7892530B2 (en) * | 1999-06-04 | 2011-02-22 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of tumor metastases and cancer |
US7345039B2 (en) * | 1999-06-04 | 2008-03-18 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
US8030301B2 (en) * | 1999-06-04 | 2011-10-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte |
AU2002236517A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | University Of Southern California | Targetet retoviral vectors for cancer immunotherapy |
US20030092707A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-15 | Redmond H. Paul | Treatment of breast cancer |
US20070178066A1 (en) | 2003-04-21 | 2007-08-02 | Hall Frederick L | Pathotropic targeted gene delivery system for cancer and other disorders |
CA2522359C (en) * | 2003-04-21 | 2013-09-24 | Erlinda M. Gordon | Pathotropic retroviral vector used to deliver diagnostic or therapeutic compositions |
US20090123428A1 (en) * | 2003-04-21 | 2009-05-14 | Hall Frederick L | Pathotropic targeted gene delivery system for cancer and other disorders |
US8236794B2 (en) * | 2003-09-29 | 2012-08-07 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of mesothelioma |
CA2627544C (en) * | 2005-11-29 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones for the treatment of cancer |
WO2007077528A1 (en) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Irradiated compositions and treatment of cancers with radiation in combination with taurolidine and/or taurultam |
EP2061429A2 (en) * | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Method of treating bone cancer |
JP5926243B2 (ja) * | 2010-06-01 | 2016-05-25 | ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフトGeistlich Pharma Ag | 経口薬物療法のための方法および組成物 |
CN108697654A (zh) * | 2015-08-31 | 2018-10-23 | 科医公司 | 用纳米纤维网递送活性剂 |
US20220323452A1 (en) * | 2019-05-22 | 2022-10-13 | Geistlich Pharma Ag | Methods and compositions for inhibiting gapdh |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0597666A (ja) * | 1990-07-30 | 1993-04-20 | Derma Syst Lab Ltd | 臨床的状態の治療に使用される両性イオン化合物およびそれらのn−ハロ誘導体 |
JP2001010976A (ja) * | 1999-06-04 | 2001-01-16 | Ed Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | 中枢神経系(cns)の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8617482D0 (en) | 1986-07-17 | 1986-08-28 | Geistlich Soehne Ag | Pharmaceutical composition |
US5210083A (en) | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
GB9005856D0 (en) | 1990-03-15 | 1990-05-09 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
GB9015108D0 (en) | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
GB9600426D0 (en) * | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Ed Geistlich Sohne A G | Compositions |
US5858990A (en) * | 1997-03-04 | 1999-01-12 | St. Elizabeth's Medical Center | Fas ligand compositions for treatment of proliferative disorders |
ES2235330T3 (es) | 1997-05-20 | 2005-07-01 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Analogos de saponionas triterpenicas que tienen actividad ayuvante. |
CA2290537C (en) * | 1997-05-22 | 2007-10-02 | Oklahoma Medical Research Foundation | Use of taurolidine for treatment of leukemias |
GB9716219D0 (en) * | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Geistlich Soehne Ag | Prevention of metastases |
ATE339207T1 (de) | 1999-12-06 | 2006-10-15 | Rhode Island Hospital | Verwendung von taurolidin oder taurultam zur herstellung eines medikaments zur behandlung von ovarialkarzinomen |
CA2363973C (en) * | 2000-11-28 | 2009-03-10 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
UA77200C2 (en) * | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
-
2002
- 2002-03-29 US US10/109,058 patent/US20030027818A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-02 JP JP2002100404A patent/JP2002363102A/ja active Pending
- 2002-04-02 CA CA2692295A patent/CA2692295C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 CA CA2379734A patent/CA2379734C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 EP EP02252414.4A patent/EP1247524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 EP EP10009649.4A patent/EP2258373B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 ES ES10009649.4T patent/ES2562827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-03 ES ES02252414.4T patent/ES2542842T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009022892A patent/JP5232678B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0597666A (ja) * | 1990-07-30 | 1993-04-20 | Derma Syst Lab Ltd | 臨床的状態の治療に使用される両性イオン化合物およびそれらのn−ハロ誘導体 |
JP2001010976A (ja) * | 1999-06-04 | 2001-01-16 | Ed Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | 中枢神経系(cns)の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN6008005105; メルクマニュアル 第17版日本語版, 1999, pp.983-92 * |
JPN6008005106; 綜合臨牀 Vol.50, 2001, pp.305-12 * |
JPN6012002913; J Neuroimmunol Vol.87, 1998, pp.105-13 * |
JPN6012002914; 癌と化学療法 Vol.23, 1996, pp.1499-501 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1247524A1 (en) | 2002-10-09 |
CA2379734A1 (en) | 2002-10-03 |
US20030027818A1 (en) | 2003-02-06 |
EP2258373B1 (en) | 2016-01-27 |
CA2379734C (en) | 2010-06-29 |
CA2692295C (en) | 2013-06-25 |
EP2258373A1 (en) | 2010-12-08 |
JP2002363102A (ja) | 2002-12-18 |
ES2562827T3 (es) | 2016-03-08 |
EP1247524B1 (en) | 2015-06-24 |
ES2542842T3 (es) | 2015-08-12 |
JP5232678B2 (ja) | 2013-07-10 |
CA2692295A1 (en) | 2002-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5232678B2 (ja) | 新形成細胞の細胞消滅死を誘導する方法 | |
US10799552B2 (en) | Methods for treating diabetic neurotherapy | |
US10617735B2 (en) | Methods and compositions for preserving retinal ganglion cells | |
JP2008195726A (ja) | 中枢神経系(cns)の原発性および二次性腫瘍を治療する方法並びに組成物 | |
JP2004517915A (ja) | 新生物疾患を治療するための薬物併用方法(例えば、クロルプロマジンおよびペンタミジン) | |
US10076522B2 (en) | Systems and methods for treating bacterial infection | |
US20030092707A1 (en) | Treatment of breast cancer | |
US20080171738A1 (en) | Treatment of Breast Cancer | |
AU2002252338B2 (en) | Taurine compounds | |
US20050096314A1 (en) | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte | |
CA2482687C (en) | Treatment of mesothelioma | |
US20070275955A1 (en) | Method of treating tumors | |
US8030301B2 (en) | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte | |
US20050124608A1 (en) | Treatment of cancers | |
WO2007020509A1 (en) | Combination of methylol transfer agents with tumour-inhibiting proteins or peptides and the use thereof for the treatment of cancer or tumor growth | |
US20060199811A1 (en) | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient | |
US8304390B2 (en) | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110801 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120821 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121212 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20121226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130305 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130325 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160329 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |