PT99091B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados da triazina e da pirimidina, como ingredientes activos, destinadas a reverter a resistencia aos agentes anticancerosos e antimalaricos - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados da triazina e da pirimidina, como ingredientes activos, destinadas a reverter a resistencia aos agentes anticancerosos e antimalaricos Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
CONTENDO DERIVADOS DA TRIAZINA E DA PIRIMIDÍNA, COMO
INGREDIENTES ACTIVOS, DESTINADAS A REVERTER A RESISTÊNCIA
AOS AGENTES ANTICANCEROSOS E ANTIMALÃRICOS.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados da triazina e da pirimidína, como ingredientes activos, destinadas a reverter a resistência aos agentes anticancerosos e antimalãricos.
Vários derivados da triazina e da pirimidína, dotados de propriedades farmacológicas interessantes, são conhecidos na literatura. Alguns de entre estes compostos favorecem a captação de oxigénio e são utilizados no tratamento da decadência ce rebral, (Patentes de invenção francesas FR 2 525 597, FR 2 521.560, e FR 2 524 467).
Outros encontram aplicação no tratamento da insuficiência respiratória (Patente de invenção francesa FR 2.019.646) ou de qualquer tipo de hipõxia tecidular (Patente de invenção francesa FR 2 544 315).
A requerente descobriu agora que alguns destes compostos possuem outras propriedades farmacológicas muito interessantes. Com efeito, revertem parcial ou totalmente a resistência adquirida aos agentes anticancerosos e aos medicamentos antimalãricos.
A resistência aos agentes anticancerosos constitui um obstáculo maior para a eficácia das drogas anti-tumorais. As
células tumorais quando expostas in Vitro ou in Vivo a um agente anticanceroso, tornam-se resistentes, em diversos graus a estes compostos.
Estão descritos numerosos mecanismos de aquisição por uma célula de resistência aos agentes anticancerosos. Entre os diferentes tipos de resistência, a Multidrug Resistance (MDR) é particularmente interessante. 0 fenómeno de resistência é de vido à acção de uma proteína membranar inductível, a gP 170, cujo papel é aumentar oefluxo do citotóxico, portanto diminuir a sua concentração intracelular, de onde a perda de sensibilida de destas células à droga.
Conhece-se medicamentos utilizados em outras patologias para reverter parcial ou totalmente esta resistência [Int. J. Câncer Res. (1988) 19 p.285-296; J. N. C. I. (1989) 81 p.907-910; Trends Pharmacol. Sei. (1989) 1 p, 54-58; Annu Rev. Biochem. (1989) 58 p. 137-171].
O agente modulador, quando adicionado ao mesmo tempo que o citotóxico diminui ou suprime totalmente a resistência do tipo MDR. Certos medicamentos utilizados para o tratamento de outras doenças como a amiodaroha, o verapamil ou a cíclosporina, foram utilizados em clínica para suprimir esta resistência, mas as suas propriedades farmacológicas intrínsecas (agentes hipotensores ou imunosupressores) quase sempre indesejáveis quando do tratamento do cancro e das suas toxicidades, limitam conside ravelmente a sua utilização.
O mecanismo de resistência à cloroquina, desenvolvido pelo Plasmodium falciparum é semelhante. O verapamil restaura a sensibilidade de uma linha resistente, o que demonstra o interesse potencial dos compostos que revertem o fenotipo MDP das
células tumorais, para uma utilização em parasitologia. [Scien ce (1987), 238, p. 1283-1285; Science (1987), 235, p. 899-901] .
A presente invenção tem particularmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a reverter a resistência aquirida aos agentes anticancerosos e antimalãricos, caracterizadopelo facto de se misturar uma quantidade efectiva dos compostos de fórmula geral
HNR,
R„NH
Λ..Λ
B-Rna qual·,
- A representa um grupo -CH- ou um átomo de azoto,
- R^ e R2 iguais ou diferentes representam, cada um, um radical hidrocarbonado com 3 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada comportando, eventualmente, uma ou duas ligações duplas e eventualmen te substituído por um ou vários radicais hidroxi;
- B representa um radical de fórmula geral — N--(CH„) N- (yl}
I 2 m I R4 R4 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um ra dical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono e m represen
• .* ta um número inteiro compreendido entre 2 e 6 um radical de fórmula geral /—\
-N N— (y ) \ / na qual n representa o numero 2 ou 3, um radical de fórmula geral
Rr na qual p representa o número zero ou os números inteiros 1 ou 2, e
- Rj. representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um radical cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, ou um radical de fórmula geral
na qual q·representa zero ou os números inteiros 1 ou 2,
- representa um radical difenilmetilo, eventualmente substituído nos núcleos benzénicos por um ou vários átomos de halogéneo, um radical de fórmula geral
na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, um radical de fórmula geral
na qual X-Y- representa um radical de fórmula geral
-CH=CH- (CR7R3)rna qual r representa 0 ou 1 e R^ e Rg iguais ou diferen tes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de ha logéneo, ou, (na condição, contudo, de B representar um radical de fórmu la geral Y^ ou Y^,) , um radical de fórmula geral SO2R10 (Z3) na qual R^q representa um radical alquilo com 1 a 3 áto mos de carbono ou um radical fenilo, como ingrediente activo, ou um dos seus sais de adição obtidos com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, com um excipiente ou veículo inerte, não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Como ácidos utilizados para a formação dos sais de adição, pode-se citar o ácido clorídrico, sulfúrico, bromídrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, benzóico, metano-sulfónico.
As composições farmacêuticas obtidas de acordo com a presente invenção comportando os compostos de fórmula geral I ou os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico, apresentam-se sob formas farmacêuticas convenientes pa ra a administração por via oral, parenteral, per ou transcutânea
como por exemplo comprimidos, gélulas, pastilhas, soluções in jectáveis ou bebíveis.
A posologia pode variar largamente em função da idade e do peso do paciente, da via de administração, da natureza da doença e dos tratamentos associados e estã compreendida entre 0,10 e 7 g por toma.
As actividades farmacológicas dos compostos de fórmula geral I descritas nas patentes de invenção francesas FR 2 525 597 FR 2 521 560, FR 2 524 467,. FR 2 019 646 e FR 2 544 315, não deixam prever em caso algum as propriedades muito interessantes descobertas pela requerente. Contudo, as actividades anteriormente conhecidas, não constituem um factor limitativo da utilização dos compostos de fórmula geral I quando de um tratamento anticanceroso ou antimalárico. Por outro lado, a toxicidade dos compostos de fórmula geral I é muito pequena o que permite a administração de doses muito elevadas.
Como exemplos de compostos de fórmula geral I pode-se citar os seguintes compostos:
Composto 1:
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-3-bis-parafluorobenzidrilamino-piperidina.
Composto 2:
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(2-ben zofuranil-metil-amino)-piperidina.
Composto 3:
1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(5-fluoro-2-benzofu ran-il-metil)-piperizina.
Composto 4:
Cloridrato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(bis-parafluorobenzidriloxi)-piperidina.
Composto 5;
Fumarato de N,Ν'-dietil-N-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2—il)-Ν' -(2-benzotien-il-metil)-etileno-diamina.
Composto 6:
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(N-bis-parafluorobenzidril-N-etil-amino)-piperidina.
Composto 7;
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(bis-parafluorobenzidrilamino)-piperidina.
Composto 8:
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(2-ben zotienil-2-metil-amino)-piperidina.
Composto 9;
Dicloridrato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(paraf luorobenzidrilamino) -piperidina.
Composto 10:
Difumarato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-benzi^ drilamino-piperidina.
Composto 11;
Metano-sulfonato de 1-(4,6-bis-alilamino-l,3,5-triazin-2-il)-4-(parafluorobenzidril)-piperazina.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com
V.
a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.
EXEMPLO 1
Determinação do aumento da citoxicídade da adriamicina sobre a linha P 388/ADR-l 11 in Vitro
Quando deste estudo, determinou-se a citoxicidade da adriamicina, com e sem o composto supressor. Para este ensaio, utilizou-se a leucemia murina P 388/ADR-l cuja resistência foi induzida pela adriamicina. 0 seu factor de resistência é de 40 em relação à linha sensível (resistência média).
As células são cultivadas em um meio de cultura (RPMI 1640) completo, contendo 10% de soro fetal de vitela, 2 nM de glutamina, 50 Ul/ml de penicilina, 50 ^ig/ml de estreptomicina, 10 mM de Hepes e 20 nM de beta-mercapto-etanol.
As células são repartidas em microplacas e expostas a adriamicina a 9 concentrações diferentes.
Os compostos a ensaiar pela sua capacidade para suprimir a MDR são adicionados ao mesmo tempo que o citotóxico. As células são, em seguida, incubadas durante 48 horas.
O número de células viáveis é, em seguida, quantifica do por um ensaio colorimétrico, o Microculture Tetrazolium Assay [Câncer Res. (1987), 47, p. 936-942).
Os resultados são expressos em ΟΙ^θ, concentração cito tóxica que inibe em 50% a proliferação das células testemunhas.
Os resultados são expressos em Factor de Reversão (FR).
CICA Citotóxico sõ
FR--50CI50 Citotóxico na presença do composto supressor
O Quadro I dá os valores dos factores de reversão obtidos com os diferentes compostos de fórmula geral I e os compostos de referência e demonstra a actividade muito interessante dos compostos de fórmula geral I.
No que diz respeito ã reserpina (um dos compostos de re ferência), este composto tem uma actividade in Vitro muito boa mas não se pode utilizar in Vivo devido à sua grande toxi cidade.
QUADRO I
COMPOSTOS 2,5 pM 5 jiM 10 yiM 20
COMPOSTOS DE REFERÊNCIA FENOTIAZINA ___ 0,5 0,5 0,4
CLOROPRIMAZINA — 2,6 3,8 TOX
YOIMBINA — 0,4 0,9 2,1
NIFEDIPINA — 1,0 2,2 2,1
PROGESTERONA — 0,6 0,7 2,1
QUININA — 0,8 2,0 2,1
DILTIAZEM — 3,1 6,1 6,5
FLUNARIZINA — 1,5 2,9 6,9
DIPIRIDAMOL — 2,2 4,2 8,5
QUINIDINA — 0,8 2,5 3,5
QUINACRINA — 3,4 TOX* TOX
TRIFLUOROPERAZINA — 2,9 TOX TOX
VERAPAMIL — 7,5 10,7 14,5
AMIODARONA — 8,1 10,6 TOX
PIMOZ-IDO 7,9 19,3 TOX TOX
RESERPINA 41 42 35 TOX
CICLOSPORINA — — — 21 23 TOX
COMPOSTOS DE FÓRMULA I
COMPOSTO 6 24,4 27,0 20,7 41,1
COMPOSTO 7 10,3 17,3 40,9 —
COMPOSTO 9 6,9 16,3 51,2 —
COMPOSTO 10 12,4 27,3 26,7 —
COMPOSTO 11 11,5 24,3 34,5 144
Os compostos são considerados como tóxicos quando a toxicidade celular é 50%
2EXEMPLO 2
Determinação do aumento da citotoxicidade da actinomicina D sobre a linha de pulmão de hamster chinês, DC-3F/AD protocolo utilizado para este estudo é igual ao utilizado para o ensaio descrito no exemplo 1 mas o meio de cultura não contém beta-mercapto etanol e as células foram incubadas duran te 4 dias em vez de 48 horas. 0 citotóxico utilizado ê a acti.
nomicina D.
A linha DC-3F/AD é uma linha extremamente resistente. 0 seu factor de resistência é superior a 10 000.
Os resultados deste estudo estão reunidos no Quadro II.
Os resultados do Quadro II demonstram que os compostos de fór mula geral I diminuem de maneira significativa ou suprimem a resistência ao citotóxico.
QUADRO II
COMPOSTOS 2,5 jiM 5 uM 10 ^.M 20 JiM
COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
FENOTIAZINA — Z 12 < 12 l. 12
CLOROPROMAZINA — < 13 < 13 <13
YOIMBINA — Ζ Ι2 <12 <12
NIFEDIPINA — z ii TOX TOX
PROGESTERONA — <10 < 10 13
QUININA — zio <10 < 11
DILTRIAZEM — <11 <10 Zn
FLUNARIZINA — z 13 16 TOX
DIPIRIDAMOL — <12 <11 Z 12
QUINIDINA — <12 <12 <12
QUINACRINA — < 13 <12 TOX
TRIFLUOPERAZINA — < 12 38 TOX
VERAPAMIL — <13 31 117
AMIODARONA — 365 276 TOX
PIMOZIDO < 10 28 1649 TOX
RESERPINA 258 1085 < 11 2024
CICLOSPORINA <n Zll 23 10
COMPOSTOS DE FÓRMULA I
COMPOSTO 1 Z 18 118 263 2283
COMPOSTO 2 — 450 451 2148
COMPOSTO 3 — 340 831 2189
COMPOSTO 4 — 290 970 3302
COMPOSTO 5 Z 15 Z 15 1013 4059
COMPOSTO 6 — — 1093 3744
COMPOSTO 7 — 388 1212 3056
COMPOSTO 8 — 310 1281 7327
COMPOSTO 9 — 732 1796 13657
COMPOSTO 10 “ ™ ™ 905 1828 3313
EXEMPLO 3
Citometria de fluxo
Certos compostos anticancerosos como a adriamicina (ADR) tem a propriedade de ser fluorescentes após excitação com uma fonte luminosa de comprimento de onda conhecido.
Pela determinação desta fluorescência, ê possível medir de modo relativo a concentração intracelular de ADR. A citometria de fluxo (CMF) . é um instrumento de escolha para se efectuar este tipo de medida e, também, para determinar rapidamente se certos compostos activos actuam aumentando a concentração intracelular em adriamicina.
As células (500. 10 ) por ml sao expostas simultaneamen te à adriamicina em uma concentração fixa (50 yiM) e aos compostos ensaiados, nas concentrações de 2,5, 10 e 20 jiM. Após 5 ho ras de incubação, determina-se o consumo de adriamicina intra-celular mediante CMF.
As análises foram realizadas em um citómetro de fluxo ATC 3000 (Bruker-França) equipado com um laser de árgon 2025 (Spectra-Physics-France ®) optimizado a 488 nm para uma potên cia de 600 mW.
A análise de cada uma das amostras foi efectuada sobre um total de 10 000 células a uma velocidade de 1 000 células/se gundo.
Os resultados estão reunidos sob a forma de histogramas lineares da fluorescência da ADR intra-celular.
Expressão dos resultados:
Para cada um dos histogramas, determinou-se o canal mé dio (MEAN) de fluorescência pelo sistema informático do aparelho.
Para todas as experiências:
- Um controlo negativo (células sem ADR) fixa o limiar de auto-fluorescência
- Um controlo positivo (células com ADR) determina o va lor MEAN= MNl.
- Os tubos ensaios (células com ADR e com composto) de terminam para cada um dos compostos e para cada uma das concentrações, os valores MEAN=MN2.
- Os resultados são expressos sob a forma de variação da média de fluorescência obtida para cada um dos tubos ensaio (MN2) em relação à média da fluorescência obtida com o controlo positivo (MNl) : VAR--MEAN=MN2-MN1. 0 parâmetro expresso é, por conseguinte, o aumento da fluorescência da adriamicina na presença dos compostos ensaiados.
quadro III dá o aumento da fluorescência da ADR obtida com os diferentes compostos sobre a linha DC-3F/AD e o quadro IV sobre a linha P388/ADR \
QUADRO III
COMPOSTOS 2,5 pM 5 jiM 10 pM 20 jiM
COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
VERAPAMIL 2,00 2,60 7,55 11,45
AMIODARONA 8,80 16,65 21,55 26,35
PIMOZIDO 5,85 8,85 15,65 21,60
RESERPINA 26,18 29,43 31,73 29,95
CICLOSPORINA 1,90 3,20 8,05 15,10
COMPOSTOS DE FÓRMULA I
COMPOSTO 2 1,60 2,70 23,00 20,30
COMPOSTO 4 4,60 11,40 16,10 20,60
COMPOSTO 6 31,30 42,70 44,70 52,10
QUADRO IV
COMPOSTOS 2,5 jlM. 5 J1M 10 jjM 20
COMPOSTOS DE REFERÊNCIA
FENOTIAZINA 0,00 0,00 0,00 0,00
CLOROPROMAZINA 3,30 5,15 4,60 6,20
YOIMBINA 2,30 0,05 4,70 3,45
NIFEDIPINA 0,00 0,80 5,95 3,40
PROGESTERONA 1,85 1,00 6,85 11,80
QUININA 4,85 5,40 12,00 18,90
DILTIAZEM 3,10 6,65 13,45 23,15
FLUNARIZINA 7,35 10,10 19,90 41,00
DIPIRIDAMOL 2,35 7,55 21,75 40,00
QUINIDINA 6,65 12,80 22,00 29,90
QUINACRINA 11,83 15,73 27,73 52,77
TRIFLUOPERAZINA 11,45 14,75 34,55 51,05
VERAPAMIL 9,89 21,90 39,62 56,50
AMIODARONA 33,40 65,25 76,33 95,85
PIMOZIDO 25,60 49,42 73,13 73,64
RESERPINA 73,46 80,48 91,90 85,39
CICLOSPORINA 79,43 97,63 9668 90,27
COMPOSTOS DE FÓRMULA I
COMPOSTO 2 28,45 45,30 65,20 70,20
COMPOSTO 4 55,20 77,10 84,06 94,70
COMPOSTO 6 73,75 88,65 92,00 95,50
COMPOSTO 7 43,55 66,20 82,48 91,70
COMPOSTO 8 23,75 43,10 67,05 71,40
COMPOSTO 9 50,10 69,65 81,65 83,90
COMPOSTO 10 47,75 68,90 83,03 85,00
COMPOSTO 11 30,15 70,60 82,86
Os quadros III e IV demonstram que os compostos de fórmula geral I aumentam a concentração intracelular da adriamicina e são tão activos como a ciclosporina e a amiodarona.
EXEMPLO 4
Composição Farmacêutica
Gélulas doseadas com 200 mg de ingrediente activo
Composto 11 200 mg
Amido de milho---------------------- 50 mg
Lactose----------------------------- 100 mg
Talco------------------------------- 30 mg

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1.- Processo para a preparação de composições farma cêuticas destinadas a reverter a resistência adquirida aos agen tes anticancerosos e antimalãricos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva compreendida entre 0,1 e 7g de um composto de fórmula geral
HNR.
r2nh n
B-R, na qual
A representa um grupo -CH- ou um átomo de azoto;
e R2' ou diferentes, representam, ca da um, um radical hidrocarbonado comportando 3 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ra mifiçada comportando, eventualmente, uma ou duas ligações duplas e eventualmente substituí, do por um ou vários radicais hidroxi;
- B representa um radical de fórmula geral
- (CH.) - N
2 m
4 ^4
4 4 (yl) na qual r4 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono; e m representa um número inteiro compreendido entre 2 e 6, um radical de fórmula geral /
— Íy2) \ / na qual n representa o número inteiro 2 ou 3, um radical de fórmula geral (c:/
2):
(y3) na qual p representa o número zero ou os números inteiros 1 ou 2; e representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono, ou um radical de fórmula geral (y4) na qual q representa o número zero ou os números inteiros 1 ou 2;
R3 representa um radical difenilmetilo, eventual mente substituído nos núcleos benzénicos por um ou vãrios átomos de halogéneo, um radical de fórmula geral na qual
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, um radical de fórmula geral na qual
X-Y- representa um radical de fórmula geral -CH=CH-(CR?Rg) r~ na qual r representa o número 0 ou 1; e e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical metilo;
Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e Rq representa um átomo de hidrogénio ou de nalogeneo, ou, (com a condição, contudo, de B representar ou um radical de fórmula geral y^ ou um radical de fórmula geral y4), um radical de fórmula geral
-SO-R
2 10 (z3) na qual
R representa um radical alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um radical fenilo, como ingrediente activo, ou um dos seus sais de adição cbtidos. ccm um ácido mineral ou orgânico ou uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um excipiente ou veículo inerte, não tó xico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a reverter a resistência adquirida aos agentes anticancerosos e antimalári cos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, com um outro agente citotóxico ou antimalárico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1181702A (zh) * 1995-04-20 1998-05-13 日本新药株式会社 血管新生抑制剂
DE69701506T2 (de) 1996-08-13 2000-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tabletten auf basis von isotopenmarkiertem harnstoff
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
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US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
SG11202000331YA (en) * 2017-07-13 2020-02-27 Michael David Forrest Therapeutic modulators of the reverse mode of atp synthase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1256513A (pt) * 1968-10-02 1971-12-08
FR2521560A1 (fr) * 1982-02-17 1983-08-19 Adir Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2524467A1 (fr) * 1982-03-30 1983-10-07 Adir Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2525597B1 (fr) * 1982-04-21 1985-06-07 Adir Polymethylene diamines n,n'-substituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2544315B1 (fr) * 1983-04-12 1985-07-05 Adir Polymethylene imines disubstituees, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant

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