JPH0761943B2 - 抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤 - Google Patents
抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤Info
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- JPH0761943B2 JPH0761943B2 JP3249498A JP24949891A JPH0761943B2 JP H0761943 B2 JPH0761943 B2 JP H0761943B2 JP 3249498 A JP3249498 A JP 3249498A JP 24949891 A JP24949891 A JP 24949891A JP H0761943 B2 JPH0761943 B2 JP H0761943B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は抗−がん剤および抗−マ
ラリア剤に対する耐性を逆転する薬剤を得るためのトリ
アジンおよびピリミジン化合物の使用に関する。
ラリア剤に対する耐性を逆転する薬剤を得るためのトリ
アジンおよびピリミジン化合物の使用に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】貴重
な薬理特性を有する多数のトリアジンおよびピリミジン
化合物は文献により既知である。これらの化合物のある
ものは酸素の吸収を促進し、脳の衰えの治療に使用され
る(特許FR2,525,597号、FR2,521,
560号およびFR2,524,467号明細書)。ま
たあるものは呼吸不全の治療(特許FR2,019,6
46号明細書)又は任意のタイプの組織酸素不足の治療
(特許FR2,544,315号明細書)に使用され
る。
な薬理特性を有する多数のトリアジンおよびピリミジン
化合物は文献により既知である。これらの化合物のある
ものは酸素の吸収を促進し、脳の衰えの治療に使用され
る(特許FR2,525,597号、FR2,521,
560号およびFR2,524,467号明細書)。ま
たあるものは呼吸不全の治療(特許FR2,019,6
46号明細書)又は任意のタイプの組織酸素不足の治療
(特許FR2,544,315号明細書)に使用され
る。
【0003】これらの化合物のいくつかは他の非常に貴
重な薬理学的性質を有することが分った。実際に、これ
らは一部又は完全に抗−がん剤および抗−マラリア剤に
対する獲得耐性を逆転する。
重な薬理学的性質を有することが分った。実際に、これ
らは一部又は完全に抗−がん剤および抗−マラリア剤に
対する獲得耐性を逆転する。
【0004】抗−がん剤に対する耐性は抗−腫瘍薬剤の
有効性に対する主要な障害である。腫瘍細胞が試験管内
又は生体内で抗−がん剤に暴露される場合、これらは程
度の差はあるがこれらの化合物に対し耐性を有するよう
になる。
有効性に対する主要な障害である。腫瘍細胞が試験管内
又は生体内で抗−がん剤に暴露される場合、これらは程
度の差はあるがこれらの化合物に対し耐性を有するよう
になる。
【0005】細胞が抗−がん剤に対し耐性を獲得する多
数の機作が記載されている。各種タイプの耐性のうち、
「多薬剤耐性(MDR)」は特に興味がある。耐性現象
は誘発しうる膜たん白、gP170の作用に基づき、こ
の役割は細胞毒薬剤の流出を増加させ、こうしてその細
胞内濃度を減少させ、そのため薬剤に対するこれら細胞
の感受性を低下させるものである。
数の機作が記載されている。各種タイプの耐性のうち、
「多薬剤耐性(MDR)」は特に興味がある。耐性現象
は誘発しうる膜たん白、gP170の作用に基づき、こ
の役割は細胞毒薬剤の流出を増加させ、こうしてその細
胞内濃度を減少させ、そのため薬剤に対するこれら細胞
の感受性を低下させるものである。
【0006】他の病理学で使用される薬剤は一部又は完
全にこの耐性を逆転することが知られている(Int.
J.Cancer Res.(1988)、79、28
5〜296;J.N.C.I.(1989)、81、9
07〜910;TrendsPharmacol.Sc
i.(1989)、9、54〜58;Annu.Re
v.Biochem.(1989)、58、137〜1
71)。
全にこの耐性を逆転することが知られている(Int.
J.Cancer Res.(1988)、79、28
5〜296;J.N.C.I.(1989)、81、9
07〜910;TrendsPharmacol.Sc
i.(1989)、9、54〜58;Annu.Re
v.Biochem.(1989)、58、137〜1
71)。
【0007】調整剤は細胞毒薬剤と同時に添加される場
合、MDR−タイプの耐性を低減又は完全に抑制する。
他の障害の治療に使用されるアミオダロン、ベラパミル
又はシクロスポリンのようないくつかの薬剤はこの耐性
を抑制するために臨床で使用されたが、がんの治療中に
しばしば望ましくないこれらの固有の薬理特性(低血圧
症剤又は免疫抑圧剤)および毒性により、かなりその使
用が限定される。
合、MDR−タイプの耐性を低減又は完全に抑制する。
他の障害の治療に使用されるアミオダロン、ベラパミル
又はシクロスポリンのようないくつかの薬剤はこの耐性
を抑制するために臨床で使用されたが、がんの治療中に
しばしば望ましくないこれらの固有の薬理特性(低血圧
症剤又は免疫抑圧剤)および毒性により、かなりその使
用が限定される。
【0008】熱帯熱マラリア原虫(Plasmodiu
m falciparum)により発現するクロロキン
に対する耐性の機作も同様である。ベラパミルは耐性系
の感受性を回復させる。これは寄生虫学において使用す
る腫瘍細胞のMDR表現型を逆転する化合物の潜在的価
値を実証する(Science(1987)、238、
1283〜1285;Science(1987)、2
35、899〜901)。
m falciparum)により発現するクロロキン
に対する耐性の機作も同様である。ベラパミルは耐性系
の感受性を回復させる。これは寄生虫学において使用す
る腫瘍細胞のMDR表現型を逆転する化合物の潜在的価
値を実証する(Science(1987)、238、
1283〜1285;Science(1987)、2
35、899〜901)。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は特に抗−がん剤
および抗−マラリア剤に対する獲得耐性を逆転させる薬
剤としての、式1:
および抗−マラリア剤に対する獲得耐性を逆転させる薬
剤としての、式1:
【化8】 式中、 −Aは基−CH−又は窒素原子を表わし、 −R1 およびR2 は同一又は異なり、任意には1個又は
2個の2重結合を有し、および任意には1個以上のヒド
ロキシ基により置換される3〜5個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Bは式y1 :
2個の2重結合を有し、および任意には1個以上のヒド
ロキシ基により置換される3〜5個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Bは式y1 :
【化9】 (式中、R4 は水素原子又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、mは2〜6の整数を表わす)の
基、 式y2 :
るアルキル基を表わし、mは2〜6の整数を表わす)の
基、 式y2 :
【化10】 (式中、nは2又は3の整数を表わす)の基、 式y3 :
【化11】 (式中、pは零、又は1又は2の整数を表わし、R5 は
水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基又は
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
す)の基、又は 式y4 :
水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基又は
3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
す)の基、又は 式y4 :
【化12】 (式中、qは零、又は1又は2の整数を表わす)の基を
表わし、 −R3 は任意にはベンゼン環上で1個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式z1 :
表わし、 −R3 は任意にはベンゼン環上で1個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式z1 :
【化13】 (式中、R6 は水素原子又はハロゲン原子を表わす)の
基、 式z2 :
基、 式z2 :
【化14】 (式中、X−Yは式 −CH=CH−(CR7 R8 )r −、 (式中、rは零又は1を表わし、R7 およびR8 は同一
又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす)
の基を表わし、zは酸素又は硫黄原子を表わし、R9 は
水素原子又はハロゲン原子を表わす)の基を表わし、又
はBが式y3 の基又は式y4 の基を表わす場合、式
z3 : −SO2 R10 (z3 ) (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基
又はフェニル基を表わす)の基を表わす、を有する化合
物又は治療的に相溶性の無機酸又は有機酸とのその付加
塩を含有する医薬組成物に関する。
又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす)
の基を表わし、zは酸素又は硫黄原子を表わし、R9 は
水素原子又はハロゲン原子を表わす)の基を表わし、又
はBが式y3 の基又は式y4 の基を表わす場合、式
z3 : −SO2 R10 (z3 ) (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有するアルキル基
又はフェニル基を表わす)の基を表わす、を有する化合
物又は治療的に相溶性の無機酸又は有機酸とのその付加
塩を含有する医薬組成物に関する。
【0010】付加塩の形成に使用する酸として、塩酸、
硫酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸を挙げること
ができる。
硫酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸を挙げること
ができる。
【0011】本発明に従って式1の化合物又はその医薬
的に許容しうる塩を使用して得られる薬剤は例えば、錠
剤、軟質ゼラチンカプセル、舐剤および注射しうる又は
飲用しうる溶液のような経口、非経口、経皮投与に適す
る調剤形で供される。
的に許容しうる塩を使用して得られる薬剤は例えば、錠
剤、軟質ゼラチンカプセル、舐剤および注射しうる又は
飲用しうる溶液のような経口、非経口、経皮投与に適す
る調剤形で供される。
【0012】用量は患者の年令および体重、投与様式お
よび障害の性質に従って広く変わり、0.10〜7g/
用量の範囲である。
よび障害の性質に従って広く変わり、0.10〜7g/
用量の範囲である。
【0013】特許FR2,525,597号、FR2,
521,560号、FR2,524,467号、FR
2,019,646号およびFR2,544,315号
明細書に記載の式1の化合物の薬理学的活性は本発明者
が発見した非常に貴重な性質を全く示していない。しか
し従来既知の活性は抗−がんまたは抗−マラリア治療中
に式1の化合物を使用することに対し限定的要素を構成
するものではない。さらに、式1の化合物の毒性は非常
に低く、非常に高用量を投与できる。
521,560号、FR2,524,467号、FR
2,019,646号およびFR2,544,315号
明細書に記載の式1の化合物の薬理学的活性は本発明者
が発見した非常に貴重な性質を全く示していない。しか
し従来既知の活性は抗−がんまたは抗−マラリア治療中
に式1の化合物を使用することに対し限定的要素を構成
するものではない。さらに、式1の化合物の毒性は非常
に低く、非常に高用量を投与できる。
【0014】次の生成物は式1の化合物の例として挙げ
ることができる:化合物1 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−3−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物2 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ベンゾフラン
−2−イルメチルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物3 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(5−フルオロ
ベンゾフラン−2−イルメチル)ピペラジン化合物4 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルオキシ)ピペリジンヒドロクロリ
ド化合物5 :N,N′−ジエチル−N−(4,6−ビス−
アリルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−
N′−(ベンゾチエン−2−イルメチル)エチレンジア
ミンフマレート化合物6 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(N−ビス−パ
ラフルオロベンズヒドリル−N−エチルアミノ)ピペリ
ジンジフマレート化合物7 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物8 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ベンゾチエン
−2−イルメチルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物9 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(パラフルオロ
ベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジヒドロクロリド化合物10 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−ベンズヒドリル
アミノピペリジンジフマレート化合物1 1:1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(パラフルオロ
ベンズヒドリル)ピペラジンメタンスルホネート
ることができる:化合物1 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−3−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物2 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ベンゾフラン
−2−イルメチルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物3 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(5−フルオロ
ベンゾフラン−2−イルメチル)ピペラジン化合物4 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルオキシ)ピペリジンヒドロクロリ
ド化合物5 :N,N′−ジエチル−N−(4,6−ビス−
アリルアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−
N′−(ベンゾチエン−2−イルメチル)エチレンジア
ミンフマレート化合物6 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(N−ビス−パ
ラフルオロベンズヒドリル−N−エチルアミノ)ピペリ
ジンジフマレート化合物7 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物8 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(ベンゾチエン
−2−イルメチルアミノ)ピペリジンジフマレート化合物9 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(パラフルオロ
ベンズヒドリルアミノ)ピペリジンジヒドロクロリド化合物10 :1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−ベンズヒドリル
アミノピペリジンジフマレート化合物1 1:1−(4,6−ビス−アリルアミノ−1,
3,5−トリアジン−2−イル)−4−(パラフルオロ
ベンズヒドリル)ピペラジンメタンスルホネート
【0015】次例は本発明を説明する。例1 試験管内におけるP388/ADR−1系に対するアド
リアマイシンの細胞毒性の増加の評価 本研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を逆転化合物
の非存在下及び存在下で測定した。ネズミ白血病P38
8/ADR−1を本試験に使用し、アドリアマイシンに
対する耐性を誘起させた。その耐性率は感受性系(平均
耐性)と比較して40である。細胞は10%の仔牛胎児
血清、2nMのグルタミン、50IU/mlのペニシリン、
50μg/mlのストレプトマイシン、10mMのHepe
sおよび20mMのベーターメルカプトエタノールを含有
する完全培地(RPMI 1640)中に培養する。細
胞はミクロプレート上に分配し、異なる9濃度のアドリ
アマイシンに暴露した。MDRを逆転する能力に対し試
験した生成物は細胞毒薬剤と同時に添加する。次に細胞
は48時間培養する。次に生育しうる細胞数は比色分
析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ(C
ancer Res.(1987)、47、936〜9
42)により定量する。結果はIC50として表わす。こ
れは対照細胞の増殖を50%阻害する細胞毒薬剤の濃度
である。結果は逆転率(RF)として表わす。
リアマイシンの細胞毒性の増加の評価 本研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を逆転化合物
の非存在下及び存在下で測定した。ネズミ白血病P38
8/ADR−1を本試験に使用し、アドリアマイシンに
対する耐性を誘起させた。その耐性率は感受性系(平均
耐性)と比較して40である。細胞は10%の仔牛胎児
血清、2nMのグルタミン、50IU/mlのペニシリン、
50μg/mlのストレプトマイシン、10mMのHepe
sおよび20mMのベーターメルカプトエタノールを含有
する完全培地(RPMI 1640)中に培養する。細
胞はミクロプレート上に分配し、異なる9濃度のアドリ
アマイシンに暴露した。MDRを逆転する能力に対し試
験した生成物は細胞毒薬剤と同時に添加する。次に細胞
は48時間培養する。次に生育しうる細胞数は比色分
析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ(C
ancer Res.(1987)、47、936〜9
42)により定量する。結果はIC50として表わす。こ
れは対照細胞の増殖を50%阻害する細胞毒薬剤の濃度
である。結果は逆転率(RF)として表わす。
【0016】表1は式1の各種化合物および参考生成物
により得た逆転率の値を示し、式1の化合物の非常に興
味ある活性を実証する。
により得た逆転率の値を示し、式1の化合物の非常に興
味ある活性を実証する。
【0017】レセルピン(reserpin)(参考生
成物の1つ)は試験管内で非常にすぐれた活性を示す
が、その高毒性のために生体には使用できない。
成物の1つ)は試験管内で非常にすぐれた活性を示す
が、その高毒性のために生体には使用できない。
【表1】
【0018】例2 チャイニーズ ハムスター肺 DC−3F/AD系に対
するアクチノマイシンDの細胞毒性の増加の評価 本研究に使用したプロトコルは例1記載の試験に使用し
たものと同一であるが、培地はベーターメルカプトエタ
ノールを含有せず、細胞は48時間の代りに4日間培養
した。使用した細胞毒薬剤はアクチノマイシンDであっ
た。DC−3F/AD系は極端に耐性を有する系であ
る。その耐性率は10,000より大きい。本研究の結
果は表2に示す。
するアクチノマイシンDの細胞毒性の増加の評価 本研究に使用したプロトコルは例1記載の試験に使用し
たものと同一であるが、培地はベーターメルカプトエタ
ノールを含有せず、細胞は48時間の代りに4日間培養
した。使用した細胞毒薬剤はアクチノマイシンDであっ
た。DC−3F/AD系は極端に耐性を有する系であ
る。その耐性率は10,000より大きい。本研究の結
果は表2に示す。
【0019】表2に示す結果は式1の化合物が細胞毒薬
剤に対する耐性を有意に低減又は抑制することを示す。
剤に対する耐性を有意に低減又は抑制することを示す。
【表2】
【0020】例3 流動細胞計測法 アドリアマイシン(ADR)のようないくつかの抗−が
ん化合物は既知の波長の光源により励起した後蛍光を発
する性質を有する。この蛍光を測定することによりAD
Rの細胞内濃度を相対的方法で測定することができる。
流動細胞計測法(FCM)はこのタイプの測定を行なう
ためのすぐれた手段であり、こうしてアドリアマイシン
の細胞内濃度を増加することによりある活性化合物が作
用するかどうかが急速に決定される。細胞(500×1
03 /ml)は固定濃度(50μM)のアドリアマイシン
および2.5、10および20μMの濃度の試験化合物
に同時に暴露した。5時間培養後、細胞中へのアドリア
マイシンの吸収をFCMにより評価した。600mWの出
力に対し488nmで最適化された2025アルゴンレー
ザー(Spectra−Physics−France
(商標))を備えたATC 3000流動細胞計測器
(Bruker−France社製)で分析を行なっ
た。各試料の分析は総数10,000個の細胞に対し1
000細胞/秒の速度で行なった。結果は細胞内ADR
の蛍光を線状ヒストグラムの形で集めた。
ん化合物は既知の波長の光源により励起した後蛍光を発
する性質を有する。この蛍光を測定することによりAD
Rの細胞内濃度を相対的方法で測定することができる。
流動細胞計測法(FCM)はこのタイプの測定を行なう
ためのすぐれた手段であり、こうしてアドリアマイシン
の細胞内濃度を増加することによりある活性化合物が作
用するかどうかが急速に決定される。細胞(500×1
03 /ml)は固定濃度(50μM)のアドリアマイシン
および2.5、10および20μMの濃度の試験化合物
に同時に暴露した。5時間培養後、細胞中へのアドリア
マイシンの吸収をFCMにより評価した。600mWの出
力に対し488nmで最適化された2025アルゴンレー
ザー(Spectra−Physics−France
(商標))を備えたATC 3000流動細胞計測器
(Bruker−France社製)で分析を行なっ
た。各試料の分析は総数10,000個の細胞に対し1
000細胞/秒の速度で行なった。結果は細胞内ADR
の蛍光を線状ヒストグラムの形で集めた。
【0021】結果の表示:各ヒストグラムに対し平均蛍
光バンド(MEAN)を装置のコンピュータシステムに
より測定した。
光バンド(MEAN)を装置のコンピュータシステムに
より測定した。
【0022】すべての試験に対し: −負対照(ADRを含まぬ細胞)は自己蛍光閾値を固定
した。 −正対照(ADRを含む細胞)はMEAN値=MN1を
測定した。 −「試験」管(ADRを含む細胞および生成物を含む細
胞)は各濃度で各生成物に対しMEAN値=MN2を測
定した。 −結果は正対照により得た平均蛍光(MN1)と比較し
て各「試験」管に対し得た平均蛍光(MN2)の差:V
AR−MEAN=MN2−MN1として表わす。示した
パラメータは試験化合物の存在下でアドリアマイシンの
蛍光の増加である。
した。 −正対照(ADRを含む細胞)はMEAN値=MN1を
測定した。 −「試験」管(ADRを含む細胞および生成物を含む細
胞)は各濃度で各生成物に対しMEAN値=MN2を測
定した。 −結果は正対照により得た平均蛍光(MN1)と比較し
て各「試験」管に対し得た平均蛍光(MN2)の差:V
AR−MEAN=MN2−MN1として表わす。示した
パラメータは試験化合物の存在下でアドリアマイシンの
蛍光の増加である。
【0023】表3は系DC−3F/AD系に対する各種
化合物により得たADRの蛍光の増加を示し、表4はP
388/ADR−1系に対し得たものを示す。
化合物により得たADRの蛍光の増加を示し、表4はP
388/ADR−1系に対し得たものを示す。
【表3】
【表4】
【0024】表3および4は式1の化合物がアドリアマ
イシンの細胞内濃度を増加し、シクロスポリンおよびア
ミオダロンのように活性であることを示す。
イシンの細胞内濃度を増加し、シクロスポリンおよびア
ミオダロンのように活性であることを示す。
【0025】例4 医薬組成物 200mgの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル 化合物11 200mg とうもろこし澱粉 50mg 乳糖 100mg タルク 30mg
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 405/06 239 251 409/06 239 251 (72)発明者 アレン ダイノ フランス国シャトウ,リュ デ ギピエル 7 (72)発明者 ガネム アタシ フランス国サン クル,リュ ジョセフィ ン 4 (72)発明者 アレン ピエール フランス国マルリ ル ルワ,リュ ドゥ モントヴァル 52
Claims (8)
- 【請求項1】 式1: 【化1】 式中、 −Aは基−CH−又は窒素原子を表わし、 −R1およびR2は同一又は異なり、任意には1又は2
個の2重結合を有し、 および任意には1個以上のヒドロキシ基により置換され
る3〜5個の炭素原子を有する直鎖又は分技炭化水素基
を表わし、 −Bは式y1: 【化2】 (式中、R4は水素原子又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、mは2〜6の整数を表わす)の
基、 式y2: 【化3】 (式中、nは2又は3の整数を表わす)の基、 式y3: 【化4】 (式中、pは零、又は1又は2の整数を表わし、 R5は水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル
基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
表わす)の基、又は 式y4: 【化5】 (式中、qは零、又は1又は2の整数を表わす)の基、
を表わし、 −R3は任意にはベンゼン環上で1個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式z1: 【化6】 (式中、R6は水素原子又はハロゲン原子を表わす)の
基、 式z2: 【化7】 (式中、X−Yは式 −CH=CH−(CR7R8)r− (式中、rは零又は1を表わし、R7およびR8は同一
又は異り、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす)の
基を表わし、 zは酸素又は硫黄原子を表わし、R9は水素原子又はハ
ロゲン原子を表わす)の基、を表わし、又はBが式y3
の基又はy4の基を表わす場合、式z3: −SO2R10 (z3) (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基又はフェニル基を表わす)の基を表わす、 を有する化合物又は医薬的に許容しうる無機酸又は有機
酸とのその付加塩を活性成分として含有する、抗がん剤
に対する獲得耐性を低減または抑制するための医薬組成
物。 - 【請求項2】 式1: 【化15】 式中、 −Aは基−CH−又は窒素原子を表わし、 −R1およびR2は同一又は異なり、任意には1又は2
個の2重結合を有し、および任意には1個以上のヒドロ
キシ基により置換される3〜5個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Bは式y1: 【化16】 (式中、R4は水素原子又は1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、mは2〜6の整数を表わす)の
基、 式y2: 【化17】 (式中、nは2又は3の整数を表わす)の基、 式y3: 【化18】 (式中、pは零、又は1又は2の整数を表わし、 R5は水素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル
基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
表わす)の基、又は 式y4: 【化19】 (式中、qは零、又は1又は2の整数を表わす)の基、
を表わし、 −R3は任意にはベンゼン環上で1個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式z1: 【化20】 (式中、R6は水素原子又はハロゲン原子を表わす)の
基、 式z2: 【化21】 (式中、X−Yは式 −CH=CH−(CR7R8)r− (式中、rは零又は1を表わし、R7およびR8は同一
又は異り、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす)の
基を表わし、 zは酸素又は硫黄原子を表わし、R9は水素原子又はハ
ロゲン原子を表わす)の基、を表わし、又はBが式y3
の基又はy4の基を表わす場合、式z3: −SO2R10 (z3) (式中、R10は1〜3個の炭素原子を有するアルキル
基又はフェニル基を表わす)の基を表わす、 を有する化合物又は医薬的に許容しうる無機酸又は有機
酸とのその付加塩を活性成分として含有する、抗マラリ
ア剤に対する獲得耐性を低減または抑制するための医薬
組成物。 - 【請求項3】 前記活性成分を、さらに医薬的に許容し
うる不活性、非毒性の賦形剤又はビヒクルと共に又は混
合して含有する、請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 前記活性成分を、さらに別の細胞毒性剤
と共に含有する、請求項1記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 0.1〜7gの用量で活性成分を含有す
る請求項1,3又は4記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 前記活性成分を、さらに医薬的に許容し
うる不活性、非毒性の賦形剤又はビヒクルと共に又は混
合して含有する、請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項7】 前記活性成分を、さらに別の抗マラリア
剤と共に含有する、請求項2記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 0.1〜7gの用量で活性成分を含有す
る請求項2,6又は7記載の医薬組成物。
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FR9011887 | 1990-09-27 |
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Publication Number | Publication Date |
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PT860170E (pt) | 1996-08-13 | 2000-06-30 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Comprimidos a base de ureia marcada com isotopos |
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