DE69101097T2 - Verwendung von Triazin- und Pyrimidinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Überwindung der Arzneimittelresistenz gegenüber Antikrebs- und Antimalariamittel. - Google Patents
Verwendung von Triazin- und Pyrimidinderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Überwindung der Arzneimittelresistenz gegenüber Antikrebs- und Antimalariamittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Triazin- und Pyrimidin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, welche die gegen Antikrebsmittel und Antimalariamittel erworbene Resistenz aufheben oder umkehren.
- Aus der Literatur sind mehrere Triazin- und Pyrimidin-Derivate mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften bekannt. Bestimmte Verbindungen dieser Art begünstigen die Sauerstoffaufnahme und werden bei der Behandlung des Gehirnverfalls verwendet (französische Patente 2 525 597, 2 521 560 und 2 524 467).
- Andere finden Anwendung bei der Behandlung der Ateminsuffizienz (französisches Patent 2 019 646 oder von Gewebehypoxien beliebiger Art (französisches Patent 2 544 315).
- Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß bestimmte Derivate dieser Art andere sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. In der Tat sind sie dazu geeignet, die gegen Antikrebsmittel und Antimalariamittel erworbene Resistenz teilweise oder vollständig aufzuheben oder umzukehren.
- Die Resistenz gegen Antikrebsmittel ist ein wesentliches Hindernis für die Wirksamkeit von Antitumorwirkstoffen. Die Tumorzellen entwickeln, wenn sie in vitro oder in vivo einem Antikrebsmittel ausgesetzt werden, in unterschiedlichem Ausmaß eine Resistenz gegen diese Verbindungen.
- Es ist eine Vielzahl von Mechanismen beschrieben worden, über die eine Zelle eine Resistenz gegen Antikrebsmittel erwerben kann. Von den verschiedenen Arten der Resistenz ist die "Multidrug Resistance" (MDR) besonders interessant. Das Phänomen der Resistenz ist eine Folge der Wirkung eines induzierbaren Membranproteins, des gP 170, dessen Rolle darin besteht, den Abfluß des Cyctotoxikums zu steigern und damit dessen Konzentration in der Zelle zu verringern, wodurch sich ein Verlust der Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber dem Wirkstoff ergibt.
- Es sind zur Behandlung anderer pathologischer Zustände eingesetzte Arzneimittel bekannt, die dazu geeignet sind, diese Resistenz teilweise oder vollständig aufzuheben (Int. J. Cancer Res. (1988), 79, S. 285-296; J.N.C.I. (1989), 81, S. 907-910; Trends Pharmacol. Sci. (1989), 9, S. 54-58; Annu. Rev. Biochem. (1989) 58, S. 137-171).
- Wenn das Modulierungsmittel gleichzeitig mit dem Cytotoxikum verabreicht wird, vermindert oder unterdrückt es die Resistenz des Typs MDR vollständig. Bestimmte Arzneimittel, die zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, wie Amiodaron, Verapamil oder Ciclosporin, werden in der Klinik dazu verwendet, diese Resistenz zu bekämpfen; aufgrund ihrer bei der Behandlung des Krebses unerwünschten eigenen pharmakologischen Eigenschaften (hypotensive Mittel oder Immunsuppressoren) oder Ihrer Toxizität ist jedoch ihre Anwendung in starkem Maße eingeschränkt.
- Der durch Plasmodium falciparum entwickelte Mechanismus der Resistenz gegen Chloroquin ist ähnlich. Verapamil stellt die Empfindlichkeit einer resistenten Zellinie wieder her, was das potentielle Interesse von Verbindungen, die den Phänotyp MDR von Tumorzellen umkehren, für eine Anwendung in der Parasitologie verdeutlicht (Science (1987), 238, S. 1283-1285; Science (1987), 235, S. 899-901).
- Der der vorliegenden Erfindung am nächsten kommende Stand der Technik wird durch The Lancet, 2 (1984), 594-600 und Cancer, 42 (5) (1978), 2157-61 verdeutlicht, der unter anderem die Verwendung von Hexamethylmelamin zur Aufhebung der Resistenz gegen Antitumormittel erwähnt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen der Formel I:
- in der
- - A eine Gruppe -CH- oder ein Stickstoffatom,
- - R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann,
- - B eine Gruppe der Formel y&sub1;:
- (worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 darstellen),
- eine Gruppe der Formel y&sub2;:
- (worin n die ganzen Zahlen 2 oder 3 darstellt),
- eine Gruppe der Formel y&sub3;:
- (worin p Null oder die ganzen Zahlen 1 oder 2 und
- - R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen),
- oder eine Gruppe der Formel y&sub4;:
- (in der q Null oder die ganzen Zahlen 1 oder 2 darstellt)
- - R&sub3; eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls an den Benzolringen durch eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
- eine Gruppe der Formel z&sub1;:
- (worin R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt),
- eine Gruppe der Formel z&sub2;:
- (worin X-Y- einen Rest der Formel
- -CH=CH-(CR&sub7;R&sub8;)r-
- darstellen, worin r Null oder 1 und R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen) bedeuten,
- sowie deren mit einer therapeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure erhaltenen Additionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln, welche die gegen Antikrebsmittel und Antimalariamittel erworbene Resistenz aufheben.
- Die Verbindungen der Formel I sind in ihrer Struktur deutlich verschieden von Hexamethylmelamin, da selbst dann, wenn A ein Stickstoffatom darstellt, der Triazinkern niemals durch eine Dimethylaminogruppe trisubstituiert ist und stets den Substituenten -B-R&sub3; aufweist, der in keiner Weise durch die Lehre des Standes der Technik nahegelegt wird.
- Als Arzneimittel zur Bildung der Additionssalze kann man Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Benzoesäure und Methansulfonsäure nennen.
- Die gemäß der erfindungsgemäßen Verwendung der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salze erhaltenen Arzneimittel werden als pharmazeutische Zubereitungsformen gebildet, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem, perkutanem oder transkutanem Wege geeignet sind, wie beispielsweise in Form von Kompretten, Gelkapseln, Tabletten oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
- Die Dosierung kann in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und zusätzlichen Behandlungen in starkem Maße variieren und erstreckt sich von 0,10 bis 7 g pro Verabreichung.
- Die in den französischen Patentschriften 2 525 597, 2 521 560, 2 524 467, 2 019 646 und 2 544 315 beschriebenen pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen der Formel I ließen in keiner Weise die von der Anmelderin gefundenen äußerst interessanten Eigenschaften erkennen. Die bislang bekannten Eigenschaften stellen keine Einschränkung der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei einer Krebs- oder Malariabehandlung dar. Darüber hinaus ist die Toxizität der Verbindungen der Formel I sehr gering, was ihre Verabreichung in sehr großen Dosierungen ermöglicht.
- Als Beispiel für Verbindungen der Formel I kann man die folgenden Produkte nennen:
- Difumarat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-3-bis-p-fluorbenzhydrylamino-piperidin.
- Difumarat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(benzofuran-2- yl-methyl-amino)-piperidln.
- 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(5-fluor-benzofuran-2-yl-methyl)-piperazin.
- Hydrochlorid von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(bis-p-fluorbenzhydryloxy)-piperidin.
- Fumarat von N,N'-Diethyl-N-(4,6-bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-N'- benzothien-2-yl-methyl)-ethylendiamin.
- Difumarat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(n-bis-p-fluorbenzhydryl-N-ethyl-amino)-piperidin.
- Dlfumarat von 1-(4,6-Bisallylamlno-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(bis-p-fluorbenzhydrylamino)-piperidin.
- Difumarat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-benzothien-2- yl-methyl-amino)-piperidin.
- Dihydrochlorid von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(p-fluorbenzhydrylamino)-piperidin.
- Difumarat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-benzhydrylamino-piperidin.
- Methansulfonat von 1-(4,6-Bisallylamino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(p-fluorbenzhydryl)-piperazin.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
- Bei dieser Untersuchung bestimmt man die Cytotoxizität von Adriamycin in Abwesenheit und in Gegenwart der resistenzverhindernden Verbindung. Bei dieser Untersuchung verwendet man das Leukämiemurin P 388/ADR-1, dessen Resistenz durch Adriamycin induziert worden ist. Sein Resistenzfaktor in bezug auf die empfindliche Zellinie (mittlere Resistenz) beträgt 40.
- Die Zellen werden in einem vollständigen Kulturmedium (RPMI 1640) gezüchtet, welches 10 % Kalbsfetenserum, 2 nM Glutamin, 50 IE/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin, 10 mM HEPES und 20 nM β-Mercaptoethanol enthält.
- Die Zellen werden auf Näpfchenplatten verteilt und Adriamycin in neun unterschiedlichen Konzentrationen ausgesetzt.
- Die bezüglich ihrer Fähigkeit, die MDR aufzuheben, untersuchten Verbindungen werden gleichzeitig mit dem Cytotoxikum zugesetzt. Die Zellen werden anschließend während 48 Stunden inkubiert.
- Dann bestimmt man die Anzahl der lebensfähigen Zellen mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res. (1987), 47, S. 936-942).
- Die Ergebnisse sind in IC&sub5;&sub0; angegeben, d. h. der Konzentration des Cytotoxikums, welche die Vermehrung der Kontrollzellen um 50 % inhibiert. Die Ergebnisse sind als Umkehrfaktor (FR) angegeben.
- FR = IC&sub5;&sub0; Cyctotoxikum alleine / IC&sub5;&sub0; Cytotoxikum in Gegenwart der Resistenz aufhebenden Verbindung
- In der Tabelle I sind die mit verschiedenen Verbindung der Formel I und den Vergleichsprodukten erhaltenen Werte der Umkehrfaktoren angegeben, wobei sich eine sehr interessante Aktivität der Verbindung der Formel I erkennen läßt.
- Reserpin (eines der Vergleichsprodukte) besitzt zwar eine sehr gute Wirkung in vitro, ist jedoch in vivo aufgrund seiner starken Toxizität nicht anwendbar. TABELLE I Verbindungen Vergleichsprodukte Phenothiazin Chloropromazin Yohimbin Nifedipin Progesteron Chinin Diltiazem Flunarizin Dipyridamol Chinidin Chinacrin Trifluoperazin Verapamil Amiodaron Pimozid Reserpin Ciclosporin Verbindungen der Formel I Verbindung * Die Verbindungen werden als toxisch angesehen, wenn ihre Zelltoxizität ≥50 % beträgt.
- Die für diese Untersuchung angewandte Methode ist identisch mit derjenigen, die für die in Beispiel 1 beschriebene Untersuchung angewandt worden ist, wobei jedoch das Kulturmedium kein β-Mercaptoethanol enthält und die Zellen anstelle von 48 Stunden während 4 Tagen Inkubiert werden. Das verwendete Cytotoxikum ist Actinomycin D.
- Die Zellinie DC-3F/AD ist eine extrem resistente Linie. Ihr Resistenzfaktor liegt oberhalb 10.000.
- Die bei dieser Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben:
- Die Ergebnisse der Tabelle II zeigen, daß die Verbindungen der Formel I in signifikanter Weise die Resistenz gegen das Cytotoxikum vermindern oder unterdrücken. TABELLE II Verbindungen Vergleichsprodukte Phenothiazin Chloropromazin Yohimbin Nifedipin Progesteron Chinin Diltriazem Flunarizin Dipyridamol Chinidin Chinacrin Trifluoperazin Verapamil Amiodaron Pimozid Reserpin Ciclosporin Verbindungen der Formel I Verbindung
- Bestimmte Antikrebsverbindungen wie Adriamycin (ADR) besitzen die Eigenschaft, nach der Anregung mit einer Lichtquelle mit einer bekannten Wellenlänge zu fluoreszieren.
- Über die Messung dieser Fluoreszenz ist es möglich, die Konzentration von ADR in der Zelle in relativer Weise zu messen. Die Durchflußcytometrie (CMF) ist das Werkzeug der Wahl zur Durchführung dieser Messung und zum schnellen Nachweis, ob bestimmte wirksame Verbindungen eine Steigerung der intrazellularen Konzentration von Adriamycin verursachen.
- Die Zellen (500 10³) pro ml werden gleichzeitig der Einwirkung von Adriamycin in einer festen Konzentration (50 uM) und den zu untersuchenden Verbindungen in Konzentrationen von 2,5, 10 und 20 uM ausgesetzt. Nach einer Inkubationsdauer von 5 Stunden wird die intrazellulare Aufnahme von Adriamycin mit Hilfe der Durchflußcytometrie bestimmt.
- Die Analysen wurden mit einem Durchflußcytometer ATC 3000 (Bruker- France) durchgeführt, das mit einem Argonlaser 2025 (Spectra-Physics- France ) ausgerüstet war, der für eine Leistung von 600 mW auf 488 nm optimiert worden ist.
- Die Analyse einer jeder der Proben wurde für eine Gesamtzahl von 10.000 Zellen mit einer Geschwindigkeit von 1.000 Zellen/Sekunde durchgeführt.
- Die Ergebnisse wurden in Form linearer Histogramme der Fluoreszenz der Intrazellularen ADR aufgezeichnet.
- Für jedes der Histogramme wurde der mittlere Fluoreszenzkanal (MEAN) mit Hilfe des Rechners der Vorrichtung bestimmt.
- Bei sämtlichen Messungen erfolgte:
- - Eine Negativkontrolle (Zellen ohne ADR) zur Festlegung des Schwellenwerts der Autofluoreszenz.
- - Eine positive Kontrolle (Zellen mit ADR) zur Bestimmung des MEAN- Werts = MN1.
- - Für jedes der Produkte und jede ihrer Konzentrationen wurden "Test"- Werte (Zellen mit ADR und mit dem Produkt) bestimmt, d. h. die Werte MEAN = MN2.
- - Die Ergebnisse sind in Form der Variation der mittleren Fluoreszenz, die für jeden dieser "Test"-Werte (MN2) im Vergleich zu dem Mittelwert der Fluoreszenz, der mit der positiven Kontrolle gemessen worden ist, angegeben: (MN1): VAR-MEAN = MN2 - MN1. Der dargestellte Parameter entspricht somit der Steigerung der Fluoreszenz des Adriamycins in Gegenwart der untersuchten Verbindungen.
- Die Tabelle III gibt die Steigerung der Fluoreszenz von ADR wieder, die mit den verschiedenen Verbindungen an der Zellinie DC-3F/AD erhalten worden ist, während die Angaben der Tabelle IV sich auf die Zellinie P 388/ADR-1 beziehen. TABELLE III Verbindungen Vergleichsprodukte Verapamil Amiodaron Pimozid Reserpin Ciclosporin Verbindungen der Formel I Verbindung TABELLE IV Verbindungen Vergleichsprodukte Phenothiazin Chloropromazin Yohimbin Nifedipin Progesteron Chinin Diltiazem Flunarizin Dipyridamol Chinidin Chinacrin Trifluoperazin Verapamil Amiodaron Pimozid Reserpin Ciclosporin Verbindungen der Formel I Verbindung
- Die Tabellen III und IV zeigen, daß die Verbindungen der Formel I die Konzentration von Adriamycin in der Zelle erhöhen und daß sie ebenso wirksam sind wie Cyclosporin und Amiodaron.
- Verbindung 11 200 mg
- Maisstärke 50 mg
- Lactose 100 mg
- Talkum 30 mg
Claims (1)
1. Verwendung von Verbindungen der Formel I:
in der
- A eine Gruppe -CH- oder ein Stickstoffatom,
- R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils eine
geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen und gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann,
- B eine Gruppe der Formel y&sub1;:
(worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 6 darstellen),
eine Gruppe der Formel y&sub2;:
(worin n die ganzen Zahlen 2 oder 3 darstellt),
eine Gruppe der Formel y&sub3;:
(worin p Null oder die ganzen Zahlen 1 oder 2 und
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen),
oder eine Gruppe der Formel y&sub4;:
(in der q Null oder die ganzen Zahlen 1 oder 2 darstellt)
- R&sub3; eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls an den Benzolringen durch
eines oder mehrere Halogenatome substituiert ist,
eine Gruppe der Formel z&sub1;:
(worin R&sub6; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt),
eine Gruppe der Formel z&sub2;:
(worin X-Y- einen Rest der Formel
-CH=CH-(CR&sub7;R&sub8;)r-
darstellen, worin r Null oder 1 und R&sub7; und R&sub8;, die gleichartig oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Z ein
Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein
Halogenatom darstellen) bedeuten,
sowie deren mit einer therapeutisch annehmbaren anorganischen oder
organischen Säure erhaltenen Additionssalze zur Herstellung von Arzneimitteln,
welche die gegen Antikrebsmittel und Antimalariamittel erworbene Resistenz
aufeheben.
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