JP3289928B2 - Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン塩、５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、ａｉｄｓ患者の神経障害の治療に有効な医薬組成物 - Google Patents

Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン塩、５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、ａｉｄｓ患者の神経障害の治療に有効な医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来技術】ＡＩＤＳ（後天性免
疫不全症候群）は、主として免疫系細胞を侵して人々を
多重感染並びに或る種の腫瘍発生のリスクにさらす、高
死亡率の感染性疾患である。ＡＩＤＳをおこすウィル
ス、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）は、特に表現型Ｏ
ＫＴ４／Ｌｅｕ３（ヘルパー／インデューサー）のＴ−
細胞に選択的親和性をもつレトロウィルスであり、上記
Ｔ−細胞から分離される。
【０００２】ＨＩＶに感染した患者にほとんど常におこ
るできごとは中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、それは
脱髄によって、軽度の精神障害から明らかな神経症候群
までの一連の症状をもった進行性多病巣性白質脳症の形
であらわれる。ＡＩＤＳ患者の約１０％が重大な神経症
状（失語症、運動失調及び反射消失、その他に麻痺及び
括約筋調節喪失を伴う運動調和不能も）を示し、７５％
の症例において検死の結果、神経系侵害の顕著な徴候が
認められる。ＨＩＶ陽性患者の６２％において、認識機
能の変化及び痴呆に至る器質的精神障害が認められ、一
方８３％もの患者が気分の異常（うつ状態）を示した。
【０００３】文献には、神経病的合併症を伴うＨＩＶ陽
性者は５−メチル−テトラヒドロホレート（ＭＴＨＦ）
及びＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）欠乏をあら
わすことがあると報告されている。特に、これらの患者
では総葉酸塩、ＳＡＭｅ及びメチオニンの濃度が低く、
脳脊髄液中のネオプテリン濃度が高い。
【０００４】これらのデータに基づいて、このような患
者に存在する神経障害の根底にはメチル基転移化合物の
代謝変化があることが示唆される。これは実際に中枢神
経系の多発性、小静脈周囲脱髄をおこす。これらの損傷
は総体的にビタミンＢ12欠乏症によっておこる損傷と似
ている〔レバー（Ｅ．Ｇ．Ｌｅｖｅｒ）ら、Ｊ．ｏｆＮ
ｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ
Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．４９巻：１２０３−１２０７ペ
ージ、１９８６〕。
【０００５】間接的毒性の２つの代謝メカニズムが関係
している： １）マクロファージは、ウィルス感染によって生ずるτ
インターフェロンによって持続的に刺激を受けると、大
量のジヒドロプテリジンを合成する。この物質は“抗葉
酸”として作用することによって、ＭＴＨＦの合成、し
たがってＳＡＭｅの合成に至る代謝的経路を阻止するこ
とができる（ＭＴＨＦは中枢神経系におけるＳＡＭｅの
生理的前駆物質である）〔サーティーズ（Ｒ．Ｓｕｒｔ
ｅｅｓ）ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３３５巻、１９９
０年３月〕。 ２）その他に、ホレートの異化は化学的酸化によって起
こるから、酸化的活性の上昇の結果として脳脊髄液中の
ホレート喪失も起こり得る〔スミス（Ｉ．Ｓｍｉｔｈ）
ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８７年７月２５日〕。
【０００６】これらのデータは、ホレート（ＭＴＨＦ）
及びＳＡＭｅの欠乏がＡＩＤＳ患者の神経的変性の原因
であるかも知れないことを示唆する。
【０００７】メチオニン及びベタインの投与がこの代謝
的不全を治すことが示唆された（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅ
ｔ，１９９０年３月）。
【０００８】我々は今、メチオニン及びベタインの６ｇ
／ｄａｙ量の１４日間投与によっては、液中のＭＴＨＦ
及びＳＡＭｅの濃度の有意な上昇は起き得ないことを見
いだした。
【０００９】より詳細に述べるならば、神経系合併症を
伴った４人のＡＩＤＳ患者にメチオニン及びベタインを
投与した場合、神経病的臨床症状の改善、又は総体症状
に関する被験パラメーターの変化、又は体液中のＳＡＭ
ｅ及びＭＴＨＦ濃度の増加は起きないことを我々は見い
だした（表Ｉ）。
【００１０】
【表Ｉ】 メチオニン及びベタインで治療した患者 患者 年齢 性別 ＳＡＭｅ（ｎｍｏｌ／１） ＭＴＨＦ（ｎｍｏｌ／１） 治療前／後 治療前／後 １ ３１ Ｍ ４８／５２ ４２／２５ ２ ２７ Ｆ ４１／４４ ４１／３９ ３ ２９ Ｍ ３８／４０ ２０／１８ ４ ２５ Ｍ ５６／６２ ３１／３７
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、驚くべ
きことに、ＭＴＨＦ及びＳＡＭｅを少なくとも７日間、
非経口的又は経口的に投与すると脳脊髄液中の、したが
って中枢神経系のこれら化合物の濃度を有意に高めるこ
とができることを我々は見いだした。
【００１２】以下に報告する臨床試験は、２０人のＨＩ
Ｖ陽性者群のＭＴＨＦ（又はＦＴＨＦ）及びＳＡＭｅ治
療が全身的臨床的改善、被験神経パラメーターのプラス
の変化及び脳脊髄液中のＳＡＭｅ及びＭＴＨＦの有意な
増加をひきおこすことを明らかに示している。
【００１３】本明細書中においては、より明快に、より
簡潔にするために、名称“５−メチル−テトラヒドロ葉
酸”及びその略語“ＭＴＨＦ”を用いて、下記の完全な
化学名をもつ化合物を表した：（±）Ｌ−５−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸、（−）Ｌ−５−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸、及びこれら
の塩。一方５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸という名称
及びその略語ＦＴＨＦを用いて、下記の完全な化学名を
もつ化合物を表した：（±）−Ｌ−５−ホルミル−５，
６，７，８−テトラヒドロ葉酸、（−）−Ｌ−５−ホル
ミル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸及びそれらの
塩。
【００１４】したがって本発明は、活性成分としてＳ−
アデノシル−Ｌ−メチオニン塩、５−メチル−テトラヒ
ドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸から成る群か
ら選択される少なくとも１つの化合物を薬物学的に容認
される賦形剤と共に含むことを特徴とする、ＡＩＤＳ患
者の神経障害の治療に有効な医薬組成物に関するもので
ある。
【００１５】特に、本発明による医薬組成物は、ＨＩＶ
（ヒト免疫不全ウィルス）感染中に非常にしばしば起き
る、痴呆と関連する亜急性脳炎、及び神経不全と関連す
る空胞性脊髄症の治療に有効である。
【００１６】現在、ＡＩＤＳの経過中に起きる神経系合
併症の治療に使用できる有効な方法はない。
【００１７】５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５−ホル
ミルテトラヒドロ葉酸及びそれらの塩はビタミンＢ群に
属し、構造的にはプテロイルグルタミン酸（葉酸）に関
連する物質群である。この酸は哺乳動物の細胞によって
は合成されず、生物学的に非常に重要である。これに関
連して、それはモノカーボン基の移動の一連の化学反
応、特にプリン環、チミジレートの合成に、及びメチル
基新生に介入する。
【００１８】血液循環では、ホレートのプールは大部分
はＭＴＨＦであるが、ＦＴＨＦの形でもあらわれる。Ｍ
ＴＨＦは血液中のホレートの主な輸送型である。それは
血液から脈絡膜叢レベルの液に入り、それから受動的拡
散によって組織及び神経細胞に入る。中枢神経系レベル
ではホレート及び特にＭＴＨＦは、Ｓ−アデノシル−−
Ｌ−メチオニン（ＳＡＭｅ）の合成、二，三のアミノ酸
（グリシン，セリン，グルタミン酸）の代謝、モノアミ
ン作動性伝達系（ノルアドレナリン，セロトニン，ドパ
ミン）の調節活性、核酸合成及びＡＴＰ及びＧＴＰの産
生に介入することによって、基礎的生化学的プロセスに
関与する。
【００１９】葉酸及びそのコファクターの治療的使用
は、現在までのところ、このビタミンの体内欠乏の予防
及び治療に、すなわち低葉酸血症患者の治療に限られて
いた。
【００２０】本発明の目的は、後天性免疫不全症による
神経異常の有効治療を可能とするために、このような異
常の治療に明らかな臨床的効果をもち、副作用のない医
薬組成物を提供することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】我々は今や、活性成分と
してＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩、５−メチル−
テトラヒドロ葉酸、及び５−ホルミルテトラヒドロ葉酸
から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を薬
物学的に容認される賦形剤と共に含む医薬組成物の経口
又は非経口投与が、ＡＩＤＳ関連性神経障害に冒された
人の治療に用いられるとき、予想外の薬物学的活性を示
すことを見いだした。ＳＡＭｅについては、その安定な
塩はいずれも使用でき、特に本出願人のこれまでのイタ
リア特許出願第１０２２０１６号，第１０４３８８５
号，第１０５４１７５号，第１１３７６４０号，第１１
３７８９２号，第１１６９７７２号，第１１６９７７３
号，第１１６９７７４号，第１１７３９９０号，第１１
７３９９１号，第１１７３９９２号に記載されるそれら
が使用できる。これら３活性成分は組み合わせて、又は
別々に投与できる。
【００２２】投与量はＭＴＨＦ（又はＦＴＨＦ）の場合
は２０ないし２００ｍｇ／ｄａｙで、ＳＡＭｅの場合は
１００ないし２０００ｍｇ／ｄａｙ、より好適には４０
０ｍｇ／ｄａｙである。その上、臨床試験から、ＳＡＭ
ｅ／ＭＴＨＦ（又はＦＴＨＦ）の重量比が１０／１ない
し４／１、より好適には８／１の場合に最適結果が得ら
れることが判明した。
【００２３】ＡＩＤＳ経過中の神経障害は、感染性の性
質をもった病因的有害因子に二次的におこるものかも知
れないし、或いは主として、まだよく知られていない病
因的メカニズムに中枢神経系が侵されるのかも知れな
い。
【００２４】この第二の場合には患者は下記の疾患にか
かる： １）痴呆と関係がある亜急性脳炎（参照ｃｏｄｅ ２９
４．１０，Ａｘｉｓ Ｉ、肉体的障害のためにおこる基
質的精神障害、参照Ａｘｉｓ III 。１９８７年米国精
神病学会出版の精神障害の診断的、統計的マニュアル
（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉ
ｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆＭｅｎｔａｌ Ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒｓ）、第三版、に含まれるクリテリアによ
れば、その病因は知られていない） ２）進行性不全麻痺、運動失調、けいれん及び失禁を伴
う空胞性脊髄症 ３）進行性多病巣性白質脳症 ４）末梢性神経障害。 特に、１，２，３，４項では、これらと関連して頭脊柱
液中の、脊髄構造の代謝に重要な化合物（ＭＴＨＦ及び
ＳＡＭｅ）の、一定の減少がある。
【００２５】既に公表された一連のデータに基づくと、
特殊の遺伝的代謝異常、例えば中枢神経系の脱髄及び精
神遅延をおこす５，１０−テトラヒドロホレート及びジ
ヒドロプテリン還元酵素欠乏などにかかった患者におけ
るＭＴＨＦ及びＦＴＨＦとその薬物学的に容認される塩
の治療効果は疑いない（サーティーズら、Ｔｈｅ Ｌａ
ｎｃｅｔ，３３５巻、１９９０年３月）。
【００２６】本発明の特徴及び利点は、本発明の組成物
を用いて行われた試験のなかから選択された重要な臨床
試験の概要の記述から、より明確になる。
【００２７】実験の部 プラシーボ対照を用いる二重盲検法を用いる下記の臨床
試験の目的は、神経系合併症をもったＡＩＤＳ感染者の
臨床症状並びにＭＴＨＦ、ＳＡＭｅ及びネオプテリンの
液中濃度に与えるＭＴＨＦ及びＦＴＨＦ投与の影響を確
認することであった。
【００２８】年齢２４歳から４１歳まで（平均年齢３
０．５歳）の男女入院患者２０人が参加した。彼らはア
メリカ合衆国、アトランタの疾病コントロールセンター
（ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ）の定義（米国報告−合衆国疾病率及び死
亡率ウィークリーレポート、３４巻、３７３−７５ペー
ジ、１９８５、の後天性免疫不全症候群の症例の定義の
改修）により、後天性免疫不全症候群と診断された。こ
の定義によると、患者はIV群、サブグループＢに属する
（表II）。
【表II】 ＨＩＶ感染の分類 第１群 急性感染 第II群 無症候性感染 第III 群 持続性全身感染 第IV群 その他の疾患 サブグループＡ 体質性疾患 サブグループＢ 神経病学的疾患 サブグループＣ 二次的感染症 カテゴリーＣ−１ 疾病コントロール・サーベイランス・センターの ＡＩＤＳ定義に列挙される特異的二次的感染症 カテゴリーＣ−２ その他の特異的二次的感染症 サブグループＤ 二次的腫瘍 サブグループＥ その他の状態。
【００２９】全患者は、少なくとも１ヵ月は、中枢神経
系を巻き込む明らかな臨床症候及び症状を示した。研究
開始時における２０人の患者の臨床的及び人口学的特徴
は表III に示される。研究開始時に、抗ウィルス剤、抗
菌剤及び／又はサルファミド剤、及び免疫調節剤の治療
を受けている患者は一人もいなかった。
【表III 】 研究開始時におけるＡＩＤＳ（第IV群、サブグループＢ） 患者２０人の人口学的及び臨床的特徴 患者 年齢 性別 ＣＮＳ症状 治療 １ ３０ Ｍ 反射減退 ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ 低張、バビンスキー＋ ２ ２４ Ｍ けいれん ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ ３ ４１ Ｍ 初期痴呆（ＩＤ） プラシーボ ４ ２９ Ｍ 低張 プラシーボ ５ ３２ Ｆ 低張，ＤＩ，反射減衰 ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ ６ ２８ Ｍ 感覚障害，バビンスキー＋ プラシーボ ７ ３５ Ｆ 低張，ＩＤ プラシーボ ８ ３１ Ｍ けいれん、バビンスキー＋ ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ 反射過多 ９ ２５ Ｆ 低張 ＳＡＭｅ １０ ２８ Ｆ バビンスキー＋ ＭＴＨＦ １１ ３０ Ｍ 痴呆 ＭＴＨＦ １２ ３０ Ｍ 反射過多 ＭＴＨＦ １３ ２９ Ｍ 感覚障害 ＳＡＭｅ １４ ３２ Ｍ 反射過多 ＳＡＭｅ １５ ３６ Ｆ バビンスキー＋ ＭＴＨＦ １６ ２８ Ｍ 痴呆 ＳＡＭｅ １７ ２９ Ｍ けいれん ＦＴＨＦ １８ ３４ Ｍ 痴呆 ＦＴＨＦ １９ ２４ Ｆ 低張 ＦＴＨＦ ２０ ３１ Ｍ 感覚障害 ＦＴＨＦ 第１群：患者１，２，５，８ 第２群：患者３，４，６，７ 第３群：患者１０，１１，１２，１５ 第４群：患者９，１３，１４，１６ 第５群：患者１７，１８，１９，２０。
【００３０】臨床試験のはじめに、患者たちに腰椎穿刺
を行い、中枢神経系のあらゆる感染症の存在を排除し、
及び／又は診断を完全なものとした。この同じ時期に、
液中のＳＡＭｅ，ＭＴＨＦ及びネオプテリン濃度を高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定し
た。得られた数値を、ネオプテリン代謝又はメチル基転
移プロセスの変化には関係のないその他の神経疾患の診
断のために腰椎穿刺をうけた対照成人集団の数値と比較
した。我々は、２０人のＨＩＶ陽性患者の液中ホレート
濃度を検査し、５−ＭＴＨＦ及びＳＡＭｅ濃度が対照人
口と比べて低く、他方ネオプテリン濃度は高いことを見
いだした（表IV）。それから患者を、４週間続く治療の
ための５群に無作為に割り当てた：第１群の患者にはＳ
ＡＭｅ１，４−ブタン−ジスルホネート、５−１０ｍｇ
／ｋｇ／ｄａｙ量の静脈注射＋ＭＴＨＦ、０．５−１ｍ
ｇ／ｋｇ／ｄａｙ量が投与された。第２群の患者は、見
分けられないプラシーボを、ＳＡＭｅ及びＭＴＨＦと同
じ投与法で与えられた。第３群の患者にはＭＴＨＦを、
第４群の患者にはＳＡＭｅを、これらを組み合わせて用
いた場合と同じ量だけ投与した。第５群の患者はＦＴＨ
Ｆを投与された。
【００３１】研究開始時及び終了時に生化学的評価を行
った。治療４週間後、頭脊柱液のホレート及びネオプテ
リン濃度を測定した（表IV）。
【表IV】 研究開始前及び終了時における液中濃度 患者 ＳＡＭｅ(nmol/l) ＭＴＨＦ(nmol/l) ネオプテリン(nmol/l) 前／後 前／後 前／後 １ ５６／１６１ １４／９４ １２８／３２ ２ ４５／１７０ １６／９６ １７０／２８ ３ ３８／４５ ４３／４０ １３０／１３２ ４ ５２／５０ ２０／２１ ２４２／２１２ ５ ６２／１８１ １２／１１０ １９８／４１ ６ ７２／６５ ４０／３８ １２０／１３２ ７ ４８／５２ ２２／１８ ９６／１０２ ８ ５８／１８２ １９／１３０ ２０２／４４ ９ ４１／１１０ １５／１８ １４０／８８ １０ ３６／１２５ １８／７６ ２１０／９７ １１ ３５／９６ ２４／６９ １３１／５３ １２ ３１／８９ ３６／１１２ ２２０／６２ １３ ５０／１６２ ２１／２５ １７２／６４ １４ ５４／１７１ ４１／４４ １５１／４９ １５ ４８／９１ ３８／８９ １５９／５７ １６ ２９／１１５ １９／２７ １８４／５１ １７ ７４／１２１ ３８／９６ ４７／２１ １８ ４９／１７０ ２４／１１５ ７９／３４ １９ ８１／１６２ ３６／８４ ５８／２４ ２０ ６７／１８２ ２８／９１ ８４／３６ 対照集団 平均 ２５０ ９５ １６ 範囲 １７２−４５０ ２０−２１１ ３．２−４７ 第１群：患者１，２，５，８ 第２群：患者３，４，６，７ 第３群：患者１０，１１，１２，１５ 第４群：患者９，１３，１４，１６ 第５群：患者１７，１８，１９，２０ 統計的処理の結果、患者１，２，５，８，１０，１１，
１２，１５，１７，１８，１９，２０（第１，３，５
群）でＳＡＭｅ及びＭＴＨＦ値が有意に増加し、ネオプ
テリン値は減少することが判明した。患者９，１３，１
４，１６（第４群）はＳＡＭｅ濃度の有意な増加と液中
ネオプテリン濃度の減少を示したが、ＭＴＨＦ値はその
他の群に比べて有意には増加しなかった。患者３，４，
６及び７（第２群）はその他の群に比べて頭脊柱液中の
ホレート、ＳＡＭｅ又はネオプテリン値の有意な変動を
示さなかった（図１、図２、図３、図４）。
【００３２】挙動及び精神機能を研究するために提案さ
れているいくつかの測定尺度を用いて精神医学的症状を
評価した。精神病的症状の評価は、治療開始時（Ｔ0 ）
及び周期的に各週（Ｔ1 ，Ｔ2 ，Ｔ3 ，Ｔ4 ）行われた
臨床的評価に基づいていた。特に下記の検査法を用い
た： １）ウェクスラー成人知能検査法（ＷＡＩＳ） ２）デイジド・スパン（Ｄｉｇｉｔ Ｓｐａｎ）（ウェ
クスラー成人知能検査法マニュアル、心理学コーポレー
ション、ニューヨーク１９５５）。これは、次第に長く
なる数字配列を検査者が患者に読み、それを前方及び後
方に反復するやり方である。
【００３３】特殊な神経障害のパラメーターとして下記
のものも評価した： ａ）バビンスキー反射 ｂ）表在性及び“深在性”感覚障害。 これらの検査は、治療開始時（Ｔ0 ）及び治療終了時
（Ｔ4 ）に行われた。
【００３４】精神測定検査は、研究前の２０人の患者の
知的一、記憶−及び言語能力の全般的減退と、記憶期間
の深刻な短縮を示した。
【００３５】被験２０患者のＷＡＩＳ平均値は下記のよ
うであった： −言語性：８４ −動作性：８９ −全検査：８５。
【００３６】治療第１週以内に、第１，３，４，５群の
患者は気分の顕著な高揚と、記憶及び注意能力の改善を
示した。治療２週間以内に神経学的検査は、錐体衰弱の
改善及び異常反射の減少を示した。Ｔ4 時には、第１，
３，４，５の平均ＷＡＩＳ値値は下記のようであった： −言語性：１０４（＋２０） −動作性：９８（＋９） −全検査：１０２（＋１８）。 対照的に、第２群（プラシーボ）はＷＡＩＳ値の有意な
増加を示さず、これらの平均値は次のようである： −言語性：８３ −動作性：８８ −全検査：８４。 この群では神経科的症候の有意な変化も記録されなかっ
た（表Ｖ）。
【００３７】
【表Ｖ】 Ｔ4 時における神経科的徴候 患者 バビンスキー＊ 感覚° 痴呆＊ １ − ｎｏ − ２ − ｎｏ − ３ ＋ ｙｅｓ ＋ ４ ＋ ｙｅｓ ＋ ５ − ｎｏ − ６ ± ｙｅｓ ＋ ７ ＋ ｙｅｓ ＋ ８ − ｎｏ − ９ − ｎｏ − １０ − ｎｏ − １１ − ｎｏ ± １２ − ｎｏ − １３ − ｎｏ − １４ − ｎｏ − １５ − ｎｏ − １６ − ｎｏ − １７ − ｎｏ − １８ − ｎｏ ± １９ − ｎｏ − ２０ − ｎｏ − 記号：＊（＋）あり （−）なし °表在性及び深在性感覚性障害結果 ＷＡＩＳ法を含む精神測定検査は、本発明によるＭＴＨ
Ｆ，ＦＴＨＦ及びＳＡＭｅの組み合わせ投与又は個々別
々の投与による治療効果によって、第１，３，４及び５
群において統計的に有意な改善を示した。特にＴ3 時及
びＴ4 時にはＷＡＩＳ検査、前方Ｄｉｇｉｔ Ｓｐａｎ
検査及び後方ディジト・スパン（ＤｉｇｉｔＳｐａｎ）
検査は、統計的有意差を示した。
【００３８】これに対して、プラシーボを投与した患者
群（第２群）はいかなる種類の変化も示さなかった。治
療中の耐容性は第１群の１患者（患者２）を除くほとん
どすべての患者で良かった；この１患者は治療の最初の
頃、軽度の吐き気を訴えた。この症状は、投薬を続けた
とはいえ、自然に軽快し、その後消失した。
【００３９】表VIは、この治療を行った臨床医があらわ
したＴ1 ，Ｔ2 ，Ｔ4 の時期における治療効果の全体的
判断である。この判断をまとめるとき、臨床医は患者の
親族及びパラメディカル専門家による表示も考慮した。
ＭＴＨＦ及びＳＡＭｅの組み合わせ、又は単独治療に対
する陽性反応の数は、Ｔ2 時にすでに統計的に有意に増
加し、Ｔ4時にはさらに増加することがわかった（治療
に対する陽性反応６８％）。
【表VI】 治療効果の全体的判断 １週間（Ｔ4 ） 悪化 変化せず 改善 顕著な改善 ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ − ２ ２ − ＳＡＭｅ − ２ ２ − ＭＴＨＦ − ２ ２ − プラシーボ − ３ １ − ＦＴＨＦ − ３ １ − ２週間（Ｔ2 ） 悪化 変化せず 改善 顕著な改善 ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ − １ ３ − ＳＡＭｅ − １ ３ − ＭＴＨＦ − １ ３ − プラシーボ １ ３ − − ＦＴＨＦ − １ ３ − ４週間（Ｔ4 ） 悪化 変化せず 改善 顕著な改善 ＭＴＨＦ＋ＳＡＭｅ − − ３ １ ＳＡＭｅ − １ ３ − ＭＴＨＦ − − ３ １ プラシーボ １ ３ − − ＦＴＨＦ − １ ３ − 活性成分として３化合物をそれだけで、又は薬物学的に
容認される固体又は液体賦形剤及び補助剤と共に含む本
発明の医薬組成物は、注射−又は経口型で用いるのに適
している。一つの処方に３活性成分を組み合わせると、
概して経時的に十分に安定でないから、個々の活性成分
の医薬処方から、使用直前に複合剤をつくることを薦め
る。
【００４０】別々の３活性成分を同時に又は短時間を置
いて、患者に投与することもできる。
【００４１】本発明による医薬組成物は、適切な溶媒を
組み合わせた凍結乾燥バイアルの形で、適切な溶媒と組
み合わせた凍結乾燥ビンの形で、また注射溶液，錠剤，
丸薬，カプセル，徐放カプセル，徐放錠，腸溶錠，小
袋，即席シロップ，徐放性シロップ及び医薬的領域で普
通に用いられるその他の形で、総活性成分含量２０ない
し２００ｍｇで用いられる。
【００４２】本発明の非制限的例証として、個々の活性
成分，ＳＡＭｅ，５−ＭＴＨＦ及び５−ＦＴＨＦから成
り、投与の瞬間に混合されて本発明による活性成分の複
合物を形成することができる医薬組成物に関する下記の
実施例が示される。
【００４３】
【実施例】実施例１ 活性成分としてＳＡＭｅ２００ｍｇを含む注射用製剤： Ａ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ 二硫酸−ｐ−トルエンスルフォネート ＊３８４ ｍｇ ＊２００ｍｇＳＡＭｅイオンに相当 マンニット ２４０ ｍｇ 溶媒バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン ３００ ｍｇ 水酸化ナトリウム ９ ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ５ ｍｌとする Ｂ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ １，４−ブタンジスルフォネート ＊３９４ ｍｇ ＊２００ｍｇＳＡＭｅイオンに相当 １バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン １６０ ｍｇ 水酸化ナトリウム ４．５ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ２．５ｍｌとする Ｃ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ２，５−硫酸塩 ３３３ ｍｇ ＊２００ｍｇイオンに相当する 溶媒バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン ３２０ ｍｇ 水酸化ナトリウム ２ ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ５ ｍｌとする 実施例２ 活性成分としてＳＡＭｅ４００ｍｇを含む注射用製剤： Ａ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ 二硫酸−ｐ−トルエンスルフォネート ７６８ ｍｇ ＊４００ｍｇイオンに相当する １バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン ６００ ｍｇ 水酸化ナトリウム １８ ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて １０ ｍｌとする Ｂ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ １，４−ブタンジスルフォネート ＊７８８ ｍｇ ＊４００ｍｇイオンに相当 １バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン ３０５ ｍｇ 水酸化ナトリウム ２．１ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ５ ｍｌとする Ｃ）１ビンは下記を含む： ＳＡＭｅ２，５−硫酸塩 ＊６４０ｍｇ ＊４００ｍｇイオンに相当 溶媒バイアルは下記を含む： Ｌ−リジン ６４０ ｍｇ 水酸化ナトリウム ４ ｍｇ 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ５ ｍｌとする 実施例３ 活性成分として５−メチル−テトラヒドロ葉酸５０ｍｇ
を含む注射用製剤 Ａ）１ビンは下記を含む： （±）Ｌ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸（ＭＴＨＦ） カルシウム塩 ＊５５ ｍｇ ＊５０ｍｇ酸に相当 グルタチオン １０ ｍｇ クエン酸 ３０ ｍｇ マンニット １７０ ｍｇ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート １ ｍｇ 水酸化ナトリウム １７．７ｍｇ 溶媒バイアルは下記を含む： 注射用Ｈ2 Ｏを用いて ３．３ｍｌとする Ｂ）小ビンは下記を含む： （−）−Ｌ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− 葉酸カルシウム塩 ＊５５ ｍｇ＊ ＊５０ｍｇに相当 グルタチオン １０ ｍｇ クエン酸 ３０ ｍｇ マンニット １７０ ｍｇ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート １ ｍｇ 水酸化ナトリウム １７．７ｍｇ 溶媒バイアルは下記を含む： 注射用Ｈ2 Ｏ適量 ３．３ｍｌ実施例４ 活性成分として（±）−Ｌ−５−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸（又はホリニン酸）５０ｍｇ
を含む注射用組成物。 Ａ）小ビンは下記を含む： ホリニン酸カルシウム ＊５５ ｍｇ ＊５０ｍｇホリニン酸に相当 グルタチオン １０ ｍｇ クエン酸 ３０ ｍｇ マンニット １７０ ｍｇ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート １ ｍｇ 水酸化ナトリウム １７．７ｍｇ 溶媒バイアルは下記を含む： 注射用Ｈ2 Ｏ適量 ３．３ｍｌとする 実施例５ 活性成分として（−）−Ｌ−５−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸５０ｍｇを含む注射用組成
物。 Ａ）小ビンは下記を含む： ホリニン酸カルシウム ５５ ｍｇ ＊５０ｍｇ酸に相当 グルタチオン １０ ｍｇ クエン酸 ３０ ｍｇ マンニット １７０ ｍｇ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート １ ｍｇ 水酸化ナトリウム １７．７ｍｇ 溶媒バイアルは下記を含む： 注射用Ｈ2 Ｏ適量 ３．３ｍｌとする 経口製剤 実施例６ 活性成分としてＳＡＭｅ２００ｍｇ含む経口製剤。 Ａ）コア： ＳＡＭｅ 二硫酸−ｐ−トルエンスルフォネート ＊３８４ ｍｇ ＊２００ｍｇＳＡＭｅイオンに相当 マンニット １３０ ｍｇ Ｌｅｖｉｌｉｔｅ １０ ｍｇ 炭酸水素ナトリウム １０ ｍｇ Ｍｇステアレート ７ ｍｇ コーティング： ポリビニルピロリドン ４ ｍｇ ジエチルフタレート ２ ｍｇ フィルム： セルロース アセトフタレート １２．７６ｍｇ ジエチルフタレート ４．０９ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ １．１５ｍｇ Ｂ）コア： ＳＡＭｅ １，４−ブタンジスルフォネート ＊３９４ ｍｇ ＊２００ｍｇイオンに相当 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ９８ ｍｇ シリカ（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００） １ ｍｇ Ｍｇステアレート ７ ｍｇ フィルム： セルロース アセトフタレート １２．７６ｍｇ ジエチルフタレート ４ ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ １．１５ｍｇ実施例７ 活性成分としてＳＡＭｅ４００ｍｇを含む経口製剤。 Ａ）コア： ＳＡＭｅ ２，５−硫酸塩 ＊６８８ ｍｇ ＊４００ｍｇイオンに相当 シリカ（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００） ３ ｍｇ 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ２１５ ｍｇ Ｍｇステアレート １４ ｍｇ フィルム： セルロース アセトフタレート ２５．５２ｍｇ ジエチルフタレート ８．１８ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ ２．３０ｍｇ実施例８ 活性成分として５−メチル−テトラヒドロ葉酸５０ｍｇ
を含む経口製剤。 Ａ）コア： （±）−Ｌ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸 カルシウム塩 ＊５５ ｍｇ ＊５０ｍｇ酸に相当 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ８０ ｍｇ 噴霧乾燥乳糖 ５６ ｍｇ Ｍｇステアレート ２ ｍｇ フィルム： セルロース アセトフタレート ８．５ ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ ０．７５ｍｇ実施例９ （±）−Ｌ−５−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ葉酸５０ｍｇを含む経口製剤。 Ａ）コア： ホリニン酸カルシウム ＊５５ ｍｇ ＊５０ｍｇ酸に相当 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ８０ ｍｇ 噴霧乾燥乳糖 ５１ ｍｇ Ｍｇステアレート ２ ｍｇ フィルム： セルロース アセトフタレート ８．５ ｍｇ ジエチルフタレート ２．７５ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ ０．７５ｍｇ実施例１０ 活性成分としてメチルテトラヒドロ葉酸５０ｍｇを含む
経口製剤： Ａ）核 （−）−Ｌ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸 カルシウム塩 ５５ ｍｇ＊ ＊５０ｍｇ酸に相当 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ８０ ｍｇ 噴霧乾燥乳糖 ５６ ｍｇ Ｍｇステアレート ２ ｍｇ フィルム被覆 セルロース アセトフタレート ８．５ ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ ０．７５ｍｇ実施例１１ 活性成分として（−）−Ｌ−５−ホルミル−５，６，
７，８−テトラヒドロ葉酸５０ｍｇを含む経口製剤。 Ａ）核 ホリニン酸カルシウム ５５ ｍｇ＊ ＊５０ｍｇ酸に相当 微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０２） ８０ ｍｇ 噴霧乾燥乳糖 ５１ ｍｇ Ｍｇステアレート ２ ｍｇ フィルム被覆 セルロース アセトフタレート ８．５ ｍｇ ジエチルフタレート ２．７５ｍｇ シリコン ＨＫ １５Ａ ０．７５ｍｇ
【００４４】
【発明の効果】前記した臨床データから明らかなよう
に、本発明の医薬組成物はＡＩＤＳ患者の神経学的合併
症の治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＳＡＭｅ１，４−ブタン−ジスルホネート、５
−１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ量の静脈注射＋ＭＴＨＦ、
０．５−１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ量を投与する臨床試験の
前及び後の液中のＳＡＭｅ，ＭＴＨＦ及びネオプテリン
濃度を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によ
って測定した結果を示すグラフである。
【図２】プラシーボを、図１の場合のＳＡＭｅ及びＭＴ
ＨＦと同じ投与法で与える臨床試験の前及び後の液中の
ＳＡＭｅ，ＭＴＨＦ及びネオプテリン濃度を高性能液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した結果
を示すグラフである。
【図３】ＭＴＨＦを、図１の場合のＳＡＭｅ及びＭＴＨ
Ｆと同じ投与法で与える臨床試験の前及び後の液中のＳ
ＡＭｅ，ＭＴＨＦ及びネオプテリン濃度を高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した結果を
示すグラフである。
【図４】ＳＡＭｅを、図１の場合のＳＡＭｅ及びＭＴＨ
Ｆと同じ投与法で与える臨床試験の前及び後の液中のＳ
ＡＭｅ，ＭＴＨＦ及びネオプテリン濃度を高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した結果を
示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−240021（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開388827（ＥＰ，Ａ １) Ａｓｉａ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｙ，Ｖｏｌ．３，ｐ．57−61，1988 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/519 A61K 31/7076 C07D 475/04 C07H 19/167 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン塩、５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒド ロ葉酸から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、ＡＩＤＳ患者 の神経障害の治療に有効な医薬組成物

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてＳ−アデノシルメチオニ
    ン塩、５−メチルテトラヒドロ葉酸及び５−ホルミルテ
    トラヒドロ葉酸又はそれらの塩から成る群から選択され
    る少なくとも１つの化合物を、薬物学的に容認される賦
    形剤と共に含むことを特徴とする、ＡＩＤＳ患者におけ
    る錐体衰弱の改善及び異常反射の減少から成る群から選
    択される神経障害の治療用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 活性成分がＳ−アデノシル−Ｌ−メチオ
    ニンとテトラヒドロ葉酸誘導体とから成り、Ｓ−アデノ
    シル−Ｌ−メチオニンと５−メチルテトラヒドロ葉酸、
    又は５−ホルミルテトラヒドロ葉酸との重量比が１０対
    １と４対１との間にあることを特徴とする請求項１記載
    の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 上記の重量比が８／１であることを特徴
    とする請求項２記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ２０ないし２００ｍｇ量の活性成分を含
    むことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 １薬量学的単位が、活性成分として１０
    ０ないし２０００ｍｇの量のＳ−アデノシル−Ｌ−メチ
    オニンのみを含むことを特徴とする請求項１記載の医薬
    組成物。
  6. 【請求項６】 １薬量学的単位が、活性成分として２０
    ないし２００ｍｇ量の５−メチルテトラヒドロ葉酸又は
    ５−ホルミルテトラヒドロ葉酸を含むことを特徴とする
    請求項１記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 単一の活性成分を含む安定な処方から出
    発して、投与時に即席的につくられることを特徴とする
    請求項１記載の医薬組成物。
JP30260091A 1990-10-23 1991-10-23 Ｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン塩、５−メチル−テトラヒドロ葉酸、５−ホルミルテトラヒドロ葉酸から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を活性成分として含む、ａｉｄｓ患者の神経障害の治療に有効な医薬組成物 Expired - Fee Related JP3289928B2 (ja)

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