PT99300B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para a terapia de afeccoes neurologicas em doentes com sida que contem, como ingrediente activo, pelo menos um composto escolhido do grupo que consiste em sais de s-adenosilmetionina, acido 5-metiltetra-hidrofolico e acido 5-formiltetra-hidrofolico e os seus sais - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para a terapia de afeccoes neurologicas em doentes com sida que contem, como ingrediente activo, pelo menos um composto escolhido do grupo que consiste em sais de s-adenosilmetionina, acido 5-metiltetra-hidrofolico e acido 5-formiltetra-hidrofolico e os seus sais Download PDFInfo
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Description
A SIDA (Síndroma de Imunodeficiência Adquirida) ê uma doença infecciosa traharaissível de elevada mortalidade, que afecta preferencialmente as células do sistema imunitário expondo o índividuo a riscos de contracção de infecções múltiplas e a certos tipos de tumores.
vírus responsável pela SIDA, o HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana) é um retrovírus com um trofismo electivo para os linfócitos I, especialmente do fenótipo 0KT4/Leu (auxiliar/ indutor), a partir dos quais pode ser isolado.
/
Um acontecimento virtualmente constaçte nos indivíduos Infectados pelo HXV é o envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC), que 6 manifestado pela desmielinação, sob a forma de leucoencefalopatia progressiva de múltiplos focos, com uma série de sintomas que variam desde pequenos distúrbios físicos até síndromas neurológicos evidentes.
Cerca de 10% dos pacientes com SIDA apresentam sintomas neurológicos graves (afasia, ataxia, e areflexia bem como descoordenação motora cora paralisia e perda de controlo do esfincter), e em 75% dos casos um exame necroscóplco revela sinais evidentes de envolvimento do sistema nervoso. Em 62% de indivíduos seroposiitvos (a HIV) são descritos distúrbios mentais orgânicos que condusem ft alteração das funções cognitivas e ft demSncia, enquanto que 63% manifestação distúrbios de humor (depressão).
Tem sido descrito na literatura que os indivíduos positivos a HIV com complicações neurológicas acompanhantes podem exibir deficiência em 5-metil-tet’rahÍdrofolatos (MTHF) e S-adenosilmetionina (SAMe). Em particular, estes pacientes exibem uma concentração reduzida de folatos totais, de SAMe e metioçina, e um aumento dos níveis de neopterlna no fluído cerebrosspinal.
Com base nestes dados foi sugerido que uma alteração no metabolismo de compostos transmetilados se encontra na base dos distúrbios neurológicos presentes em tais índividuos. Tal, de facto, conduz a desmielinação perivenular e de múltiplos focos do sistema nervoso central. Estas lesões são totalmente similaees fts causadas pela deficiência em vitamina 812 (Ver por exemplo lever et al., J. of Naurology, Neurosurgery and Psychiatry, 49:1203-1207, 1986).
Dois mecanismos metabólicos de toxicidade indirecta podem estar envolvidos:
1) Os microfagos persistentemente estimulados pelo interferão induzido pela infecção virai sintetizam grandes quantidades de dihidropteridina. Esta substância actuando como um antifólico” é capaz de inibir o processo metabólico que conduz à síntese de MTHF e consequentemente SAMe (sendo MTHF o percursor fisiológico do SAMe no sistema nervoso central) (R. Surtees et al., The Lancet, volume 335, Março de a 1990),
2) Em adição, como ocorre o catabolismo doa folatos por oxidação química, a deplecção de folato no fluído cerebroespinal pode ser uma consequência do aumento de actividade oxidativa (I. Smith et al., The Lancet, 25 de Julho de 1987).
Estes dados sugerem que a deficiência em folatos (MTHF) e em SAMe podem ser uma causa de degeneração neurológica nos pacientes com SIDA.
A administração de metionína e betaína tem 3ído sugerida como correctora desta deficiência metabólica (The Lancet,
Março de 1990).
Descobrimos que a administração de metionína e betaina a doses de 6g/dla durante 14 dias não era capaz de aumentar significativamente oq níveis nos fluídos corporais de MTHF e SAMe.
Especificamente, descobrimos que a administração de metionina e betaina em 4 Indivíduos afectados pela SIDA com complicações neurolóicas não resultou em melhoria dos sintomas clínicos neurológicos ou em modificações dos parâmetros estudados relacionados com a sintomatologia, ou um aumento dos níveie de MTHF e SAMe nos fluidos corporais (Tabela 1).
No entanto, descobrimos, surpreendentemebte, que a administração de MTHF, e áe SAMe por via oral ou parentérica durante pelo aenos 7 dias é capaz de aumentar significativaaente oa valore» destes compostos no fluído cerebroeapinal e, consequenteaente, no sistema nervoso» central.
ensaio clínico, abaixo apresentado, revelou, inequívoca mente , que o tratamento com MTHF (Fou FTHF) · SAMe num grupo de 20 pacientes positivos ao HIV está asaoci-ado a uma melhoria clínica geral, a modificações positivas dos parâmetros neurológicos estudados e ao aumento significativo de MTHF e SAMe no fluido oerebroespinai.
Neste texto presente, para maior clareza e simplificação, a denominação ácido 5-metil-teta-hídrofâlico respectivamente MTHF refere-se a compostos que possuem a seguinte denominação química completa:
Acido ( + ) L-5-metil-S,6,7,8-tetra-hidrofólico, e
Ácido (-) L-5-«etil-5,6,7,8~tetra~hidrofóllco» e seus saia, enquanto que a denominação ácido-5-formil-tetra-hidrofólico e a abreviatura referência FTHF é feita para compostos que possuem os seguintes nomes químicos completos:
Acido (+)-L~5-formil~5,6,7,8-tetra-hidrofólico, e
Ácido (-)-L-5-forail-5,6,7,8-tetra-hidrofólico e seus sais.
ff
TABELA 1
| PACIENTES TRATADOS COM METIONINA S 8ETAINA | ||||
| Paciente | Idade | Sexo | SAMe (nmol) (antes/depois) | MTHF (nmol) (antes/depois) |
| 1 | 31 | M | 48/52 | 42/25 |
| 2 | 27 | F | 41/44 | 41/39 |
| 3 | 29 | M | 38/40 | 20/18 |
| 4 | 25 | M | 56/62 | 31/37 |
A presente invenção refere-se consequentemente a composições farmacêuticas activas na terapia de afecções neurológicas de pacientes com SIDA, caracteritadas por compreenderem como um ingrediente activo pelo menos um composto escolhido de entre o grupo constituído pelo sal 8-adenosil-L-metionina, ácido 5-metil-tetra-hldrofóllco e ácido 5-formil-tetra-hidrofólico, ou seus sais, em associação eom excipientes dfarmaceuticamente aceitáveis.
Em particular, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são activas no tratamento de encefalite subaguda associada com demência e com mielopatía vacular associada com deficiências neurológicas que ocorrem frequentemente durante a infecção por HIV ( Vírus de Imunedeficiência Humana). Não existe correntemente tratamento disponível na terapia de complicações neurológicas que aparecem durante o decorrer da SIDA. Os ácidoe 5-metil-tetra-hidrofólico e 5-formil-tetra-hidrofôlico e os seus sais são um grupo de substâncias pertencentes ao complexo da vitamina 3, estruturalmente rela-
cionados co» o ácido pteroil-glutâmico (ácido fálico). Sete ácido não é «Intetlxado pelas células dos mamíferos e possui uma importância biológica particular, isto ê, interfere numa série de reacções químicas na transferência de grupos de monocarbonoa, e particularmente na síntese do anel de purina do timidilato e na neogénese de grupos metilo.
Na circulação sanguínea a associação de folatos é principalmente representada pelo ácido MTHF, maa também porFCíF. 0 iiTHF representa a forma principal de transporte de folatos no sangue, passando através do sangue para o fluído ao nível do plexus coroide , e então por difusão passiva para as células tecidulares e nervosas, Ao nível do sistema nervoso central os folatos e particularmente o MTHF participam em processo bioquímicos fundamentais intervindo na síntese de S-adenosil-L-»etionina (SAMe), no metabolismo de certos aminoácidos (glicina, serína e ácido glutâmieo), na actividade modulatéria dos sistemas de transmissão monoaainérgicos (noradrenalina serotonina, dopamina), na síntese de ácidos nucleicos e na produção de ATP e GTP, uso terapêutico de ácido félico e de seus co-factores tem sido atéaqui limitado è presenção · tratamento de deficiências orgânicas desta vitamina, isto é ao tratamento de indivíduos com hipofolatemia.
objectivo da presente invenção é o de tornar possível a terapia efectiva de distúrbios neurológicos relacionados co» o síndroma de imunodeficiSncia adquirida, desenvolvendo composições farmacêuticas que demonstrar am eficácia na terapia de tais distúrbios e que são isentos de efeitos secundários.
fl
Descobrimos agora que a administração por via oral β pa#— rentériea de eomposiçSes farmacêuticas que compreendem como um ingrediente activo pelo menos um composto escolhido de entre o grupo constítuido pelo sal S-adenosil-L-metionina, pelo ácido 5-metil-tetra-hidrofôlico, e ácido 5-formil-tetra-hidrofÔlico e seu3 «ais em associação cora excipientes farmaceuticamente aceitáveis, demonstrou actividade farmacológica inesperada quando usada no tratamento de individuos afectados por distúrbios neurológicos relacionados com a SIDA, Para o SAMe, qualquer um dos seus sais estáveis podem seik usados e em particular os descritos nas Memórias Descritivas das Patentes Italianas dos presentes depositantes N^s. 1. 022.016, 1. 043. 835, 1.054,175, 1.137,640, 1.137,892, 1.169.772, 1.169.773, 1.169.774» 1.173.990, 1.173.991, 1.173.992.
Os três ingredientes activos podem aer administrados em associação ou separadamente.
A dosagem está compreendida no intervalo entre 20 a 200 mg/dia e de preferência á de 50 mg/dia para o MTHF (ou FTHF) e entre 100 a 2000 mg/dia e de preferência 400 mg/dia de SAMe. Sm adição, a partix' dos ensaios clínicos descobriu-se que os melhores resultados são obtidos com uma proporção em peso de SAMe/MTHF (ou FTHF) compreendida entre 10/1 e 4/1, e de preferência igual a cerca de 8/1.
Os distúrbios neurológicos durante o decurso da SIDA podem ser secundários a uma no~a patogánica de naturexa infec— ciosa, ou principal envolvendo o sistema nervoso central por meio de um mecanismo etiopatogénico que ainda não é bem conhecido.
Neste segundo caso os indivíduos são afectados por:
1) encefalite subaguda associada cora demíncia (Ver code 294*10, Axis I, Distúrbios mentais orgânicos associados com distúrbios físicos, Ver Axis XII, ou para os quais a etiologia é desconhecida, de acordo com os critérios compreendidos no Diagnostic and Statiatical Manual of Mental Disordera, 3a Edição Revista, publicada pela American Peyehiatric Associaticn in 1987)
2) mielopatia raculár com paraparesi« progressiva, ataxia» espasticidade e incontinência
3) leucoencefalopatia progressiva de múltiplos focos
4) neuropatias periféricas.
Sm particular, com os pontoe 1, 2, 3, e 4 existe uma diminuição constante adequada dos compostos essencial para o metabolismo das estruturas mielínicas (MTHF e SAMe) no fluído cefaloraquidiano com consequente desmielinação perivenular e de múltiplos focos do sistema nervoso central.
Com base numa séria de dados já publicados, não existe dúvida da eficácia terapêutica do MTHF e FTHF e seus sais farmacologicamente aceitáveis em pacientes afectados por erros metabólicos genéticos específicos, tais como deficiência de 5,10-tetra~hidrofolato e di-hidropterina redutase, que estão associados I desmielinação do sistema nervoso cehtral e retardação mental (R. Surtees et al», The Lancet, vol. 335, Março 1990). As características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão mais aparentes a partir de descrição sumária dos en-
escolhidos entre os estudos conda presente invenção.
saios clínicos significativos duzidos usando as composições
PARTE EXPERIMENTAL
objectivo do estudo clínico abaixo apresentado, usando o processo duplo cego com o controlo de placebos foi o de verificar os efeitos terapêuticos da administração de MTHF e FTHF sob as manifestações clínicas e sobre as concentrações de MTHF, SAMe e neopterina nos flídos de pacientes de SIDA com complicações neurológicas.
doentes hospitalizados tomaram parte, sendo estes de ambos os sexos e de idades compreendidas entre 24 e 41 anos (idade média 30,5), e para os quais o síndroma de Imunodeficiência adquirido foi diagnosticado de acordo com a definição do Center for Disease Control, Atlanta USA (Revisão das definições casuais do síndroma de Imunodeficiência adquirida-Revision of the case definitions of acquired immunodeficiency syndrome for national reporting-United States Morbidity and Mortality Weekly Report 34:373-75, 1985). De acordo com esta definição, os pacientes pertenciam ao grupo IV, subgrupo B (Tabela II). Todos os pacientes apresentavam sinais e sintomas clínicos evidentes do envolvimento do sistema nervoso central durante, pelo menos, um mês.
As características clínicas e demográficas dos 20 pacientes no principio do estudo são apresentados na Tabela III.
Nenhum paciente se encontrava sob terapêutica anti-viral, antibiótica e/ou fármacos imunomoduladores ou sulfamidas, no
No principio do estudo clínico os pacientes foram submetidos a punção lombar para excluir a existência de qualquer infecção do aietema nervoso central e/ou para completar o diagnóstico. Nesta mesma ocasião foram determinadas as concentrações de SAMe, MTHF e neopterina no fluído por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC). Os valores obtidos foram comparados com referenciados com os da população de indivíduos adultos submetidos a diagnóstico por punção lombar doutra» patologias neurológicas não relacionadas com as alteraçóo^s de metabolismo de neopterina ou do processo de transmetilação.
Examinámos a concentração de folato no fluído noa 20 pacientes HlV-positivos e descobrimos que os níveis de 5-MTHF e SAMe eram baixos pelo que os níveis de neopterina no fluído eram elevados em relação aos da população referãncia (Tabela iv).
'1
TABELA íx
SÍETEMA DE CLA33XEÍCAÇA0 PAfíA A i;í££CÇAO HIV
Grupo 1
Grupo ΣΙ
Grupo XII
Grupo IV
Subgrupo A
Subgrupo 8 Subgrupo C Categoria C-l
Categoria C-2
Subgrupo D Subgrupo Ê ínfecção aguda
InfecçSo Assimptomátiea
Linfoadenopatia generalizada persistente
Outras doenças
Doenças Constitucionais
Doenças Neurológicas
Doenças infecciosas Secundárias
Doenças infecciosas secundárias específicas enunciadas pelo Center for Diseaae Control Surveillance Ueflnition for AIDS
Outras doenças infecciosas secundárias específicas
Tumores secundários
Outras condições
| fjl | ||||
| »· 13 | ||||
| CARACTERI | 3TICA3 | TABELA III CLINICAS 2 DEMOGRÁFICAS DOS | 10 PACIENTES | |
| AFSCTAD03 | PELA | SIDA | (GRUPO IV, BBBGRUPÔ B) | NO INICIO DO |
| ESTUDO Paciente | Idjtíe | Sexo | Sintcmes 3MC | Tratanerrto |
| 1 | 30 | M | Hiporeflexia | KIHF+SAMô |
| 2 2 | 24 | M | Hipotonia, Babirski + SSçalfcícidade | MEHF + SMfe |
| 3 | 41 | M | Demência Inicial (ID) | Placebo |
| 4 | 29 | M | Hipotonia | Placebo |
| 5 | 32 | F | Hipotonia, DI, | MEHF + SAMe |
| 6 | 28 | M | Hiporeflexia Distúrbios de sensibilidade | Placebo |
| 7 | 35 | F | BabineJd + Hipotonia, ID | Placebo |
| 8 | 31 | M | Espeefcieidade , Bebinstd + | MBF + SAMe |
| 9 | 25 | F | Hiper-reflexia Hipofcnia | SAMe |
| 10 | 28 | F | Sdiinski + | MIHF |
| 11 | 30 | M | Demência | MBF |
| 12 | 30 | M | Hiper-raXlexia | MfflF |
| 13 | 29 | M | Distúrbios de sensibilidade | SA&fe |
| 14 | 32 | M | Hiper-reflexla | SAMe |
| 15 | as | F | Betoiraád + | MffiF |
| 10 | 23 | M | Demência | 3AMe |
| 17 | 29 | M | Eepesticídade | FTHF |
fU. . _
4'
A * 4 -
| 13 | 34 | M | Deriãneia | FlH? |
| 19 | 24 | F | Hipotcnia | |
| 20 | 31 | M | Distúrbios de sensibilidade | F1HF |
Grupo 1 : pactíLentee 1, 2, 5, 8.
Grupo 2 : pacientes 3*4,6,7
Grupo 3 : pacientes 10, 11, 12, 15.
Gnpo 4 : paciente» 9, 13, 14, 16 &upo 5 : pacientes 17, 13, 13, 20
| TABELA IV | |||
| CONCgNTRAgOESDO | FLUIDO ANTEGDQ ESTUDO | INICIO g NO FIM DO | |
| Paciente | SAMe (rool/U enfcee/depois | mbf (nroi/i) antee/depois | Neopterina (rrtol/1) antee/depois |
| 1 | 96/161* | 14 / 94* | 128 / 32» |
| 2 | 45 / 170* | 16 / 96* | 170 / 28* |
| 3 | 38 / 45» | 43 / 40» | 130/ 132» |
| 4 | 52/ 50« | 20/21« | 242/ 212« |
| 5 | 62/181* | 12/310* | 198/41* |
| 6 | 72 / 65» | 40 / 33» | 120/132« |
| 7 | 48/ 52« | 22/18» | 96/102« |
| 3 | 58 / 182* | 19/130* | 202/44* |
| 9 | 41/1105 | 15/18$ | 140/88$ |
| 10 | 36/ 125/ | 18/76/ | 210/97# í 24 m |
| 31 | 35 / 96 fé | 24 / 69/ | 131 / 53# J 24 m |
| 12 | 31/89/ | 36/112/ | 220 / 62 # | 24 « |
| 13 | 50/ 162$ | 21/25$ | 172/ 64$ |
| 14 | 54/173$ | 41/44$ | 151/49$ |
| 15 | 48/91 / | 33/89/ | 158 / 57 # | 24 m |
| IS | 29 / 115$ | 19/27$ | 184/51$ |
| 17 | 74/121 L | 38 / 96 L | 47/21 L |
| 18 | 49 / 138 L | 24/115 L | 79 / 34 L |
| 19 | 81 / 162 L | 36 / 84 L | 58 / 24 L |
| 20 | 67/ 182 L | 28/ 91 L | 84/ 36 L |
I
lò
População Referência
Média
250 intervalo
172-450
20-211
3,2-47 ·’ » Grupo 1 : pacientes 1, 2, 5, 8 δ » Grupo 2 ; pacientes 3, 4, 6, 7
¢. Grupo 3 : pacientes 10, 11, 12, 15 3 * Grupo 4 : pacientes 9, 13, 14, 16
L κ Grupo 5 : pacientes 17, 18, 19 e 20.
Os pacientes foram então assinalados ao acaso em 5 grupos para tratamento nas últimas 4 semanas: Os pavientes do grupo 1 receberam SAMe 1,4-buteno-dissulfonato a uma dose de 5 a 10 mg/Kg/dia i.r, mais MTfíF a uma dose de 0,5- 1 mg/Kg/dia. Os pa· cientes do grupo receberam placebo indistinguível pel· mssmo processo de administração que o usado para administrar SAMe e MTHf. Os pacientes do grupo 3 receberam MTHF. Os pacientes do grupo 4 receberam SAMe à mesma dose que as usadas para o tratamento com estes em associação e os pacientes do grupo 5 receberam FTHF.
As avaliações bioquímicas f^ram feitaS no principio e no fim do estudo. Quat»n i semanas depois do tratamento os níveis de folato e neopterina no fluído cefaloraquidiano foi medido (Tabela IV).
ί'^Λ
Ο processamento estatístico revelou que os valores de SAMe e MTHF foram significativamente aumentados e os valores de neopterina diminuíram nos pacientes 1, 2, 8,8, 10, ll, 12, 15, 17, 18, 19 e 20 (Grupos 1, 3, e 5). Os pacientes 9, 13, e 18 (grupo 4) mostraram um aumento significativo dos níveis de SAM« e uma redução dos níveis de neopterina no fluído mas não se registou um aumento significativo nos níveis de MTHF em relação aos outror, grupos» Os pacientes 3, 4, ô, e 7 (grupo 2) não revelaram variação significativa em folatos, 3AMe ou neopterina no fluído encefaloraquidiano em relação aos outros grupos (Figuras 1 e 2).
Certas escalas sugeridas para a investigação das funçãea comportamentals e mentais foram udatías para avaliação dos sintomas psiquiátricos, A avaliação dos sintomas neurológicos foi baseada numa avaliação clínica feita antes do ínicio do tratamento (T ) e periodicamente cada semana (T,, T„, T* e TJ
Especificamente, foram usadas as seguintes escalas:
1) Wechsler Adult Intelligence Scale (W413)
2) Digit Span (Wechsler Adult intelligence Scale Manual, Psychological Corporation, New York 1955), que consiste numa repetição crescente e decrescente de sequências numéricas aumentando o comprimento de leitura pelo examinador para o paciente.
Os aspectos que seseguem foram também avaliados como parâmetros de distúrbios neurológicos:
ã) reflexo de Babinski
b) distúrbios de sensibilidade superficiais e profundos.
estes testes foram conduzidos antes do inicio de tratamento (T ) e no fihal do tratamento (T„)» o 4
Os testes psicométricoa revelaram uma diminuição geral das capacidades intelectuais, verbais e memória coa cmpromisso grave de memória de termos curtos nos 20 pacientes antes do Inicio do estudo.
valor médio do W:A:I:S: para os 20 pacientes sob examinação foi de:
- verbal : 84
-performance : 39
- total : 88
Ao fim da primeira semana de tratamento os pacientes dos grupos 1, 3, 4 e C revelaram uma elevação marcada do humor e uma melhoria de memória e capacidade de atenção. Ao fim de duas semanas de tratamento a examinação neurológica revelou uma melhoria na fraqueza pirimidal e uma diminuição dos reflexos patológicos. A os valores médios de W. A: i. 3. pera oa grupos 1, 3, 4 e 5 foram:
η
- verbal ; 104 (+20)
- performance : 98 (+9) +- total : 102 (+18)
Sm contraste, o grupo 2 (placebo) nâo revelou melhoria significativa noa valorea de W.A.I.S., aendo oa valores médioa destes os que seguem:
- verbal ; 33
- performance : 88
- total : 84
De igual forma se verificaram modificações significativas na sintomatologia neurológica para este grupo (Tabela V).
TABELA V
SINAIS NEUROLOGICOS AO TEMPO T
PAciente w
.•s
O a
lo 17 13 10 20
Baoinskjfc* ιι*
Sensibilidade8 no no yes /es no /es /es no no no no no no no no no no no no no
Demência
Legenda: *(+) presença (-) ausência °distúrbios superfiaiais e profundos de sensibilidade
&SSVLTADOS
Os testes paicométricos, incluindo os W.A.I.S., revelaram melhorias estatisticamente significativas nos grupos 1, 3, 4 e 5 pelo efeito do tratamento com MTHF e SAMe em admiç. stração associada ou individual de acordo com a presente invenção. Particularmente, aos tempos Tg e T o teste W.A.I.3., o teste de rotação ascendente e descendente de dígitos revelou diferenças estatisticamente significativas,
Sm contraste, o grupo de pacientes tratados com o placebo (Grupo 2) nlo revelaram modificações de qualquer espécie. A tolerância durante o tratamento foi boa para praticamente todos os pacientes excepto para um indivíduo do Grupo 1 (paciente 2) que se queixou de ligeira nausea durante os dias iniciais de tratamento. Bata condição foi resolvida espontaneamente e desapareceu posteriormente , apesar de ter sido continuada a administração do medicamento.
A Tabela VI mostra a valiação global da eficácia do tratamento aos tempos T^, T^ e T^ como expresso pelos médicos que efeetaram a terapia. Na formulação desta avaliação o médico tomou também em conta as condições dos pacientes e do pessoal paramédico. 0 número de respostas positivas ao txdtamento com MTHF e SAMe quer em associação quer era roonoterapia mostrou-se ser já estatisticamente significativo ao tempo T e aumentado £.
ao tempo 7^(68% das respostas positivas ao tratamento).
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo os três produtos como ingredientes activos, individualmente ou em mistura com excipientes líquidos ou sólidos farmacêuticamente aceitáveis e agentes auxiliares são adequados paa uso sob a forma injectável ou oral, Como a combinação dos
três ingredientes activos numa única formulação normalmente não é suficientemente estfivel em função do tempo, é preferível preparar a combinação extemporaneamente no momento do uso das formulações terapêuticas dos ingredientes activos.
Os três ingredientes activos separados podem também ser administrado» ao paciente, quer simultaneamente quer espaçaò 3 por um curto espaço de tempo.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem apresentar-se sob a forma de ampola liofilizada em conjunto com u» solvente apropriado, garrafas liofilizadas também em conjunto com ura solvente apropriado, soluções injectãveis, comprimidos, pílulas, capsulas, cipsulas retard, comprimidos retard, comprimidos-reaistentes, saquetas, xaropes extemporâne s, xaxqpes retard, e outras formas normalraente usadas no campo farmacêutico, com um teor total em ingrediente activo compreendido entre cerca de 20 a 200 mg.
Os exemplos que se seguem são apresentados como ilustração não limitativa da invenção, revelaodo-se composições farmacêuticas dos ingredientes activos individuais 3AMe, 5-MTHF, 5-FTHF que podem ser conjuntamente misturados no momento da administração para se obter a associação dos ingr dientes activos de acordo com a presente invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO UM UNXCO IHGRBDXEKTfl
ACTIVO
SX34PLO 1
Preparações injectáveis compreendendo 200mg de SAMe como ingrediente activo:
A) Uma ampola compreende:
SAMe Diasulfato -p-toluenosulfato *equivalente a 200 mg do ião SAMe
Mannitol »384 mg
240 mg
Uma ampola de solvente compreende:
L-lisina 300 mg Hidróxido de Sódio 9 mg H^O para injectáveis quanto basta para 5 ml
B) Uma ampola compreende:
SAMe 1,4 butenodisaulfonato *394 mg ^equivalente a 200 mg do ião SAMe
Uma ampola compreende:
L-lisina
Hidróxido de Sódio HgO para injectáveis
160 mg 4,5 mg quanto baste para 2,5 ml
C) Uma ampola compreende;
SAMe 2,5-sulfato *333 mg ♦equivalente a 200 mg do iSo
Uma ampola de solvente compreende:
L-lisina 320 mg
Hidróxido de sódio 2 mg
Agua para injectáveis quanto baste para 5 ml
EXEMPLO 2
Preparações ínjectáveis compreendendo 400 mg de SAMe como ingrediente activo
A) Uma» garrafa compreende:
SAMe diesulfato-toluenossulfonato *763 mg ♦equivalente a 400 mg do í .o
Uma ampola de eolvente compreende:
L-lisina 000 mg Hidróxido de sódio 18 mg H^O para inject&veis quanto baste para 10 ml {/:
Β) Uma garrafa compreendei
SAMe 1,4-butano-dissulfonato ♦equivalente a 400 mg do iSo
Uma ampola compreende:
L-lisina
Hidróxido de sódio
H^O para injectáveis quanto baste para
C) Uma garrafa compreende:
SAMe 2,5-eulfato ♦equivalente a 400 mg do iSo
Uma ampola de solvente compreendei
L-lisina
Hidróxido de sódio
HLO para injectáveis quanto baste para *788 mg
30« mg
2,1 mg «1 *840 «í;
640 mg mg ml
SXEMPL0_3
Preparações injectáveia compreendendo 50 mg de acido 5metil-tetrahidrofõlico
A) Uma garrafa compreende:
ácido { + ) L-5-metil-5,5,7,8-tetraiiidrofõlico (MTHF)
| sal de sódio | *55 mg |
| ♦equivalente a SO mg de ácido | |
| Olutationa | 10 mg |
| Acido cítrico | 30 mg |
| Manitol | 170 mg |
| Metil-p«h.idroxibenzoato | 1 rag |
Hidróxido de sódio 17,7 mg
Uma ampola de solvente compreende:
H.,0 para injectáveis quanto baste para 3,3 ml «d.
B) Uma ampola compreende:
ácido (-) L-5-metil-5,õ,7,3-tetrahitírofílico (MTH?)
| sai de sódio | 55 mg |
| ♦equivalente a SO mg de ácido | |
| Glutationa | 10 mg |
| Acido cítrico | 30 mg |
| Manitol | 170 mg |
| Metil-p-hidroxibenzoato | 1 mg |
Hidróxido de sódio
17,7 mg
Uma ampola da solvente compreende:
HO para injecç5es quanto baste para 3,3 ml £>
EXEMPLO__£
ComposiçSes injectáveis compreendendo 50 mg de ácido (+)L~ ~S-.inetil-5,6,7,8-tetrahidrofólieo {tíTHF) {ou ácido folínico) como ingrediente activo.
A) Uma ampola compreende;
Folinato de Cálcio 55 mg *igual a 50 mg de ácido folínico
Glutationa 10 mg
Acido cítrico 30 mg
Manítol 170 mg
Metil-p-hidroxibenzoato 1 mg
Hidróxido de eódio 17,7 mg
Uma ampola compreende;
H^O para injectáveis quanto baste para
3,3 ní.
EXEMPLO_5
| Composições Injectáveis compreendendo ácido (-)L-5-formil- ,7,8~tetrahidrofÓlieo como ingrediente activo. | ||
| A) Uma ampola compreende; | ||
| Folinato de cálcio | 55 | mg |
| *igual a 50 mg de ácido | ||
| Glutationa | 10 | mg |
| Acido cítrico | 30 | mg |
| Manitol | 170 | mg |
| Metil-p-hidroxinenzoato | 1 | mg |
Hidróxido de Sódio 17,7 mg
Uma ampola de solvente compreende:
H^O injectáveis quanto baste para 3,3 «1
2ddPA:-.AÇCC3 Q3A 13
EXEMPLO 6
Composições orais compreendendo 200 mg de SAMe como ingrediente activo.
A) NÚCLEO;
SAMe dissulfato-p-tolueno *384 mg ♦equivalente a 200 mg do ião SAMe
| Manitol | 130 | mg |
| Levilite | 10 | mg |
| Bicarbonato de Sódio | 10 | mg |
| Estearato de Mg | 7 | mg |
| EEVKSTIMENTO: | ||
| Polivinilplrrilidona | 4 | »« |
| Dietilftalato | 2 | mg |
PELÍCULA;
Acetoftalato cte celulose
Dietilftalato
Si licone HK ISA
12,76mg 4,09 mg
1,15
3) NUCLSO:
SAMe 1,4-butadÍeno-dissulfonato *394 mg *equivalente a 200 mg do ião
Celulose microeristalina (AVICSL PH1O2) 98 mg
Silica (AER03IL 200) 1 mg
Estearato de Mg 7 mg
PELICULA:
Acetoftalato de celulose
Dietilftalato
Silicone HK ISA
12,76 mg mg
1,15 mg
EXEMPLO 7
Preparações orais compreendendo 400 mg de SAMe como ingrediente activo.
A) NUCLBOí
SAMe 2,5-Sulfato *688 mg ^equivalente a 400 mg de ião
Silica (AEROSIL 200) 3 mg
Celulose Microcristalina (AVICSL ΡΠ 102) 215 mg
Estearato de Mg 14 mg
ii
PELÍCULA;
Aeetoftalato de celulose
Dietllftalato
Silicone HK ISA
25,52 mg
8,13 mg
2,30 mg
EXEMPLO_8
Preparações orais compreendendo 50 mg de áeido-S-metiltetra-hidrofôlico como ingrediente activo.
A) NÚCLEO:
ácido (♦)L*g-formil-5,6,7,8-tetrahidrofÔlico sal de efilcio *55 mg ♦equivalente a 50 mg de ácido
Celulose Microcristalina (AVIGEL PH 102) 80 mg Lactose seca por pulverização 56 mg Estearato de Mg 2 mg
PBLICULA:
Acetofatalabo de celulose 8,5 mg
Silicon· HK 15A
0,75 mg «£*,' : í- ·''
EXEMPLO_9
Preparação oral compreendendo 50 mg de ácido (+} L»5-for~ mi1-5,6,7,8-tetrahidrofólico como ingrediente activo,
A) HUCLEOi
Folinato de cálcio *55 mg ♦equivalente a 50 mg úe ácido
Celulose Microcristalina (AVICEL PH 102) 80 mg
Lactose seca por pulverização 51 mg
Estearato de Magnésio 2 mg
PELÍCULA:
Acetoftalato de celulose 8,5 mg
Dietilftalato 2,75 mg
0,75 mg
Silieone HK 15A
EXEMPLO_10
Preparação oral compreendendo SO mg de ácido metil-tetrahidrofólico como ingrediente activo.
A) NÚCLEO:
Acido (-) L-*5-Metil-5,6,7,8-tetrahidrofólico
| sal de cálcio | 55 mg |
| *igual a 50 mg de ácido | |
| Celulose Microcristalina (AVICEL PH 102) | 80 mg |
| Lactose seca por pulverização | 56 mg |
| Estearato de Magnésio | 2 mg |
PELICULA:
Acetoftalato de celulose 3,5 mg
Silicone HK 15 A 0,75 mg ** 4 ί
I
EXEMPLO_11
Preparação oral compreendendo 50 mg de ácido (-) L-5-forraxl~ô,6,7,8~tetrahidra£ólico como ingrediente activo.
A) HUCLKO:
Folinato de cálcio 55 mg *igual a 50 mg de ácido
Celulose Microcristalina (ÂVICEL PH 102) 80 mg
Lactose seca por pulverização 51 mg
Estearato de Magnésio 2 mg
PELÍCULAi
Acetoftalato de celulose 8,5 mg
Dietilftalato
Silicon· HJC
ISA
2,75 mg 0,75 mg
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES:la. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para a terapia de afecções neurológicas em doentes com SIDA, que contém, como ingrediente activo, pelo menos, um composto escolhido do grupo que consiste em sais de S-adenosilmetionina, acido 5-metiltetrahidrofòlico e acido 5-formiltetra-hidrofòlico e os seus sais, caracterizado pelo facto de se misturar, como subst ncia activa, pelo menos um composto escolhido do grupo formado por sais de S-adenisilmetionina, ácido 5metiltetra-hidrofòlico e ácido 5-formiltetra-hidrofòlico e os seus sais, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, quando a subst ncia activa é constituída por uma mistura de sal de S-adenosil-Lmetionina e um derivado do ácido tetra-hidrofòlico, a proporção em peso entre o sal de S-adenosil-L-metionina e acido 5-metil-tetra-hidrofòlico ou acido 5-formiltetra-
-hidrofòlico estar compreendida, de preferência entre cerca de 10 : 1 e 4 : 1. 3a. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a referida proporção em peso ser igual a 8 : 1. 4a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as composições farmacêuticas finais conterem uma quantidade de subst ncia activa de preferência compreendida entre 20 e 2000 mg. - 5a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada unidade posológica conter, como ingrediente activo, apenas S-adenosil-L-metionina numa quantidade compreendida de preferência entre cerca de 100 e 2000 mg.
- 6a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada unidade posológica como ingrediente activo, conter acido 5-metiltetra-hidrofòlico ou acido 5-formiltetra-hidrofòlico numa quantidade de preferência, compreendida entre cerca de 20 e 200 mg.
- 7a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as referidas composições farmacêuticas serem preparadas individualmente no momento da administração, a partir de formulações estáveis que contém os ingredientes activos individuais.
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