JP2004517915A - 新生物疾患を治療するための薬物併用方法(例えば、クロルプロマジンおよびペンタミジン) - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
本発明は、癌などの新生物疾患の治療に関する。
【0002】
癌は、異常細胞の無秩序な増殖を特徴とする疾患である。異常細胞はもはや正常細胞の働きをしない可能性があり、健康な組織を押し出し、破壊する。
【0003】
肺癌は、男女間で最も多い癌関連死因である。肺癌は、男女間で2番目に多く生じる癌であり、米国において2000年だけで164,000件を超える新規肺癌症例があると概算されている。米国における男性間の肺癌症例率は低下しているが、女性間では増加し続けている。肺癌は致死性でありうり、米国肺学会(American Lung Association)によれば、推定156,900人の米国人が2000年に肺癌で死亡すると予測されている。
【0004】
肺において生じる癌は、その細胞が顕微鏡下でどのように見えるかに応じて、2つの主要なタイプである非小細胞肺癌および小細胞肺癌に分類される。非小細胞肺癌(扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌)は一般的に、小細胞肺癌よりもゆっくりと他の器官に広がる。小細胞肺癌は一般性の低い型であり、全肺癌の約20%を占める。
【0005】
その他の癌として、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、および子宮癌が挙げられる。これらの癌は肺癌と同様に、化学療法で治療されることがある。
【0006】
現在使用されているかまたは臨床試験中の化学療法薬として、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、ゲムシタビン、シスプラチン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、アナストロゾール、リツキシマブ、トラスツズマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ゲンツズマブ、カルボプラチン、インターフェロン、およびドキソルビシンが挙げられる。最も一般的に用いられる抗癌剤はパクリタキセルであり、これは、単独で、または、5−FU、ドキソルビシン、ビノレルビン、サイトキサン、およびシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて用いられる。
【0007】
発明の概要
本発明者らは、抗精神病薬クロルプロマジンおよび抗原虫薬ペンタミジンの併用が癌細胞に対してかなりの抗増殖活性を示すことを発見した。これらの各化合物の構造類似体および機能類似体は既知であり、これらの類似体のいずれも、本発明の抗増殖的併用において使用されうる。クロルプロマジンおよびペンタミジンの代謝産物も既知である。これらの代謝産物の多くは親化合物と同じ生物学的活性を1つまたは複数有し、従って、これらも、本発明の抗増殖的併用において使用されうる。従って、本発明は、癌またはその他の新生物を有する患者に、クロルプロマジンおよびペンタミジンを、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与することによって、患者を治療する方法を特徴とする。
【0008】
2つの化合物は、好ましくは、いずれかを投与して10日以内に、より好ましくは、いずれかを投与して5日以内に、最も好ましくは、いずれかを投与して24時間以内、または同時に投与される。以下に記載の本発明の任意の方法によって治療される癌は、肺癌(扁平上皮癌、腺癌、もしくは大細胞癌)、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、または子宮癌でもよい。
【0009】
関連した局面において、本発明はまた、癌などの新生物を有する患者を治療する方法を特徴とする。この方法において、(a)プロクロルペラジン、パーフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、アセプロマジン、チオプロパゼート、ペラジン、プロピオマジン、プタペラジン、トリエチルペラジン、メトプロマジン、クロルフェネタジン、シアメマジン、パーフェナジン、エナンタート、ノルクロルプロマジン、トリフルオペラジン、チオリダジン(または上述のいずれかの塩)、およびドーパミンD2アンタゴニスト(例えば、スルプリド、ピモジド、スピペロン、エトプロパジン、クレボプリド、ブプロピオン、およびハロペリドール)より選択される第1の化合物;ならびに(b)プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンザミジン、4,4’−(ペンタメチレンジオキシ)ジ−,ジヒドロクロリド、フェナミジン、ジブロムプロパミジン、1,3−ビス(4−アミジノ−2−メトキシフェノキシ)プロパン、フェナミジン、およびアミカルバリド(または上述のいずれかの塩)より選択される第2の化合物が、患者に投与される。または、第2の化合物は、ネトロプシン、ジスタマイシン、ブレオマイシン、アクチノマイシン、またはダウノルビシンなどのペンタミジンの機能類似体でもよい。第1の化合物および第2の化合物は、好ましくは、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与される。
【0010】
別の関連した局面において、本発明はまた、以下を投与することによって、癌などの新生物を有する患者を治療する方法を特徴とし、ここで、第1の化合物および第2の化合物は、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与される:
a)式(I)
【化36】
を有する第1の化合物
(式中、R2は、
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
からなる群より選択され、R10は、
【化47】
【化48】
【化49】
【化50】
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
からなる群より選択され、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立して、H、F、OH、OCF3、またはOCH3であり、Wは、
【化63】
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
からなる群より選択される);および
b)式(II)
【化70】
を有する第2の化合物
(式中、YおよびZはそれぞれ独立して、OまたはNであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、H、OH、Cl、Br、OCH3、OCF3、NO2、またはNH2であり;nは2から6の整数であり;R13およびR14はそれぞれ独立して、メタ位またはパラ位にあり、かつ
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
からなる群より選択される)。
【0011】
前述の任意の治療において、併用の一部である各化合物は、好ましくは、薬学的に許容される担体も含む薬学的組成物の一部として患者に投与される。クロルプロマジンは、好ましくは、10ミリグラム〜2500ミリグラムの投与量で投与され、ペンタミジンは、好ましくは、1ミリグラム〜1000ミリグラムの投与量で投与される。好ましい投与様式として、静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、および経口投与が挙げられる。
【0012】
本発明の抗増殖的併用は薬学的パックの一部でもよい。好ましくは、クロルプロマジンおよびペンタミジンは、共にまたは別々に、かつ個々の投与量で処方される。
【0013】
塩として処方された時にも化合物は有用であることが、当業者に理解されると考えられる。例えば、本明細書に記載のように、ペンタミジンのイセチオン酸塩は、クロルプロマジンと併用された時に協力作用的な抗増殖活性を示す。その他のペンタミジンの塩として、白金塩、二塩酸塩、および二メタンスルホン酸塩が挙げられる(例えば、Mongiardoら、Lancet 2:108、1989を参照のこと)。同様に、クロルプロマジン塩には、例えば、塩酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。
【0014】
本発明はまた、新生物を有する患者を治療するのに有用な化合物を同定する方法を特徴とする。本方法は、(i)ペンタミジンまたはクロルプロマジン、および(ii)候補化合物と、癌細胞をインビトロで接触させる段階、ならびに、その癌細胞が、(a)クロルプロマジンまたはペンタミジンと接触しているが候補化合物と接触していない癌細胞、および(b)候補化合物と接触しているがクロルプロマジンまたはペンタミジンと接触していない癌細胞よりゆっくりと増殖するかどうかを判定する段階を含む。クロルプロマジンまたはペンタミジンと併用された時に細胞増殖を低下させるが、クロルプロマジンまたはペンタミジンの非存在下では細胞増殖を低下させないような候補化合物が、新生物を有する患者を治療するのに有用な化合物である。
【0015】
化学療法が、自宅、診療室、診療所、病院の外来、または病院などどこで行われようとも、併用療法が提供されうる。治療は一般的に、医師が治療の効果を詳細に観察し、必要とされる調整を加えることができるように、病院で始められる。併用療法の期間は、治療されている癌の種類、患者の年齢および状態、患者の疾患の段階および種類、ならびに患者の身体が治療にどのように応答するか、に依存する。薬物投与は、様々な間隔で(例えば、毎日、毎週、または毎月)行われうり、各薬剤の投与は個々に決定されうる。併用療法は、患者の身体が健康な新しい細胞を構築し、その強さを取り戻す機会を持つように、休止期間を含む断続的なサイクルで行われてもよい。
【0016】
癌の種類およびその発達段階に応じて、癌を治療するために、癌の拡大を遅くするために、癌の増殖を遅くするために、元の腫瘍から身体の他の部分に広がった可能性のある癌細胞を殺傷するもしくは休止させるために、癌により引き起こされた症状を緩和するために、または癌を初めの部位で予防するために、併用療法を使用することができる。併用療法はまた、疼痛または不快感を引き起こす癌細胞を除去することによって、人々がより快適に生きるのを助けることができる。
【0017】
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかであると考えられる。
【0018】
発明の詳細な説明
本発明者らは、抗精神病薬クロルプロマジンおよび抗原虫薬ペンタミジンの併用が癌細胞に対してかなりの抗増殖活性を示すことを発見した。癌細胞に対して最大抗増殖活性を示した濃度は、正常細胞に対して毒性がなかった。従って、この薬物併用は癌およびその他の新生物の治療に有用である。
【0019】
クロルプロマジンならびにその類似体および代謝産物の間に共通の、ならびにペンタミジンならびにその類似体および代謝産物の間に共通の、既知の特性に基づいて、本発明の抗増殖的併用におけるクロルプロマジンおよび/またはペンタミジンの代わりに構造的に関連する化合物を使用できる可能性がある。これらの薬物ならびにその類似体および代謝産物のそれぞれに関する情報を以下に示す。
【0020】
フェノチアジン
本発明の抗増殖的併用において有用なフェノチアジンは、以下の一般式(I)を有する化合物である
【化76】
(式中、R2は、
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【化84】
【化85】
【化86】
からなる群より選択され;R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立して、H、OH、F、OCF3、またはOCH3であり;Wは、
【化87】
【化88】
【化89】
【化90】
【化91】
【化92】
【化93】
からなる群より選択され;かつR10は、
【化94】
【化95】
【化96】
【化97】
【化98】
【化99】
【化100】
【化101】
【化102】
【化103】
【化104】
【化105】
【化106】
【化107】
【化108】
【化109】
からなる群より選択される)。好ましい化合物において、R2はClであり、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれHまたはFである。より好ましくは、R1、R4、R5、R6、およびR9はそれぞれHである。
【0021】
フェノチアジンファミリーの最も一般的に処方されるメンバーは、以下の構造
【化110】
を有するクロルプロマジンである。クロルプロマジンは現在、以下の形態で入手されうる:錠剤、カプセル、座剤、経口用濃縮物およびシロップ剤、ならびに注射用製剤。
【0022】
クロルプロマジン類似体とみなされるフェノチアジンとして、フルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、およびトリフルオペラジンが挙げられる。これらの多くは、クロルプロマジンと共通の抗精神病活性または制吐活性を有する。
【0023】
フェノチアジンは、脳の中脳辺縁系および延髄の化学受容器引金帯領域にある中枢ドーパミン作動性経路を妨げることによって、その抗精神病作用および制吐作用を誘発すると考えられる。錐体外路副作用は、基底核におけるドーパミン作動性経路との相互作用の結果である。ドーパミン遮断薬と呼ばれることが多いが、この薬物の抗精神病活性の原因となるドーパミン作動妨害の正確な機構は明らかになっていない。クロルプロマジンは強力なαアドレナリン作動遮断活性を有し、起立性低血圧を引き起こす可能性がある。クロルプロマジンはまた、不定期の口内乾燥、かすみ目、尿停留、および便秘として現れる穏やかな抗コリン作動活性を有する。クロルプロマジンは、下垂体および視床下部におけるそのドーパミン受容体遮断作用の結果としてプロラクチン分泌を増加させる。
【0024】
クロルプロマジンは胃腸管から容易に吸収される。その生物学的利用能は、肝臓によるかなり大きな初回通過代謝のために変化しやすい。液体濃縮物の生物学的利用能は錠剤より大きい場合がある。食品は一貫して、生物学的利用能に影響を及ぼすとは考えられない。筋肉内投与は初回通過効果の大部分を回避し、より高い血漿濃度が達成される。筋肉内投与後の作用開始は通常、15分〜30分であり、経口投与後の作用開始は30分〜60分である。直腸投与されたクロルプロマジンは通常、経口投与されたクロルプロマジンよりも、作用するのに時間がかかる。
【0025】
クロルプロマジン代謝産物
クロルプロマジンは、治療的活性でありうる多くの代謝産物へと広範囲に代謝転換されるので、本発明の抗増殖的併用において、これらの代謝産物をクロルプロマジンの代用とすることができる。クロルプロマジンの代謝は、例えば、対応する第1級アミンおよび第2級アミンを生じる酸化的N−脱メチル、フェノールを生じる芳香族酸化、N−オキシドを生じるN−酸化、スルホキシドまたはスルホンを生じるS−酸化、フェノチアジン核を生じるアミノプロピル側鎖の酸化的脱アミノ、ならびに第4級アンモニウムグルクロニドを生じるフェノール水酸基および第3級アミノ基のグルクロン酸抱合をもたらす。本発明の抗増殖的併用において有用なクロルプロマジン代謝産物の他の例において、フェノチアジンの3位、7位、および8位をそれぞれ独立して、ヒドロキシル部分またはメトキシル部分で置換することができる。
【0026】
ペンタミジン
ペンタミジンは、ニューモシスチス−カリニ(Pneumocystis carinii)、ドノバンリーシュマニア(Leishmania donovani)、トリパノソーマ−ブルーセイ(Trypanosoma brucei)、ガンビアトリパノソーマ(T.gambiense)、およびローデシアトリパノソーマ(T.rhodesiense)の感染の治療に現在用いられている。ペンタミジンの構造は、
【化111】
である。ペンタミジンは、注射用または吸入用に製剤化されたものが入手可能である。注射用として、ペンタミジンは非発熱性凍結乾燥製品として包装されている。再構築後、筋肉内注射または静脈内注射によって投与される。
【0027】
イセチオン酸ペンタミジンは、水およびグリセリンに可溶性で、エーテル、アセトン、およびクロロホルムに不溶性の結晶性白色粉末である。化学的には、4,4’−ジアミジノ−ジフェノキシペンタン−ジ(β−ヒドロキシエタンスルホネート)と命名されている。分子式はC23H36N4O10S2であり、分子量は592.68である。
【0028】
ペンタミジンの作用様式は十分に理解されていない。哺乳動物組織および原生動物クリチディア−オンコペルティ(Crithidia oncopelti)を用いたインビトロ研究によって、この薬物が核の代謝を妨げ、DNA、RNA、リン脂質、およびタンパク質の合成を阻害することが示されている。
【0029】
この薬物の薬物動態についてもほとんど分かっていない。4mg/kg筋肉内1日量のペンタミジンで10日間〜12日間治療された7人の患者において、血漿濃度は0.3μg/mL〜0.5μg/mLであった。患者は、治療を休止した後6週間〜8週間まで、減少量のペンタミジンを尿中に排出し続けた。
【0030】
ペンタミジンの組織分布が、10mg/kgのペンタミジンを1回腹腔内注射したマウスにおいて研究されている。腎臓内での濃度が最も高く、肝臓内での濃度がその次に高い。マウスにおいて、ペンタミジンは、主に腎臓を通過して、変化することなく排出され、糞便中に一部排泄された。尿および糞便に排出される量の比(4:1)は研究期間にわたって一定であった。
【0031】
ペンタミジン類似体
本発明の抗増殖的併用において、ペンタミジンの代わりに芳香族ジアミノ化合物を使用することができる。プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、およびノナミジンなどの芳香族ジアミノ化合物は、抗病原体特性またはDNA結合特性を示す点でペンタミジンと同じ特性を有する。その他の類似体(例えば、スチルバミジンおよびスチルバミジンのインドール類似体、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンザミジン、4,4’−(ペンタメチレンジオキシ)ジ−,ジヒドロクロリド、フェナミジン、ジブロムプロパミジン、1,3−ビス(4−アミジノ−2−メトキシフェノキシ)プロパン(DAMP)、ネトロプシン、ジスタマイシン、フェナミジン、アミカルバリド、ブレオマイシン、アクチノマイシン、ならびにダウノルビシン)もまたペンタミジンの特性と同様の特性を示す。これらの化合物は、クロルプロマジン(またはクロルプロマジンの類似体もしくは代謝産物)と併用して投与された場合に、抗増殖活性を有する可能性がある。
【0032】
好ましい類似体は例えば、式(II)により表される
【化112】
(式中、YおよびZはそれぞれ独立して、OまたはNであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、H、OH、Cl、Br、OCH3、OCF3、NO2、またはNH2であり;nは2から6の整数であり;R13およびR14はそれぞれ独立して、メタ位またはパラ位にあり、かつ
【化113】
【化114】
【化115】
【化116】
【化117】
からなる群より選択される)。
【0033】
その他の類似体として、スチルバミジン(G−1)およびヒドロキシスチルバミジン(G−2)ならびにそれらのインドール類似体(例えば、G−3)が挙げられる。
【化118】
【化119】
【化120】
それぞれのアミジン部分を、上述のD−2、D−3、D−4、またはD−5で示される部分の1つで置換することができる。フェノチアジンおよびペンタミジンの場合と同様に、スチルバミジンおよびその関連化合物の塩もまた本発明の方法において有用である。好ましい塩として、例えば、二塩酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【0034】
ペンタミジン代謝産物
ペンタミジン代謝産物もまた、本発明の抗増殖的併用において有用である。ペンタミジンは、体内で、少なくとも7種類の第1級代謝産物に迅速に代謝される。これらの代謝産物の一部は、ペンタミジンと同じ活性を1つまたは複数有する。クロルプロマジンまたはその類似体と併用された時にいくつかのペンタミジン代謝産物は抗増殖活性を示すと考えられる可能性が高い。
【0035】
7種類のペンタミジン代謝産物を以下に示す。
【化121】
【化122】
【化123】
【化124】
【化125】
【化126】
【化127】
【0036】
療法
本発明の化合物の併用は新生物治療に有用である。併用療法を単独で行ってもよく、別の療法(例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、生物学的療法)と共に行ってもよい。さらに、新生物を発症するリスクの高い人(例えば、遺伝的素因を有する人または以前に新生物を有していた人)は、新生物形成を阻害するかまたは遅らせるために予防的治療を受けてもよい。
【0037】
各成分の投与量および頻度を独立して管理することができる。例えば、ある化合物は1日に3回経口投与されうるのに対して、第2の化合物は1日に1回筋肉内投与されうる。これらの化合物はまた、1回の投与で両方の成分が送達されるように共に処方されうる。処方および投与量を以下で説明する。
【0038】
薬学的組成物の処方
併用の各化合物の投与は、他の成分と併用された時に、標的領域に達すると特異的に新生物を抑える化合物濃度をもたらす任意の適切な手段によるものでよい。化合物は、任意の適切な担体物質に任意の適切な量で含まれてもよく、一般的に、組成物の総重量の1重量%〜95重量%の量で存在する。組成物は、経口投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋肉内投与)、直腸投与、皮膚投与、鼻投与、膣投与、吸入経路、皮膚投与(パッチ)、または目投与の経路に適した剤形で提供されうる。従って、組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ゲル(ヒドロゲルを含む)、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏剤、飲薬、送達装置、坐剤、浣腸、注射液、移植片、スプレー、またはエアロゾルの形状でありうる。薬学的組成物を、従来の薬学的実践に従って処方することができる(例えば、「レミントン:薬学の科学および実践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)」(第19版)A.R.Gennaro編、1995、Mack Publishing Company、Easton、PA;および「製薬技術百科辞典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)」、J.SwarbrickおよびJ.C.Boylan編、1988−1999、Marcel Dekker、New Yorkを参照のこと)。
【0039】
本発明による薬学的組成物を、実質的に投与直後に、または投与後の任意の予め決められた時間もしくは期間で、活性化合物を放出するように処方することができる。後者の種類の組成物は一般的に、徐放性製剤として知られており、以下を含む:(i)長期間にわたって体内で実質的に一定濃度の薬物を生成する製剤;(ii)予め決められた遅延時間後に、長期間にわたって体内で実質的に一定濃度の薬物を生成する製剤;(iii)活性薬物物質の血漿濃度の変動に関連する望ましくない副作用を最小限にすると同時に、体内で比較的一定の有効薬物濃度を維持することによって、予め決められた期間中薬物作用を持続する製剤(鋸歯状反応速度パターン(sawtooth kinetic pattern));(iv)例えば、罹患組織もしくは罹患器官に隣接してもしくはその内部に徐放性組成物を空間的に配置することによって、薬物作用を局在化する製剤;および(v)特定の標的細胞型に薬物を送達する担体または化学的誘導体を使用することによって薬物作用を標的化する製剤。
【0040】
徐放性製剤の形状の化合物の投与は、化合物が単独でまたは組み合わされて以下を有する場合に、特に好ましい:(i)狭い範囲の治療指数(すなわち、有害な副作用または毒性反応につながる血漿濃度と治療効果につながる血漿濃度の差が小さい;一般的に、治療指数TIは致死量(LD50)中央値と有効量(ED50)中央値の比として定義される);(ii)胃腸管における狭い範囲の吸収ウィンドウ(absorption window);または(iii)血漿濃度を治療的濃度に維持するために1日の間に頻繁な投与が必要とされるような非常に短い生物学的半減期。
【0041】
徐放性製剤を得るために、多くの任意の戦略を適用することができ、ここで、放出速度は問題になっている化合物の代謝速度より重要である。一つの例において、様々な製剤化パラメーターおよび成分(例えば、様々な種類の徐放性組成物およびコーティングを含む)を適切に選択することによって、徐放性が得られる。従って、薬物物質は適切な賦形剤と共に、生物に投与されると活性物質を制御された様式で放出する、薬学的組成物に製剤化される。例として、単一または複数の単位錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。
【0042】
経口使用のための固形剤形
経口使用のための製剤として、薬学的に許容される無毒の賦形剤との混合物中に1つまたは複数の活性成分を含む錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、不活性賦形剤または増量剤(例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギナート、またはアルギン酸);結合剤(例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール);ならびに潤滑剤、流動化剤、および接着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、またはタルク)でもよい。その他の薬学的に許容される賦形剤として、着色剤、着香剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などが挙げられる。
【0043】
錠剤はコーティングされなくてもよく、または選択的には胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続的作用を提供するために、既知の技法によってコーティングされてもよい。コーティングは、(例えば、徐放性製剤を得るために)予め決められたパターンで活性薬物物質を放出するように適合化されてもよく、または、胃を通過するまで活性薬物物質を放出しないように適合化されてもよい(腸溶コーティング)。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、および/もしくはポリビニルピロリドンをベースとする)、または腸溶コーティング(例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、および/もしくはエチルセルロースをベースとする)でもよい。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延(time delay)物質を使用することができる。
【0044】
固形錠剤組成物は、望ましくない化学変化(例えば、活性薬物物質を放出する前の化学分解)から組成物を保護するように適合化されたコーティングを含んでもよい。コーティングを「製薬技術百科辞典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)」、上述に記載されたのと同じ様式で、固形剤形に塗布することができる。
【0045】
錠剤において2種類の薬物を共に混合してもよく、または仕切ってもよい。一例において、第1の薬物の放出前に第2の薬物の大部分が放出されるように、第1の薬物は錠剤内部に含まれ、第2の薬物は外表面にある。
【0046】
経口使用のための製剤はまた、咀嚼錠剤(chewing tablet)として、または硬ゼラチンカプセル(ここで、活性成分は不活性固形賦形剤(例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン)と共に混合される)として、または軟ゼラチンカプセル(ここで、活性成分は水もしくは油媒体(例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブオイル)と共に混合される)として提供されてもよい。粉剤または顆粒剤は、錠剤およびカプセルで前述された成分を用いて、例えば、ミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いた従来の様式で調製することができる。
【0047】
徐放性経口用剤形
経口使用のための徐放性組成物は、例えば、活性薬物物質の溶解および/または拡散を制御することによって活性薬物物質を放出するように構築されてもよい。
【0048】
溶解制御放出または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒の製剤を適切にコーティングすることによって、または問題となっている化合物を適切なマトリクスに組み込むことによって達成することができる。
【0049】
徐放性コーティングは、1つまたは複数の前述のコーティング物質、ならびに/または、例えば、シェラック、蜜蝋、グリコワックス(glycowax)、カスターワックス、カルナウバ蝋、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、1,3−ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール、および/もしくはポリエチレングリコールを含んでもよい。徐放性マトリクス製剤において、マトリクス材料はまた、例えば、含水メチルセルロース、カルナウバ蝋およびステアリルアルコール、カルボポール934、シリコン、トリステアリン酸グリセリン、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ならびに/またはハロゲン化フルオロカーボンを含んでもよい。
【0050】
主張される併用の化合物の1つまたは複数を含む徐放性組成物はまた、浮遊(buoyant)錠剤またはカプセル(すなわち、経口投与の際、ある期間にわたって胃内容物の表面に浮かぶ錠剤またはカプセル)の形状でありうる。化合物の浮遊錠剤製剤を、薬物ならびに賦形剤および20%w/w〜75%w/wの親水コロイド(例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース)の混合物を顆粒にすることによって調製することができる。次いで、得られた顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。錠剤は胃液に接触すると、その表面の周りに、実質的に水不透過性のゲル障壁を形成する。このゲル障壁は1未満の密度の維持に関与し、それにより錠剤は胃液中で浮遊し続けることが可能になる。
【0051】
経口投与用の液体
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した粉剤、分散可能な粉剤、または顆粒剤は、経口投与に便利な剤形である。懸濁剤としての製剤により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および1つまたは複数の防腐剤との混合物内の活性成分が得られる。適切な分散剤または湿潤剤は、例えば、天然のリン脂質(例えば、レシチン、または酸化エチレンと、脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、もしくは脂肪酸由来の部分エステルとの縮合産物)、およびヘキシトールまたはヘキシトール無水物(例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど)である。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
【0052】
非経口用組成物
薬学的組成物はまた、従来の薬学的に許容される無毒の担体およびアジュバントを含む剤形で、製剤で、または適切な送達装置もしくは移植片を介して、注射、注入、または移植(静脈内、筋肉内、皮下など)によって非経口的に投与されうる。このような組成物の処方および調製は医薬品処方の当業者に周知である。特定の製剤は、「レミントン:薬学の科学および実践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)」上述において見ることができる。
【0053】
単位剤形(例えば、単回量アンプル)で、または数回量を含むバイアルで、非経口使用のための組成物を提供することができ、組成物には適切な防腐剤を添加することができる(以下を参照のこと)。組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、注入装置、または移植用送達装置の形状でもよく、または使用前に水もしくは別の適切なビヒクルで再構築されるための乾燥粉剤として提供されてもよい。活性薬物以外に、組成物は、適切な非経口的に許容される担体および/または賦形剤を含んでもよい。活性薬物は、制御放出のためにマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソームなどに組み込まれてもよい。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、pH調整剤、および/または分散剤を含んでもよい。
【0054】
前述のように、本発明による薬学的組成物は滅菌注射に適した形状でもよい。このような組成物を調製するために、適切な活性薬物が、非経口的に許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁される。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、適量の塩酸、水酸化ナトリウム、または適切な緩衝液の添加により適切なpHに調整された水、1,3−ブタンジオール、リンガー液、および等張食塩液が含まれる。水性製剤はまた、1つまたは複数の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)を含んでもよい。化合物の1つが水に少々溶けるまたはわずかしか溶けない場合、溶解促進剤もしくは可溶化剤を添加してもよく、または溶媒は10%w/w〜60%w/wのプロピレングリコールなどを含んでもよい。
【0055】
徐放性非経口用組成物
徐放性非経口用組成物は、水性懸濁剤、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁気マイクロスフェア、油剤、油性懸濁剤、または乳剤の形状でありうる。または、活性薬物は、生体適合性の担体、リポソーム、ナノ粒子、移植片、または注入装置に組み込まれてもよい。
【0056】
マイクロスフェアおよび/またはマイクロカプセルの調製に使用するための材料とは、例えば、ポリガラクチン、ポリ(シアノアクリル酸イソブチル)、ポリ(2−ヒドロキシエチル−L−グルタミン)、およびポリ(乳酸)などの生分解性/生体内崩壊性(bioerodible)ポリマーである。徐放性非経口製剤を処方する時に使用されうる生体適合性担体とは、炭水化物(例えば、デキストラン)、タンパク質(例えば、アルブミン)、リポタンパク質、または抗体である。
【0057】
移植片内で使用するための材料は、非生分解性でもよく(例えば、ポリジメチルシロキサン)、生分解性でもよい(例えば、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、またはポリ(オルトエステル))。
【0058】
直腸用組成物
直腸適用に関して、組成物に適した剤形には、坐剤(乳剤型または懸濁剤型)および直腸用ゼラチンカプセル(溶剤または懸濁剤)が含まれる。一般的な坐剤製剤において、活性薬物と、薬学的に許容される適切な坐剤基剤(例えば、カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチン、ならびにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの様々な水溶性または分散性の基剤)が併用される。様々な添加剤、促進剤、または界面活性剤を組み込むことができる。
【0059】
吸入用組成物
吸入による投与に関して、一般的な剤形には鼻用スプレーおよびエアロゾルが含まれる。一般的な鼻用製剤において、活性成分は、適切なビヒクルに溶解または分散される。薬学的に許容されるビヒクルおよび賦形剤(ならびに賦形剤、促進剤、着香剤、および防腐剤など、組成物に存在するその他の薬学的に許容される材料)が、医薬品処方の当業者に理解されている様式で、従来の薬学的実践に従って選択される。
【0060】
経皮用局所的組成物
薬学的組成物はまた、マイクロスフェアおよびリポソームを含む、従来から薬学的に許容される無毒の担体および賦形剤を含む剤形または製剤で、経皮吸収のために皮膚に局所投与されてもよい。製剤には、クリーム、軟膏、ローション剤、塗布剤、ゲル、ヒドロゲル、溶剤、懸濁剤、スティック、スプレー、ペースト、硬膏剤、およびその他の種類の経皮薬物送達系が含まれる。薬学的に許容される担体または賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、浸透促進剤、キレート剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、および皮膚保護剤を含んでもよい。
【0061】
乳化剤の例は、天然のゴム(例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム)および天然のリン脂質(例えば、ダイズレシチンおよびモノオレイン酸ソルビタン誘導体)である。酸化防止剤の例には、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにシステインが含まれる。防腐剤の例には、p−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはp−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどのパラベン、および塩化ベンザルコニウムが含まれる。湿潤剤の例には、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、および尿素が含まれる。浸透促進剤の例には、プロピレングリコール、DMSO、トリエタノールアミン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、2−ピロリドンおよびその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、アゾン(Azone).RTMが含まれる。キレート剤の例には、EDTAナトリウム、クエン酸、およびリン酸が含まれる。ゲル形成剤の例には、カルボポール、セルロース誘導体、ベントナイト、アルギナート、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。軟膏基剤の例には、蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル(Span)、ポリエチレングリコール、および脂肪酸のソルビタンエステルと酸化エチレンとの縮合物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(Tween))が含まれる。
【0062】
皮膚に局所投与するための上述の薬学的組成物はまた、治療されるべき身体部分への局所投与またはそれに近接した局所投与と共に使用することができる。組成物を、直接塗布するために、または身体の関連開口部(例えば、直腸、尿道、膣、もしくは口の開口部)に導入するために適合化することができる。組成物を、包帯もしくは代替的硬膏剤、パッド、スポンジ、細片、またはその他の形態の適切な可撓性材料などの特別の薬物送達装置によって塗布することができる。
【0063】
徐放性経皮用局所的組成物
膜減速システム(membrane−moderated system)、粘着性拡散制御システム(adhesive diffusion−controlled system)、マトリクス拡散型システム(matrix dispersion−type system)、およびマイクロリザーバーシステム(microreservoir system)を含む、薬物の放出および経皮浸透の際の速度を制御するためのいくつかのアプローチがある。徐放性経皮用および/または局所用組成物を、前述のアプローチの適切な混合物を使用することによって得ることができる。
【0064】
膜減速システムにおいて、活性薬物は、薬物不浸透性積層物(例えば、金属プラスチック積層物)から成形された浅部区画に完全に封入されているリザーバー、および速度制御高分子膜(例えば、微孔性高分子膜または無孔性高分子膜(例えば、エチレン−酢酸ビニルコポリマー))に存在する。活性化合物は速度制御高分子膜を通ることでしか放出されない。薬物リザーバーにおいて、活性薬物物質は固形ポリマーマトリクス内に分散されてもよく、シリコン液などの粘性のある液体媒体中に懸濁されてもよい。経皮システムと皮膚表面が密着するように、高分子膜の外面には薄い粘着性ポリマー層が塗布されている。粘着性ポリマーは、好ましくは、活性薬物と適合する低アレルギー性ポリマーである。
【0065】
粘着性拡散制御システムにおいて、活性薬物のリザーバーは、活性薬物を粘着性ポリマーに直接分散させ、次いで、薄い薬物リザーバー層を形成するために、活性薬物を含む粘着性ポリマーを実質的に薬物不浸透性の平らな金属プラスチック裏地(backing)シートに塗りつけることで形成される。マトリクス拡散型システムは、活性薬物物質のリザーバーが、活性薬物物質を親水性または親油性ポリマーマトリクス中で実質的に均一に分散させ、次いで、薬物含有ポリマーを、表面および厚さが実質的に明確に規定された円板へと成形することによって形成される点を特徴とする。円板の周りに接着剤の細片を形成するために、粘着性ポリマーが周囲に沿って塗りつけられる。
【0066】
マイクロリザーバーシステムにおいて、活性物質のリザーバーは、まず薬物固体を水溶性ポリマー水溶液に懸濁し、次いで薬物懸濁剤を親油性ポリマー中で分散させて、薬物リザーバーの複数の微小球を形成することによって、形成される。
【0067】
投与量
各化合物の主張される組み合わせの投与量は、投与方法、治療されるべき疾患、疾患の重篤度、疾患が治療されるかまたは予防されるか、ならびに治療されるべき人間の年齢、体重、および健康状態を含む、いくつかの要因によって決まる。
【0068】
化合物は、好ましくは、体重1kgあたり約0.1mg〜30mgの一日用量、より好ましくは、約0.5mg〜15mgの一日用量で投与される。上述のように、問題となっている化合物は、錠剤、カプセル、エリキシル剤、もしくはシロップ剤の形状で経口投与されてもよく、または坐剤の形状で直腸投与されてもよい。化合物の非経口投与は、生理食塩水溶液の形状で、またはリポソームに組み込まれた化合物の形状で、適切に行われる。化合物自体が溶解するのに十分に可溶性でない場合、エタノールなどの可溶化剤を適用することができる。例示のために、以下にクロルプロマジンおよびペンタミジンの投与量を示す。当業者は、クロルプロマジンまたはペンタミジンいずれかの代わりに第2の化合物が用いられる場合、細胞増殖アッセイにおける化合物の効力、およびヒトにおけるその毒性を調べることにより、正しい投与量を決定できることを理解すると考えられる。
【0069】
経口投与
全身使用のために経口投与用に適合化されたクロルプロマジンの場合、投与量は通常、1日から1年の間に毎日1回〜10回(好ましくは、毎日1回〜5回)投与される用量あたり約1mg〜1000mg(好ましくは、約5mg〜500mg、より好ましくは、約10mg〜300mg)であり、さらに、患者の一生にわたって投与されてもよい。本発明の併用は、主として細胞傷害剤ではなく細胞増殖抑制剤として機能し、かつ低い毒性を示すので、常習的な長期投与の指示が出される場合が多いと考えられる。1日あたり最大8gの投与量が必要な場合もある。
【0070】
ペンタミジンの場合、投与量は通常、1日から1年の間に毎日1回〜4回投与される用量あたり約0.1mg〜300mg(好ましくは、約1mg〜100mg)であり、かつクロルプロマジンと同様に、患者の一生にわたって投与されてもよい。ペンタミジンが投与されない期間ができるように、周期的に投与を行ってもよい。この期間は例えば、約1日、1週間、1ヶ月、もしくは1年、またはそれ以上でもよい。
【0071】
直腸投与
疾患予防のために直腸用に適合化された組成物の場合、幾分多い量の化合物が通常好ましい。従って、クロルプロマジンの投与量は通常、毎日1回〜4回投与される用量あたり約5mg〜2000mg(好ましくは、約10mg〜1000mg、より好ましくは、約25mg〜500mg)である。治療期間は、経口投与について記載された通りである。ペンタミジンの投与量は、経口投与ペンタミジンについて記載された通りである。
【0072】
非経口投与
クロルプロマジンの静脈内投与または筋肉内投与の場合、体重1kgあたり約0.1mg〜約100mgの一日用量が推奨され、体重1kgあたり約1mg〜約25mgの用量が好ましく、体重1kgあたり1mg〜10mgの用量が最も好ましい。ペンタミジンは、体重1kgあたり約0.1mg〜約20mgの用量、好ましくは、体重1kgあたり約0.5mg〜約10mgの用量、より好ましくは、体重1kgあたり約1mg〜約4mgの用量で投与される。
【0073】
各化合物は通常、最大約6ヶ月間〜12ヶ月間、またはそれ以上の間、毎日投与される。1時間から3時間にわたって化合物を投与することが望ましい場合もある。この期間を、24時間以上続くように延長することができる。経口投与について述べたように、少なくとも1つの薬物が投与されない約1日〜1年またはそれ以上の期間があってもよい。
【0074】
吸入
吸入の場合、クロルプロマジンは、約1mg〜1000mgの1日用量、好ましくは、約10mg〜500mgの1日用量で投与される。ペンタミジンの場合、約10mg〜1000mgの用量、好ましくは、30mg〜600mgの用量が毎日投与される。
【0075】
経皮投与
いずれかの化合物の局所投与の場合、1週間から12ヶ月の間に毎日1回〜10回投与される約1mg〜約5gの用量が通常好ましい。
【0076】
以下の実施例は本発明を例示することを目的とする。これらは、どのようにも本発明を制限することを意図したものではない。
【0077】
実施例 1 :クロルプロマジン / イセチオン酸ペンタミジン希釈マトリクスの調製
クロルプロマジンおよびイセチオン酸ペンタミジン(それぞれ、Sigmaカタログ番号C8138およびP0547)の保存液を、それぞれ11.25mMおよび6.74mMの濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して作製した。各化合物の別々の8×保存液(128μM)を、10%胎仔ウシ血清(FBS)、200mM L−グルタミン、および1%抗生/抗真菌溶液を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco 11995−040)に溶解して作製した。ここから、DMEMに溶解した2倍希釈系列を作成した。この系列によって、64μM〜240nMの9種の濃度および0Mの1種の濃度が得られた。16チャンネルピペッター(Finnpipette)を用いて、384ウェルプレートの縦列をクロルプロマジン希釈系列(1番目の縦列:32μM;2番目の縦列:16μM;3番目の縦列:8μM;4番目の縦列:4μM;5番目の縦列:2μM;6番目の縦列:1μM;7番目の縦列:500nM;8番目の縦列:250nM;9番目の縦列:125nM;および10番目の縦列:化合物なし)で満たし、横列をペンタミジン希釈系列(1番目の縦列:32μM;2番目の縦列:16μM;3番目の縦列:8μM;4番目の縦列:4μM;5番目の縦列:2μM;6番目の縦列:1μM;7番目の縦列:500nM;8番目の縦列:250nM;9番目の縦列:125nM;および10番目の縦列:化合物なし)で満たすことによって、化合物混合物マトリクスを調製した。この化合物混合物プレートによって各化合物の4×濃度が得られ、これらをアッセイプレートに移した。従って、希釈マトリクスは100種類の異なる点(様々な量のクロルプロマジンおよびペンタミジンが存在する81個のウェルならびに各化合物の10点の(2倍)希釈系列)を含んでいた。
【0078】
実施例 2 :抗増殖活性アッセイ
化合物希釈マトリクスを、A549ブロモデオキシウリジン(BrdU)サイトブロット(cytoblot)法を用いてアッセイした。A549肺腺癌細胞(ATCC#CCL−185)を含む懸濁液45マイクロリットルを、3000個の細胞/ウェルの密度を生じるようにマルチドロップ(multidrop)(Labsystems)を用いて、白色不透明ポリスチレン細胞培養処理済滅菌384ウェルプレート(NalgeNunc#164610)に播種した。4×化合物混合物マトリクス15マイクロリットルを、細胞を含むプレートの各ウェルに添加した。化合物混合物マトリクスを、16チャンネルピペッター(Finnpipette)を用いて移した。さらに、パクリタキセル(最終濃度4.6μM)、ポドフィロトキシン(9.6μM)、およびキナクリン(8.5μM)を含む対照ウェルを各プレートに添加した。各実験を3つのプレートで行った。
【0079】
37℃で48時間のインキュベーション後、10μMの濃度のBrdUを各ウェルに添加した。16時間後、培地を吸引して、70%エタノールおよびリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加することにより、細胞を室温で1時間固定した。固定液を吸引し、Tween20(モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン)を含む2N HClを各ウェルに添加し、プレートを室温で20分間インキュベートした。HClを2N NaOH溶液で中和し、細胞をハンクス液(HBSS)で2回洗浄し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.1%Tween20を含むPBSで1回洗浄した。洗浄液を除去し、マウス抗BrdU一次抗体(PharMingen#555627)を、BSA、Tween20を含むPBS中で1:1000で希釈し、二次抗体(Amersham#NA931)を1:2000に希釈した。二次抗体はマウス抗体を認識し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)酵素に結合している。1時間のインキュベーション後、抗体溶液を除去し、細胞をPBSで1回洗浄した。PBS洗浄後、(ルミノール、過酸化水素、および促進剤(例えば、p−ヨードフェノール)を含む)HRP基質を各ウェルに添加した。プレートを、LJL Analystを用いて読み取った。吸引ならびにPBSおよびHBSSによる洗浄をは全て、TECAN Power Washer 384を用いて行った。各ウェルについての光出力量は、そのウェルで生じたDNA合成量を示す。光の減少は、化合物の抗増殖作用を示す。
【0080】
DMSOビヒクルのみで処理されたA549細胞の発光値を、クロルプロマジン/ペンタミジン希釈マトリクスの各位置の発光値で割り、これにより、クロルプロマジン/ペンタミジン希釈マトリクスにおける各位置の抗増殖比を得た。パクリタキセル、ポドフィロトキシン、およびキナクリンの抗増殖比も計算し、比較のために使用した。
【0081】
【表1】
【0082】
4.0μMのイセチオン酸ペンタミジンのみにおいて、抗増殖比3.9が得られ、これは、濃度が8.0μMまで倍増した時に、4.9に増加する。4.0μMクロルプロマジンでは比2.9が得られ、これは、濃度が8.0μMまで倍増してももはや増加しない。4.0μMペンタミジンを4.0μMクロルプロマジンと併用して試験すると、(8.0μMの全化合物種)、9.7の抗増殖比が得られる。
【0083】
別の分析において、単一化合物の効力はもう一方の化合物の存在によって変化した。ペンタミジンのみで得られた最大抗増殖比は(8.0μMにおいて)4.9であり、これは、1μMペンタミジンが125nM程度の低い濃度のクロルプロマジンと併用された時に観察され、これにより、この効果を達成するのに必要な薬物全種類が著しく減少する。
【0084】
本発明者らは、クロルプロマジンおよびイセチオン酸ペンタミジンの併用が、A549細胞を殺傷することなくA549細胞の増殖を止めることを証明した。A549細胞を6ウェルプレートにサブコンフルエンスで播種し、各薬物4μMで72時間処理した。培地を交換して細胞を7日間培養し(培地を1回交換した)、この時に細胞を計数して生存能力を測定した。未処理細胞は7日後、コンフルエンスまで増殖したのに対して、クロルプロマジン/イセチオン酸ペンタミジンで処理された細胞は、増殖しなかったが、播種された時に近い密度を保っていた。さらに、クロルプロマジン/イセチオン酸ペンタミジンで処理された細胞の95%は依然として生存しており、未処理細胞で観察されたものよりわずかに少ないだけであった。
【0085】
この併用は、正常肺線維芽細胞(MRC9)の生存能力に対してほとんどまたは全く影響がない。これを証明する対照実験を以下に示す。MRC9細胞を384ウェルプレートに播種し、コンフルエンスにした。12×12マトリクスにおいて重複2倍希釈系列になるように、クロルプロマジン/イセチオン酸ペンタミジン希釈マトリクスを添加した(各化合物16μMが最大用量であった)。細胞を化合物と48時間インキュベートし、この後に、Alamar Blue生存能力色素(viability dye)6μLを各ウェルに添加した。細胞をこの色素とさらに4時間インキュベートした。次いで、Analyst ADを使用して、還元された色素の量を蛍光によって測定した。生細胞によって、非蛍光型(酸化型)の色素が蛍光型に還元される。従って、化合物を与えていないウェルと化合物を与えたウェルとの蛍光の比は、化合物によって引き起こされた細胞死の量に比例する。この実験において、各薬物が濃度16μMに達するまで毒性作用は存在しなかったが、一方で抗増殖作用はそれより低い濃度で観察された。
【0086】
A459細胞により証明された抗増殖作用は、MCF7乳房腺癌、PA−1卵巣奇形癌、HT29結腸直腸腺癌、H1299大細胞癌、U−2 OS骨原性肉腫、U−373MGグリア芽細胞腫、Hep−3B肝細胞癌、BT−549乳癌、T−24膀胱癌、C−33A子宮頚癌、HT−3転移性子宮頚癌、SiHa扁平上皮子宮頚癌、CaSki類表皮子宮頚癌、NCI−H292粘液性類表皮肺癌、NCI−2030、非小細胞肺癌、HeLa、上皮子宮頚腺癌、KB上皮口腔癌、HT1080上皮線維肉腫、Saos−2上皮骨原性肉腫、PC3上皮前立腺腺癌、SW480結腸直腸癌、CCL−228、およびMS−751類表皮子宮頚癌細胞株などのその他の癌細胞株を用いて同様に証明されうる。対照細胞として、NHLF肺線維芽細胞、NHDF真皮線維芽細胞、HMEC乳房上皮細胞、PrEC前立腺上皮細胞、HRE腎臓上皮細胞、NHBE気管支上皮細胞、CoSmC結腸平滑筋細胞、CoEC結腸内皮細胞、NHEK表皮ケラチノサイト、および骨髄細胞などの細胞を使用することで、特異性を試験することができる。
【0087】
その他の態様
上述明細書内で言及した全ての刊行物および特許は、参照として本明細書に組み入れられる。説明された本発明の方法およびシステムの様々な修正および変法が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者には明らかであろう。特定の好ましい態様と共に本発明を説明したが、主張される本発明は、このような特定の態様に過度に限定されるべきでないことが理解されなければならない。実際に、分子生物学または関連分野の当業者に明らかな、本発明の実施のために記載された様式の様々な修正が本発明の範囲内にあることが意図される。
Claims (20)
- 新生物を有する患者を治療する方法であり、以下の段階を含む方法:
クロルプロマジンおよびペンタミジンを、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で患者に投与する段階。 - クロルプロマジンおよびペンタミジンが、いずれかの投与後10日以内に投与される、請求項1記載の方法。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、いずれかの投与後5日以内に投与される、請求項2記載の方法。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、いずれかの投与後24時間以内に投与される、請求項3記載の方法。
- 新生物が癌である、請求項1記載の方法。
- 癌が肺癌である、請求項5記載の方法。
- 肺癌が、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌からなる群より選択される、請求項6記載の方法。
- 癌が、脳癌、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、胃癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、および子宮癌からなる群より選択される、請求項5記載の方法。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与により患者に投与される、請求項1記載の方法。
- 新生物を有する患者を治療する方法であり、以下の段階を含む方法:
第1の化合物および第2の化合物が、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与される、
a)プロクロルペラジン、パーフェナジン、メパジン、メトトリメプラジン、アセプロマジン、チオプロパゼート、ペラジン、プロピオマジン、プタペラジン、トリエチルペラジン、メトプロマジン、クロルフェネタジン、シアメマジン、パーフェナジン、エナンタート、トリフルオペラジン、チオリダジン、およびノルクロルプロマジンより選択される第1の化合物;ならびに
b)プロパミジン、ブタミジン、ヘプタミジン、ノナミジン、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジン、ジミナゼン、ベンザミジン、4,4’−(ペンタメチレンジオキシ)ジ−,ジヒドロクロリド、フェナミジン、ジブロムプロパミジン、1,3−ビス(4−アミジノ−2−メトキシフェノキシ)プロパン、ネトロプシン、ジスタマイシン、フェナミジン、アミカルバリド、ブレオマイシン、アクチノマイシン、およびダウノルビシンより選択される第2の化合物を、患者に投与する段階。 - 第1の化合物および第2の化合物が、同時に、またはいずれかの投与後14日以内に、新生物の増殖を阻害するのに十分な量で投与される、新生物を有する患者を治療する方法であり、患者に以下を投与する段階を含む方法:
a)式(I)
(式中、R2は、
b)式(II)
(式中、YおよびZはそれぞれ独立して、OまたはNであり;R11およびR12はそれぞれ独立して、H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2、およびNH2であり;nは2から6の整数であり;かつR13およびR14はそれぞれ独立して、
- 新生物を有する患者を治療する方法であり、以下の段階を含む方法:
(i)新生物における細胞増殖を共に減少させる投与量のクロルプロマジンおよびペンタミジン、ならびに(ii)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を、患者に投与する段階。 - クロルプロマジンが10ミリグラムから2500ミリグラムの投与量で投与され、ペンタミジンが1ミリグラムから1000ミリグラムの投与量で投与される、請求項12記載の方法。
- 組成物が、静脈内投与、筋肉内投与、吸入投与、直腸投与、または経口投与により患者に投与される、請求項12記載の方法。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、新生物を有する患者に共に投与された場合に新生物における細胞増殖を低下させる量で存在する、クロルプロマジン、ペンタミジン、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- クロルプロマジンの量が10ミリグラムから2500ミリグラムであり、ペンタミジンの量が1ミリグラムから1000ミリグラムである、請求項15記載の組成物。
- 静脈内投与、筋肉内投与、直腸投与、吸入投与、または経口投与による患者への投与のために処方される、請求項15記載の組成物。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンを含む、薬学的パック。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、別々に、かつ個々の投与量で処方される、請求項18記載の薬学的パック。
- クロルプロマジンおよびペンタミジンが、共に、かつ個々の投与量で処方される、請求項18記載の薬学的パック。
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