JPH0672878A - 抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤 - Google Patents
抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤Info
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- JPH0672878A JPH0672878A JP3249498A JP24949891A JPH0672878A JP H0672878 A JPH0672878 A JP H0672878A JP 3249498 A JP3249498 A JP 3249498A JP 24949891 A JP24949891 A JP 24949891A JP H0672878 A JPH0672878 A JP H0672878A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗−がん剤および抗−マラリア剤に対する獲
得耐性を逆転させる薬剤を提供する。 【構成】 下記式（１） 〔式中、Ａは−ＣＨ−又は窒素原子、Ｒ１及びＲ２は任
意に二重結合を有し、任意にヒドロキシ基により置換さ
れるＣ３〜５の炭化水素基、Ｂは下記式の基など、 、Ｒ４は水素原子又はＣ１〜５アルキル基、ｍは２〜６
の整数、Ｒ３は任意にハロゲン原子により置換されたジ
フェニルメチル基などを示す〕を有する化合物および生
理学的に許容しうるその酸付加塩を含む医薬組成物。
得耐性を逆転させる薬剤を提供する。 【構成】 下記式（１） 〔式中、Ａは−ＣＨ−又は窒素原子、Ｒ１及びＲ２は任
意に二重結合を有し、任意にヒドロキシ基により置換さ
れるＣ３〜５の炭化水素基、Ｂは下記式の基など、 、Ｒ４は水素原子又はＣ１〜５アルキル基、ｍは２〜６
の整数、Ｒ３は任意にハロゲン原子により置換されたジ
フェニルメチル基などを示す〕を有する化合物および生
理学的に許容しうるその酸付加塩を含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗−がん剤および抗−マ
ラリア剤に対する耐性を逆転する薬剤を得るためのトリ
アジンおよびピリミジン化合物の使用に関する。
ラリア剤に対する耐性を逆転する薬剤を得るためのトリ
アジンおよびピリミジン化合物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】貴重
な薬理特性を有する多数のトリアジンおよびピリミジン
化合物は文献により既知である。これらの化合物のある
ものは酸素の吸収を促進し、脳の衰えの治療に使用され
る（特許ＦＲ２，５２５，５９７号、ＦＲ２，５２１，
５６０号およびＦＲ２，５２４，４６７号明細書）。ま
たあるものは呼吸不全の治療（特許ＦＲ２，０１９，６
４６号明細書）又は任意のタイプの組織酸素不足の治療
（特許ＦＲ２，５４４，３１５号明細書）に使用され
る。
な薬理特性を有する多数のトリアジンおよびピリミジン
化合物は文献により既知である。これらの化合物のある
ものは酸素の吸収を促進し、脳の衰えの治療に使用され
る（特許ＦＲ２，５２５，５９７号、ＦＲ２，５２１，
５６０号およびＦＲ２，５２４，４６７号明細書）。ま
たあるものは呼吸不全の治療（特許ＦＲ２，０１９，６
４６号明細書）又は任意のタイプの組織酸素不足の治療
（特許ＦＲ２，５４４，３１５号明細書）に使用され
る。
【０００３】これらの化合物のいくつかは他の非常に貴
重な薬理学的性質を有することが分った。実際に、これ
らは一部又は完全に抗−がん剤および抗−マラリア剤に
対する獲得耐性を逆転する。
重な薬理学的性質を有することが分った。実際に、これ
らは一部又は完全に抗−がん剤および抗−マラリア剤に
対する獲得耐性を逆転する。
【０００４】抗−がん剤に対する耐性は抗−腫瘍薬剤の
有効性に対する主要な障害である。腫瘍細胞が試験管内
又は生体内で抗−がん剤に暴露される場合、これらは程
度の差はあるがこれらの化合物に対し耐性を有するよう
になる。
有効性に対する主要な障害である。腫瘍細胞が試験管内
又は生体内で抗−がん剤に暴露される場合、これらは程
度の差はあるがこれらの化合物に対し耐性を有するよう
になる。
【０００５】細胞が抗−がん剤に対し耐性を獲得する多
数の機作が記載されている。各種タイプの耐性のうち、
「多薬剤耐性（ＭＤＲ）」は特に興味がある。耐性現象
は誘発しうる膜たん白、ｇＰ１７０の作用に基づき、こ
の役割は細胞毒薬剤の流出を増加させ、こうしてその細
胞内濃度を減少させ、そのため薬剤に対するこれら細胞
の感受性を低下させるものである。
数の機作が記載されている。各種タイプの耐性のうち、
「多薬剤耐性（ＭＤＲ）」は特に興味がある。耐性現象
は誘発しうる膜たん白、ｇＰ１７０の作用に基づき、こ
の役割は細胞毒薬剤の流出を増加させ、こうしてその細
胞内濃度を減少させ、そのため薬剤に対するこれら細胞
の感受性を低下させるものである。
【０００６】他の病理学で使用される薬剤は一部又は完
全にこの耐性を逆転することが知られている（Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８８）、７９、２８
５〜２９６；Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．（１９８９）、８１、９
０７〜９１０；ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃ
ｉ．（１９８９）、９、５４〜５８；Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８９）、５８、１３７〜１
７１）。
全にこの耐性を逆転することが知られている（Ｉｎｔ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８８）、７９、２８
５〜２９６；Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．（１９８９）、８１、９
０７〜９１０；ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃ
ｉ．（１９８９）、９、５４〜５８；Ａｎｎｕ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８９）、５８、１３７〜１
７１）。
【０００７】調整剤は細胞毒薬剤と同時に添加される場
合、ＭＤＲ−タイプの耐性を低減又は完全に抑制する。
他の障害の治療に使用されるアミオダロン、ベラパミル
又はシクロスポリンのようないくつかの薬剤はこの耐性
を抑制するために臨床で使用されたが、がんの治療中に
しばしば望ましくないこれらの固有の薬理特性（低血圧
症剤又は免疫抑圧剤）および毒性により、かなりその使
用が限定される。
合、ＭＤＲ−タイプの耐性を低減又は完全に抑制する。
他の障害の治療に使用されるアミオダロン、ベラパミル
又はシクロスポリンのようないくつかの薬剤はこの耐性
を抑制するために臨床で使用されたが、がんの治療中に
しばしば望ましくないこれらの固有の薬理特性（低血圧
症剤又は免疫抑圧剤）および毒性により、かなりその使
用が限定される。
【０００８】熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕ
ｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）により発現するクロロキン
に対する耐性の機作も同様である。ベラパミルは耐性系
の感受性を回復させる。これは寄生虫学において使用す
る腫瘍細胞のＭＤＲ表現型を逆転する化合物の潜在的価
値を実証する（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）、２３８、
１２８３〜１２８５；Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）、２
３５、８９９〜９０１）。
ｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）により発現するクロロキン
に対する耐性の機作も同様である。ベラパミルは耐性系
の感受性を回復させる。これは寄生虫学において使用す
る腫瘍細胞のＭＤＲ表現型を逆転する化合物の潜在的価
値を実証する（Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）、２３８、
１２８３〜１２８５；Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）、２
３５、８９９〜９０１）。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は特に抗−がん剤
および抗−マラリア剤に対する獲得耐性を逆転させる薬
剤としての、式１：
および抗−マラリア剤に対する獲得耐性を逆転させる薬
剤としての、式１：
【化８】 式中、 −Ａは基−ＣＨ−又は窒素原子を表わし、 −Ｒ1 およびＲ2 は同一又は異なり、任意には１個又は
２個の２重結合を有し、および任意には１個以上のヒド
ロキシ基により置換される３〜５個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Ｂは式ｙ1 ：
２個の２重結合を有し、および任意には１個以上のヒド
ロキシ基により置換される３〜５個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Ｂは式ｙ1 ：
【化９】 （式中、Ｒ4 は水素原子又は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、ｍは２〜６の整数を表わす）の
基、 式ｙ2 ：
るアルキル基を表わし、ｍは２〜６の整数を表わす）の
基、 式ｙ2 ：
【化１０】 （式中、ｎは２又は３の整数を表わす）の基、 式ｙ3 ：
【化１１】 （式中、ｐは零、又は１又は２の整数を表わし、Ｒ5 は
水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又は
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
す）の基、又は 式ｙ4 ：
水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又は
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
す）の基、又は 式ｙ4 ：
【化１２】 （式中、ｑは零、又は１又は２の整数を表わす）の基を
表わし、 −Ｒ3 は任意にはベンゼン環上で１個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式ｚ1 ：
表わし、 −Ｒ3 は任意にはベンゼン環上で１個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式ｚ1 ：
【化１３】 （式中、Ｒ6 は水素原子又はハロゲン原子を表わす）の
基、 式ｚ2 ：
基、 式ｚ2 ：
【化１４】 （式中、Ｘ−Ｙは式 −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ7 Ｒ8 ）r −、 （式中、ｒは零又は１を表わし、Ｒ7 およびＲ8 は同一
又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす）
の基を表わし、ｚは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ9 は
水素原子又はハロゲン原子を表わす）の基を表わし、又
はＢが式ｙ3 の基又は式ｙ4 の基を表わす場合、式
ｚ3 ： −ＳＯ2 Ｒ10 （ｚ3 ） （式中、Ｒ10は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
又はフェニル基を表わす）の基を表わす、を有する化合
物又は治療的に相溶性の無機酸又は有機酸とのその付加
塩を含有する医薬組成物に関する。
又は異なり、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす）
の基を表わし、ｚは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ9 は
水素原子又はハロゲン原子を表わす）の基を表わし、又
はＢが式ｙ3 の基又は式ｙ4 の基を表わす場合、式
ｚ3 ： −ＳＯ2 Ｒ10 （ｚ3 ） （式中、Ｒ10は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
又はフェニル基を表わす）の基を表わす、を有する化合
物又は治療的に相溶性の無機酸又は有機酸とのその付加
塩を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】付加塩の形成に使用する酸として、塩酸、
硫酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸を挙げること
ができる。
硫酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸を挙げること
ができる。
【００１１】本発明に従って式１の化合物又はその医薬
的に許容しうる塩を使用して得られる薬剤は例えば、錠
剤、軟質ゼラチンカプセル、舐剤および注射しうる又は
飲用しうる溶液のような経口、非経口、経皮投与に適す
る調剤形で供される。
的に許容しうる塩を使用して得られる薬剤は例えば、錠
剤、軟質ゼラチンカプセル、舐剤および注射しうる又は
飲用しうる溶液のような経口、非経口、経皮投与に適す
る調剤形で供される。
【００１２】用量は患者の年令および体重、投与様式お
よび障害の性質に従って広く変わり、０．１０〜７ｇ／
用量の範囲である。
よび障害の性質に従って広く変わり、０．１０〜７ｇ／
用量の範囲である。
【００１３】特許ＦＲ２，５２５，５９７号、ＦＲ２，
５２１，５６０号、ＦＲ２，５２４，４６７号、ＦＲ
２，０１９，６４６号およびＦＲ２，５４４，３１５号
明細書に記載の式１の化合物の薬理学的活性は本発明者
が発見した非常に貴重な性質を全く示していない。しか
し従来既知の活性は抗−がんまたは抗−マラリア治療中
に式１の化合物を使用することに対し限定的要素を構成
するものではない。さらに、式１の化合物の毒性は非常
に低く、非常に高用量を投与できる。
５２１，５６０号、ＦＲ２，５２４，４６７号、ＦＲ
２，０１９，６４６号およびＦＲ２，５４４，３１５号
明細書に記載の式１の化合物の薬理学的活性は本発明者
が発見した非常に貴重な性質を全く示していない。しか
し従来既知の活性は抗−がんまたは抗−マラリア治療中
に式１の化合物を使用することに対し限定的要素を構成
するものではない。さらに、式１の化合物の毒性は非常
に低く、非常に高用量を投与できる。
【００１４】次の生成物は式１の化合物の例として挙げ
ることができる：化合物１ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−３−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物２ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ベンゾフラン
−２−イルメチルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物３ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（５−フルオロ
ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペラジン化合物４ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルオキシ）ピペリジンヒドロクロリ
ド化合物５ ：Ｎ，Ｎ′−ジエチル−Ｎ−（４，６−ビス−
アリルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
Ｎ′−（ベンゾチエン−２−イルメチル）エチレンジア
ミンフマレート化合物６ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（Ｎ−ビス−パ
ラフルオロベンズヒドリル−Ｎ−エチルアミノ）ピペリ
ジンジフマレート化合物７ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物８ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ベンゾチエン
−２−イルメチルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物９ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（パラフルオロ
ベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジヒドロクロリド化合物１０ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−ベンズヒドリル
アミノピペリジンジフマレート化合物１ １：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（パラフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジンメタンスルホネート
ることができる：化合物１ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−３−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物２ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ベンゾフラン
−２−イルメチルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物３ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（５−フルオロ
ベンゾフラン−２−イルメチル）ピペラジン化合物４ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルオキシ）ピペリジンヒドロクロリ
ド化合物５ ：Ｎ，Ｎ′−ジエチル−Ｎ−（４，６−ビス−
アリルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
Ｎ′−（ベンゾチエン−２−イルメチル）エチレンジア
ミンフマレート化合物６ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（Ｎ−ビス−パ
ラフルオロベンズヒドリル−Ｎ−エチルアミノ）ピペリ
ジンジフマレート化合物７ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ビス−パラフ
ルオロベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物８ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（ベンゾチエン
−２−イルメチルアミノ）ピペリジンジフマレート化合物９ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（パラフルオロ
ベンズヒドリルアミノ）ピペリジンジヒドロクロリド化合物１０ ：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−ベンズヒドリル
アミノピペリジンジフマレート化合物１ １：１−（４，６−ビス−アリルアミノ−１，
３，５−トリアジン−２−イル）−４−（パラフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジンメタンスルホネート
【００１５】次例は本発明を説明する。例１ 試験管内におけるＰ３８８／ＡＤＲ−１系に対するアド
リアマイシンの細胞毒性の増加の評価 本研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を逆転化合物
の非存在下及び存在下で測定した。ネズミ白血病Ｐ３８
８／ＡＤＲ−１を本試験に使用し、アドリアマイシンに
対する耐性を誘起させた。その耐性率は感受性系（平均
耐性）と比較して４０である。細胞は１０％の仔牛胎児
血清、２nMのグルタミン、５０ＩＵ／mlのペニシリン、
５０μｇ／mlのストレプトマイシン、１０mMのＨｅｐｅ
ｓおよび２０mMのベーターメルカプトエタノールを含有
する完全培地（ＲＰＭＩ １６４０）中に培養する。細
胞はミクロプレート上に分配し、異なる９濃度のアドリ
アマイシンに暴露した。ＭＤＲを逆転する能力に対し試
験した生成物は細胞毒薬剤と同時に添加する。次に細胞
は４８時間培養する。次に生育しうる細胞数は比色分
析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ（Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８７）、４７、９３６〜９
４２）により定量する。結果はＩＣ50として表わす。こ
れは対照細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒薬剤の濃度
である。結果は逆転率（ＲＦ）として表わす。
リアマイシンの細胞毒性の増加の評価 本研究では、アドリアマイシンの細胞毒性を逆転化合物
の非存在下及び存在下で測定した。ネズミ白血病Ｐ３８
８／ＡＤＲ−１を本試験に使用し、アドリアマイシンに
対する耐性を誘起させた。その耐性率は感受性系（平均
耐性）と比較して４０である。細胞は１０％の仔牛胎児
血清、２nMのグルタミン、５０ＩＵ／mlのペニシリン、
５０μｇ／mlのストレプトマイシン、１０mMのＨｅｐｅ
ｓおよび２０mMのベーターメルカプトエタノールを含有
する完全培地（ＲＰＭＩ １６４０）中に培養する。細
胞はミクロプレート上に分配し、異なる９濃度のアドリ
アマイシンに暴露した。ＭＤＲを逆転する能力に対し試
験した生成物は細胞毒薬剤と同時に添加する。次に細胞
は４８時間培養する。次に生育しうる細胞数は比色分
析、ミクロカルチャー テトラゾリウム アッセイ（Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９８７）、４７、９３６〜９
４２）により定量する。結果はＩＣ50として表わす。こ
れは対照細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒薬剤の濃度
である。結果は逆転率（ＲＦ）として表わす。
【００１６】表１は式１の各種化合物および参考生成物
により得た逆転率の値を示し、式１の化合物の非常に興
味ある活性を実証する。
により得た逆転率の値を示し、式１の化合物の非常に興
味ある活性を実証する。
【００１７】レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎ）（参考生
成物の１つ）は試験管内で非常にすぐれた活性を示す
が、その高毒性のために生体には使用できない。
成物の１つ）は試験管内で非常にすぐれた活性を示す
が、その高毒性のために生体には使用できない。
【表１】
【００１８】例２ チャイニーズ ハムスター肺 ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ系に対
するアクチノマイシンＤの細胞毒性の増加の評価 本研究に使用したプロトコルは例１記載の試験に使用し
たものと同一であるが、培地はベーターメルカプトエタ
ノールを含有せず、細胞は４８時間の代りに４日間培養
した。使用した細胞毒薬剤はアクチノマイシンＤであっ
た。ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ系は極端に耐性を有する系であ
る。その耐性率は１０，０００より大きい。本研究の結
果は表２に示す。
するアクチノマイシンＤの細胞毒性の増加の評価 本研究に使用したプロトコルは例１記載の試験に使用し
たものと同一であるが、培地はベーターメルカプトエタ
ノールを含有せず、細胞は４８時間の代りに４日間培養
した。使用した細胞毒薬剤はアクチノマイシンＤであっ
た。ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ系は極端に耐性を有する系であ
る。その耐性率は１０，０００より大きい。本研究の結
果は表２に示す。
【００１９】表２に示す結果は式１の化合物が細胞毒薬
剤に対する耐性を有意に低減又は抑制することを示す。
剤に対する耐性を有意に低減又は抑制することを示す。
【表２】
【００２０】例３ 流動細胞計測法 アドリアマイシン（ＡＤＲ）のようないくつかの抗−が
ん化合物は既知の波長の光源により励起した後蛍光を発
する性質を有する。この蛍光を測定することによりＡＤ
Ｒの細胞内濃度を相対的方法で測定することができる。
流動細胞計測法（ＦＣＭ）はこのタイプの測定を行なう
ためのすぐれた手段であり、こうしてアドリアマイシン
の細胞内濃度を増加することによりある活性化合物が作
用するかどうかが急速に決定される。細胞（５００×１
０3 ／ml）は固定濃度（５０μＭ）のアドリアマイシン
および２．５、１０および２０μＭの濃度の試験化合物
に同時に暴露した。５時間培養後、細胞中へのアドリア
マイシンの吸収をＦＣＭにより評価した。６００mWの出
力に対し４８８nmで最適化された２０２５アルゴンレー
ザー（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ−Ｆｒａｎｃｅ
（商標））を備えたＡＴＣ ３０００流動細胞計測器
（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｆｒａｎｃｅ社製）で分析を行なっ
た。各試料の分析は総数１０，０００個の細胞に対し１
０００細胞／秒の速度で行なった。結果は細胞内ＡＤＲ
の蛍光を線状ヒストグラムの形で集めた。
ん化合物は既知の波長の光源により励起した後蛍光を発
する性質を有する。この蛍光を測定することによりＡＤ
Ｒの細胞内濃度を相対的方法で測定することができる。
流動細胞計測法（ＦＣＭ）はこのタイプの測定を行なう
ためのすぐれた手段であり、こうしてアドリアマイシン
の細胞内濃度を増加することによりある活性化合物が作
用するかどうかが急速に決定される。細胞（５００×１
０3 ／ml）は固定濃度（５０μＭ）のアドリアマイシン
および２．５、１０および２０μＭの濃度の試験化合物
に同時に暴露した。５時間培養後、細胞中へのアドリア
マイシンの吸収をＦＣＭにより評価した。６００mWの出
力に対し４８８nmで最適化された２０２５アルゴンレー
ザー（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ−Ｆｒａｎｃｅ
（商標））を備えたＡＴＣ ３０００流動細胞計測器
（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｆｒａｎｃｅ社製）で分析を行なっ
た。各試料の分析は総数１０，０００個の細胞に対し１
０００細胞／秒の速度で行なった。結果は細胞内ＡＤＲ
の蛍光を線状ヒストグラムの形で集めた。
【００２１】結果の表示：各ヒストグラムに対し平均蛍
光バンド（ＭＥＡＮ）を装置のコンピュータシステムに
より測定した。
光バンド（ＭＥＡＮ）を装置のコンピュータシステムに
より測定した。
【００２２】すべての試験に対し： −負対照（ＡＤＲを含まぬ細胞）は自己蛍光閾値を固定
した。 −正対照（ＡＤＲを含む細胞）はＭＥＡＮ値＝ＭＮ１を
測定した。 −「試験」管（ＡＤＲを含む細胞および生成物を含む細
胞）は各濃度で各生成物に対しＭＥＡＮ値＝ＭＮ２を測
定した。 −結果は正対照により得た平均蛍光（ＭＮ１）と比較し
て各「試験」管に対し得た平均蛍光（ＭＮ２）の差：Ｖ
ＡＲ−ＭＥＡＮ＝ＭＮ２−ＭＮ１として表わす。示した
パラメータは試験化合物の存在下でアドリアマイシンの
蛍光の増加である。
した。 −正対照（ＡＤＲを含む細胞）はＭＥＡＮ値＝ＭＮ１を
測定した。 −「試験」管（ＡＤＲを含む細胞および生成物を含む細
胞）は各濃度で各生成物に対しＭＥＡＮ値＝ＭＮ２を測
定した。 −結果は正対照により得た平均蛍光（ＭＮ１）と比較し
て各「試験」管に対し得た平均蛍光（ＭＮ２）の差：Ｖ
ＡＲ−ＭＥＡＮ＝ＭＮ２−ＭＮ１として表わす。示した
パラメータは試験化合物の存在下でアドリアマイシンの
蛍光の増加である。
【００２３】表３は系ＤＣ−３Ｆ／ＡＤ系に対する各種
化合物により得たＡＤＲの蛍光の増加を示し、表４はＰ
３８８／ＡＤＲ−１系に対し得たものを示す。
化合物により得たＡＤＲの蛍光の増加を示し、表４はＰ
３８８／ＡＤＲ−１系に対し得たものを示す。
【表３】
【表４】
【００２４】表３および４は式１の化合物がアドリアマ
イシンの細胞内濃度を増加し、シクロスポリンおよびア
ミオダロンのように活性であることを示す。
イシンの細胞内濃度を増加し、シクロスポリンおよびア
ミオダロンのように活性であることを示す。
【００２５】例４ 医薬組成物 ２００mgの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル 化合物１１ ２００mg とうもろこし澱粉 ５０mg 乳糖 １００mg タルク ３０mg
フロントページの続き (72)発明者 ジルベール ルグニエ フランス国シャトネ マラブリ，アヴニュ デュ プレッシ 27，ドゥミュール デ ュ プレシ，バ デー (72)発明者 アレン ダイノ フランス国シャトウ，リュ デ ギピエル ７ (72)発明者 ガネム アタシ フランス国サン クル，リュ ジョセフィ ン ４ (72)発明者 アレン ピエール フランス国マルリ ル ルワ，リュ ドゥ モントヴァル 52
Claims (4)
- 【請求項１】 式１： 【化１】 式中、 −Ａは基−ＣＨ−又は窒素原子を表わし、 −Ｒ1 およびＲ2 は同一又は異なり、任意には１又は２
個の２重結合を有し、および任意には１個以上のヒドロ
キシ基により置換される３〜５個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝炭化水素基を表わし、 −Ｂは式ｙ1 ： 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子又は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わし、ｍは２〜６の整数を表わす）の
基、 式ｙ2 ： 【化３】 （式中、ｎは２又は３の整数を表わす）の基、 式ｙ3 ： 【化４】 （式中、ｐは零、又は１又は２の整数を表わし、Ｒ5 は
水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基又は
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
す）の基、又は 式ｙ4 ： 【化５】 （式中、ｑは零、又は１又は２の整数を表わす）の基、
を表わし、 −Ｒ3 は任意にはベンゼン環上で１個以上のハロゲン原
子により置換されたジフェニルメチル基、 式ｚ1 ： 【化６】 （式中、Ｒ6 は水素原子又はハロゲン原子を表わす）の
基、 式ｚ2 ： 【化７】 （式中、Ｘ−Ｙは式 −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＲ7 Ｒ8 ）r − （式中、ｒは零又は１を表わし、Ｒ7 およびＲ8 は同一
又は異り、それぞれ水素原子又はメチル基を表わす）の
基を表わし、ｚは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ9 は水
素原子又はハロゲン原子を表わす）の基、を表わし、又
はＢが式ｙ3 の基又はｙ4 の基を表わす場合、式ｚ3 ： −ＳＯ2 Ｒ10 （ｚ3 ） （式中、Ｒ10は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
又はフェニル基を表わす）の基を表わす、を有する化合
物又は治療的に相溶性の無機酸又は有機酸とのその付加
塩を活性成分として含有する、抗−がん剤および抗−マ
ラリア剤に対する獲得耐性を逆転させるために使用でき
る医薬組成物。 - 【請求項２】 請求項１記載の式１の化合物又は医薬的
に許容しうる無機酸又は有機酸とのその付加塩を活性成
分として、医薬的に許容しうる不活性、非毒性の賦形剤
又はビヒクルと共に又は混合して含有する、抗−がん剤
および抗−マラリア剤に対する獲得耐性を逆転させるた
めに使用できる医薬組成物。 - 【請求項３】 請求項１記載の式１の化合物又は医薬的
に許容しうる無機酸又は有機酸とのその付加塩を活性成
分として、別の細胞毒性剤又は抗−マラリア剤と共に含
有する、抗−がん剤および抗−マラリア剤に対する獲得
耐性を逆転させるために使用できる医薬組成物。 - 【請求項４】 ０．１〜７ｇの用量で活性成分を含有す
る請求項１，２又は３記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9011887A FR2667243B1 (fr) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | Utilisation de s derives de la triazine et de la pyrimidine pour l'obtention de medicaments reversant la resistance aux agents anticancereux et antimalariques. |
| FR9011887 | 1990-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0672878A true JPH0672878A (ja) | 1994-03-15 |
| JPH0761943B2 JPH0761943B2 (ja) | 1995-07-05 |
Family
ID=9400676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3249498A Expired - Lifetime JPH0761943B2 (ja) | 1990-09-27 | 1991-09-27 | 抗−がん剤及び抗−マラリア剤に対する耐性を逆転させる薬剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5225405A (ja) |
| EP (1) | EP0478416B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0761943B2 (ja) |
| AT (1) | ATE100711T1 (ja) |
| AU (1) | AU648584B2 (ja) |
| CA (1) | CA2052441A1 (ja) |
| DE (1) | DE69101097T2 (ja) |
| DK (1) | DK0478416T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062724T3 (ja) |
| FR (1) | FR2667243B1 (ja) |
| IE (1) | IE65594B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ239953A (ja) |
| PT (1) | PT99091B (ja) |
| ZA (1) | ZA917699B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6294151B1 (en) | 1996-08-13 | 2001-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo, Co., Ltd. | Isotopic urea tablets |
| JP2021510365A (ja) * | 2017-07-13 | 2021-04-22 | デイヴィッド フォレスト マイケル | Ａｔｐシンターゼの逆モードの治療的モジュレーター |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032945A1 (fr) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Inhibiteur de neovascularisation |
| US6335339B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-01-01 | Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. | Triazine antiviral compounds |
| US6376514B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2521560A1 (fr) * | 1982-02-17 | 1983-08-19 | Adir | Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2524467A1 (fr) * | 1982-03-30 | 1983-10-07 | Adir | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2525597B1 (fr) * | 1982-04-21 | 1985-06-07 | Adir | Polymethylene diamines n,n'-substituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2544315B1 (fr) * | 1983-04-12 | 1985-07-05 | Adir | Polymethylene imines disubstituees, leurs procedes de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1990
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-
1991
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- 1991-09-27 JP JP3249498A patent/JPH0761943B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| US6294151B1 (en) | 1996-08-13 | 2001-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo, Co., Ltd. | Isotopic urea tablets |
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| FR2667243A1 (fr) | 1992-04-03 |
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