TWI259077B - Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders - Google Patents

Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders Download PDF

Info

Publication number
TWI259077B
TWI259077B TW090127505A TW90127505A TWI259077B TW I259077 B TWI259077 B TW I259077B TW 090127505 A TW090127505 A TW 090127505A TW 90127505 A TW90127505 A TW 90127505A TW I259077 B TWI259077 B TW I259077B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
chlorpromazine
pharmaceutical composition
pentamidine
dipentane
Prior art date
Application number
TW090127505A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis Borisy
Curtis Keith
Michael A Foley
Brent R Stockwell
Original Assignee
Combinatorx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Combinatorx Inc filed Critical Combinatorx Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI259077B publication Critical patent/TWI259077B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1259077 五、發明說明（4) 菌素或柔紅黴素。第1及第2化合物較佳為同時或彼此間隔 在1 4天内投與足以抑制腫瘤生長之量。 於另一相關實施形態，本發明係一種治療患有腫瘤， 如癌症之病人，的方法，其係投以下列： a) —第1化合物其構造式（I ):
其中R2係擇自
A-9 --···OCp3 A-10 所組成之群中；
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第7頁 1259077
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第8頁 1259077 五、發明說明（6) C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6
HC:=CH C-7 所組成之群中；及， b) —第2化合物其具有式（II):
其中，Y及Z分別獨立，為氧原子或氮原子；Rn及R12各 自獨立，為氧原子、羥基、氣原子、溴原子、曱氧基、氟 代曱氧基、亞硝酸根或氨根；η為介於2與6 (包括）之間的整 數，且R13及R14各自獨立，位於間位或對位，且擇自由以 下所組成之群。
l〇84-4456-PF;chiumeow.ptd 第9頁 1259077
五、發明說明（7)
NH
其中第1及弟2化合物彼此係同時或在 與’其量足以抑制腫瘤之生長。 天内被投 在任何前述治療，組合物中之各化合物 投與時以藥學組合物之形式且亦包括藥 ^對病人 體。 予工^接梵之載 氣丙嗪之較佳投與劑量為10〜25〇〇mg，戊雙眯 :較佳投與劑*為H_mg。較佳之投與形式包括雙戍-與、肌肉投與、吸入投與及口服投與。 靜脈权 本發明之抗增殖組合物可為藥學包裝之一部份。 為氣丙嗪與戊雙脒雙戊烷被一同處方或分開以各自 處方。 彳里 、在本技術中可以了解該等化合物當以其鹽類被配製時 亦為有用的。如，於此所述，氯丙嗪之羥乙磺酸鹽當與戊 雙脒雙戊烷組合時具有相乘之抗增殖作用。戊雙脒雙戊烷 之其他鹽類包括有鉑鹽、二鹽酸鹽及二曱烷磺酸鹽（見如 蒙吉阿多等（Mongiard〇 et al.，），Uncet 2:1()8， 1 9 8 9 )。類似的，氣丙嗦之鹽包括如，鹽酸鹽及順丁烯二 酸鹽。
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第10胃 1259077 五、發明說明（8) 合物的方法亦：方：：：2有腫瘤病人之治療有用之化 否其生長較⑷接觸氯丙嗦或戊雔物，並測定是 化合物及（b)接觸候補化合物但2烷但不接觸候補 戊烷下之癌症細胞為俨。"候^ 一彳μ人接觸/乳丙嗪或戊雙脒雙 與氣丙嗪或戊雙脒雙：”：，係一種化合物，其當 當氯丙嗪或戊口可降低細胞增殖 人沒有用。 不存在時，對治療患有腫瘤之病 合併療法可在化輋、、Λ、& + k ^ 公室、蛉所、駿5 療 處施行：居家、醫生辦 以#殺^ "T狂-70之門診部或醫院。治療通常起始於醫院 ^吏j可仔細的觀察治療效果並作必須之調整。合併療 =口療期間依所治療之癌症種類、病患之年齡及情況、 纺丙^病之進展階段及形式及病患身體對治療之反應。投 >、β隔可不同（如每日、每週或每月）且各別藥劑之投與可 各別決定。合併治療可以開及關之循環方式施用，其包括 休息期使病人身體有機會建立健康之細胞並回復強度。 依癌症之形式及其進程，該合併療法可用以治療癌 症:減緩癌症細胞蔓延、減緩癌症細胞生長、殺死或阻止 可此會由原始腫瘤蔓延至身體其他部位之癌症細胞、減輕 由於癌症產生之症狀或預防癌症產生。合併療法亦可藉減 輕癌症細胞造成之痛苦或不適而幫助使人可更舒服。 本發明其他之特色與優點將於以下詳細之敘述及申請 專利範圍更加顯明。
1084-4456-PF;ch i umeow.p t d
1259077 五、發明說明（9) 發明之詳細敘述 本發 藥物戊雙 用。具有 性。因此 基於 及對於戊 結構上相 代氣丙嗪 及代謝產 明人等已發現抗精神病藥物氣丙嗪及抗原生 脒雙戊烷之組合物實際具有之姑贫、广,nA以 π <彳几癌症細胞增殖作 最大抗癌症細胞增殖作用之濃度對正常細胞無 ’該藥學組合物對於治療癌症及腫瘤為有用的。 對於氣丙嗦及其類似物與代免^ 1 /、八谢產物之已知特性， 雙脒雙戊烷及其類似物與代撕甚私— 7，、η謝產物之已知特性， 關之化合物可能在本發明夕奸秘 / + + # _ # > ρ 抗增殖組合物中可取 及/或戊雙脒雙戊烷。關於夂徊蘊私 _於各個樂物及其類似物 物之資訊如下。 吩噻嗪 吩噻嗦其對本發明之抗增殖組合.物有用者為具通式 (I)之化合物：
Ri
R 10 R9 r4
Re (I) 其中R2係擇自由
1259077 五、發明說明（ίο) CH3 -CF3 A-1 CH3 •Cl A-2 A-3 -OCH3 A-4 A-5 A-6 A-7
CH3 -CH3 A-9 -OCF3 A-10 A-8 所組成之群； 心、R3、R4、R5、R6、R7、R8及1?9各自獨立，為氫原 子、氟原子、羥基、氟代曱氧基或曱氧基，且W係擇自由
C-4 C-5 Η2 C-6
HC=CH C-7 所組成之群 R1()係擇自
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第13頁 1259077 五、發明說明（11)
B-12 nh2 H3
B-13
\ /CH3 ^ΝΗ
Λ Β-16 ΝΗΟΗ
所組成之群。 較佳之化合物中，R2為氣原子，Ri、R3、R4、R5、R6、 R7、R8及匕為氫原子或氟原子。更佳者，心、R4、R5、R6及 R9為氫原子。 最常用於藥方之吩噻嗪家族之成員為氣丙嗪，其結構 為
1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第14頁 1259077 五、發明說明（12)
CH N Cl
ch3 E-l 氯丙嗪目前可 ，一，，小1 π 「•狄月 服濃縮液及糖漿，及注射用配方。 吩噻嗦中被認為是氣丙嗪類似物去6 〇 氣卩比嗪、甲硫嚷嗓及三氣哌氣丙嗪、 抗精神病或抗呕吐活性。 中有5午多與氯丙嗪共有 吩噻嗪被認為其抗精神 干擾中肢之中樞多巴胺新生 發區域達成。外角錐狀副作 新生路徑產生交互作用的結 物’但與該藥物之抗精神病 確貫機制仍尚未被綠認。氣 斷活性且可造成直立性低血 生之活性造成偶發性口乾、 氣丙嗪因其對位在下視丘及 用會增加激乳素之分泌。 病或抗嘔吐活性之展現係藉由 路徑及大腦之髓部化學受器引 用為在基底神經節處與多巴胺 果。雖通常被稱為多巴胺阻斷 活性相關之干擾多巴胺新生之 丙嗪具強烈之α -腎上腺素阻 壓。氣丙嗪亦可調節抗膽鹼新 視線模糊、尿液滯留及便秘。 腦下垂體之多巴胺受體阻斷作 氣丙曉易由胃腸道吸收。其生物可利用率因肝臟之相
1259077
五、發明說明（13) 2的第i轉化代謝而有所不同。液 具有杈尚之生物可利用率。今铷T八 ^ 度各自肌肉内投與開始作用通常經15〜3。分：，而：二投 作用為30〜60分鐘。直腸較口服投 ‘ 要較久時間以產生作用。 礼円系而 氣丙嗪代謝產物 、因氣丙嗦經過繁複之代謝轉換，形成許多可能有治療 活性之代謝產物，該等代謝產物可代替在本發明之抗 作用組合物中之氣丙嗪。 氯丙嗦之代謝會產生如，經氮—去甲基化形成對應之 了級胺及二級胺；經芳香族氧化作用形成苯酚、經氮取代一 氧化作用以形成氮取代氧化物、經硫代—氧化作用以形成 磺氧化物或（石風）、胺基丙基側鍊之氧化性去胺作用以形 成苯吩噻嗪核、苯酚基之羥基基團及三級胺基基團之葡萄 糖醛酸化反應以形成四級銨葡萄糖醛酸化物。本發明之抗 增殖作用組合物中之氯丙嗦之其他有用之代謝產物例子 中，吩噻嗪之第3、7、8位置可各自獨立置換為羥基或甲 氧基團。 戊雙脒雙戍烷 戊雙脒雙戊烧目前用以治療肺囊蟲（Pneumocystis carinii)、黑熱病原蟲（Leishmania donovani)、非洲睡
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第16頁 1259077 五、發明說明（14) 民蟲（Trypanosoma brucei)、甘比亞錐蟲（τ· gambiense) 及羅得氏錐蟲（T.rhodesiense)之感染。戊雙脒雙戊烧之 結構為：
其用以注射及吸入之配方已可取得。用以注射時，戊 雙眯雙戊烷係被包裝為非生熱源性、冷凍乾燥之產品。在 回復為溶液後，被以肌肉内注射或靜脈内注射投與。 戊雙脒雙戊烷羥乙磺酸鹽為白色結晶之粉末，溶於 水、甘油，不溶於乙醚、丙酮及氣仿。為化學設計之 4, 4’ -二脒基二苯氧基戊烷二（点_羥基乙烷磺酸鹽）。其分 子式為(：23化6叱01(^2，分子量為592.68。 戊雙脒雙戊烷之作用模式尚未被完全了解。由哺乳動 物組織之體外研究及原生動物Cri thidia oncopelti之研 究顯示該藥物會干擾細胞核之代謝，使合成去氧核糖核 酸、核糖核酸、磷脂質及蛋白質受到抑制。 對該藥物之藥物動力學方面所知很少。對7名病患以 每曰肌下投與戊雙脒雙戊烷4mg/kg持續1〇至12天當中，血 聚中濃度介於〇·3〜0.5//g/inl。病人在停止接受治療後尿 液中仍繼續排出下降量之戊雙脒雙戊烷達6至8週。
1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第17頁 1259077 五、發明說明（15) 戊雙眯雙戊烷於組織之分布已在老鼠被研究過，對老 鼠進彳I單次腹膜内注射戊雙脒雙戊烷10mg/kg。藥物在腎 臟之濃度為最高，其次為肝臟。在老鼠中，戊雙脒雙戊烷 以無=變之形式被排出，主要經腎臟，有一部份經糞便。 在研九期間中，尿液及糞便中被排出之比例固定為4 : 1。 戊雙脒雙戊烷類似物 、，本發明之抗增殖組合物中芳香族雙脒化合物可代替戊 雙脒^戊烷。芳香族雙眯化合物如雙脒二笨氧基丙烷、雙 眯二苯氧基丙烷、雙脒二苯氧基丁烷、雙脒二苯氧基庚又 ϊ 苯氧基壬烷與戊雙脒雙戊烷具有共有之：致病 =或/、去軋核糖核酸結合之特性。其他之類似物如史 =及史提卜脒之吲哚類似物、羥基史提卜脒、雙明亞 I脒二4、(，甲基二經基(二)二鹽酸鹽、4,4、二脉 基一本醚、二溴二脒二苯氧基丙烷、匕^雙^ 氧基苯氧基）丙烷（DAMP)或紡綞菌素、偏端霉素、土甲 amicarblide、博來霉素、放射菌素及柔紅黴素 眯雙戊烷具有類似性質。因此當該等化合盥氣；雙 氣丙嗪之類似物或代謝產物）組合投與時，可、〜氧丙嗓^或 增殖作用。 此㈢具有抗 較佳之類似物如式（I J)
1259077 五、發明說明（16)
Y-(CH2)n-Z- (Π) 其中，Υ及Ζ分別獨立，為氧原子或氮原子；Rn及R12各 自獨立，為氧原子、羥基、氣原子、溴原子、甲氧基、氟 代曱氧基、亞硝酸根或氨根；η為介於2與6 (包括）之間的整 數，且R13及R14各自獨立，位於間位或對位，且擇自由以 下所組成之群。
NH
NOH D-1 NH2 D-2 nh2 D-3
D-4 /
H3C D-5 其他之類似物包括史提卜脒（G-l)、羥基 stibamidine(G-2)及其卩引D朵類似物（如G-3)。
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第19頁 1259077
$眯基團可以以上提及之!)__2、D_3、D 4、d_5基團直 關：：：在Π噻嗪、戊雙脉雙戊烧、史提卜脉鹽； 括如二鹽酸鹽及甲中亦為有…較佳之鹽包 戊雙脒雙戊烷代謝產物 在本發明之抗增殖組合物中戊雙脒雙戊烷代謝產物亦 有用。戊雙脒雙戊烷在體内會迅速代謝為至少7種主要的 代謝產物。某些代謝產物與戊雙脒雙戊烷具有共通之一或 多種活性。因此當某些戊雙脒雙戊烷代謝產物與氯丙嗪或 氣丙嗪之類似物組合投與時，可能會具有抗增殖作用。 以下列出7種戊雙脒雙戊烷代謝產物。 1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第20頁 1259077
本發明之組合物對治療腫瘤有用。組合療法可單獨或 與其他療法結合（如手術、放射線、化學治療、生物治 療）。此外，具有較高危險性產生腫瘤的人（如遺傳上有傾 向或先前曾患有腫瘤者）可以接受預防性的治療以抑制或 延緩腫瘤形成。 每一成份之投與劑量與頻度可分別控制。如，一種化 合物可每日口服3次，而第2種化合物可每日肌肉内注射1 次。化合物亦可配方在一起使投與時同時給與2種化合 物。配方及劑量如後所述。
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第21頁 1259077
五、發明說明G9) 彳學上組成 本發明組合物之投與可為任意合適之方法， 人仏Λ 以使該化 曰物與組合之其他成份之濃度在達到目標區域時具有特定 之抗腫瘤作用。該化合物可包括於任一適合種類適人量疋 載體物質中，且濃度一般為以總組合物之重量之丨—& =量 %。該組合物之劑型可為適用於口服、注射（如靜脈内注里 射、肌肉内注射）、經直腸、經皮膚、經鼻、經陰道、吸 入、皮膚（貼片）、或經眼投與者。因此，該組合物之形式 可為如錠劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、懸浮液、乳化 物、溶液、膠體（包括水狀膠體）、糊狀物、油膏、乳霜、 漿狀物、飲藥、輸送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入 劑、噴液及喷霧劑。該藥物上組合物可依傳統之藥學慣例 配製（見，如萊明頓：藥學之科學與慣例（Remingt〇n:The
Science and Practice of Pharmacy)，第19版，吉納洛 (A.R.Gennaro)編著，1995，麥克出版公司（Mack Publishing Company, Easton，PA)，及藥學技術百科 (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，史瓦 別克與伯朗編著（J· Swarbrick and J.C. BoylarO， 1 988- 1 999，馬歇代克（Marcel Dekker)，紐約）。 本發明之藥學組合物可被配製成可以在投與之後立刻 大量釋出活性化合物或者在投與後之任意既定時間或時間 帶釋出。後者之組合物通常為所知之控制型釋出配方，其 包括（I)該等配方其可使藥物在體内於長期大致固定濃度； (i i)該等配方在一段延遲期後可使藥物在體内於長期大致
1084-4456-PF;chiumeow.ptd
1259077 五 發明說明（20) 固 用 定濃度Kin)該等配方於 ^ ^ - “古其係藉於體内維持相對穩ΐ之：時間内維持藥物作 者有效藥物於血漿濃度波 有效藥物水平 ^ 欲…乍用最小化;(lv)該等(；以力學模式)相= 係藉如空間上使控制型釋出組人樂物作用局部化，发 鄰近處，·及⑺該等配方猫準藥置於患病組織或器官 化學衍生物以將藥物運送至特定 ，其係藉使用载體或 控制型釋出配方之投與形，姓目標細胞型式。 (_單獨或組合物），具⑴狹窄之、療'較數,為當該化合物 副作用或毒性作用之藥物於血漿中、曰 ρ，使產生有害 血聚中濃度差異小者;一般，治療中二與產么治療效果之 致死劑量（LM與半數有效劑t(ED5fl)之比疋義為半數 胃道之吸收窗狹窄;(iii)生物半衰期很短使必須 中頻繁給藥以維持血漿中濃度於治療水平。 、 天當
有許多策略可使用以得到控制型釋出配方，其 率超過該欲探討化合物之代謝。其中一個例子，控制型^ 出係精適當選擇各種配方參數及成份而得到，包括如各 控制型釋出組合物與被覆。因此，該藥物被與適當之賦^ 劑配製成藥劑學上組合物，該組合物當被投與給生物時f 會以受控制的狀態釋出活性物質。例子如有包括單單位或 多單位錠劑或膠囊組合物、油狀溶液、懸浮液、乳狀物、 微膠囊、微球體、極微粒子及微脂粒。 口服用固體劑型
1259077 五、發明說明（21) 風ϋ服用固體劑型包括有錠片其包括有效成份與無毒藥 賦形劑之混合物。該等賦形劑可為如惰性稀 _ 11 ^ ^如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微結晶化 # 、、’，、：、贏粉（包括馬鈐薯澱粉）、碳酸鈣、氯化鈉、乳 …I ί酸鈣、/硫酸鈣或硫酸鈉）’·造粒或崩散劑（如纖維素 t司卡施包二微結晶化纖維素）' 澱粉（包括馬鈴薯澱粉:、 gC^oscame1 1〇Se)鈉、藻酸鹽或蒸酸）；黏結劑 動=Λ \山梨醇、阿拉伯膠、藻酸、藻酸納 夕/、又杈、預凝膠化澱粉、微結晶化纖維辛、鎂鋁# :纖維素納、甲基纖維素、心基ΪΠ =纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇）；及潤 :钟、助^劑及抗黏著劑（如硬脂酸鎂、硬硬 化蔬菜油或滑石)。其他藥學】可= 等=;:]為者色劑、香味料、塑形劑、潤導 錠片可為無被覆，或依已知技術被覆以選擇性读矮$ 政及於腸胃道之吸收並藉此提供於較長 ^丨減級朋 覆可被調整以使有效藥物之釋放定^持作用。被 控制型釋出之配方）或可被調整在τ通為過既;^式（如為達到 效藥物（腸内被覆）。該被覆可為糖衣、至不釋出有 基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲美^其破覆（如以羧 竣基丙基纖維素、叛基曱基纖維素、二〒基纖維素、 乙二醇及/或聚乙稀基哦洛烧酮，或=共聚物、聚 酯共聚物' 纖維素乙酸苯二甲酸、獅设（如異丁烯酸 尹工基丙基甲基纖維素苯
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第24頁 1259077 五、發明說明（22) 一曱酸、羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸、聚乙烯基乙酸 苯二曱酸、蟲膠及/或乙基纖維素）。再者，時間延遲材， 如可使用甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸醋。 固體錠劑組合物可包括適合於保護組合物產生不欲化 學性改變之被覆（如在有效藥物釋出前產生化學性降解）。 該被覆可依前述藥學技術百科（Encycl〇pedia
Pharmaceutical Technology)中固體劑型之類似形式被施 用〇
遠2種藥物可被混合於旋劑中或分隔開。於一例中， 第1種藥物被包含於錠片之内部，而第2種藥物被包含在外 部，以使第2種藥物之大量釋出先於第1種藥物。 、/口服用配方可為口嚼錠，或硬凝膠膠囊其中該有效成 ^係與惰性固體稀釋劑混合（如馬鈴薯澱粉、乳糖、微結 晶化纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或瓷土），或是軟膠囊其中 該有效成伤被與水或油狀介質混合，如花生油、液態石蠟 ，撖欖油。錠片與膠囊之前之粉末與顆粒可以使用前述成 份以傳統方式製備，如混合器、流動床裝置或喷霧乾燥設 控制型釋出口服劑型 之、、容：ΪΛ控披制型釋出組合物之構成可藉如控制有效藥物 之冷，及/或擴散以釋出有效藥物。 =離及/或擴散控制型釋出可藉對化合物之錠蹬 、、樂丸或顆粒狀配方作適度被覆達成，或者將欲探討夕之
1259077 五、發明說明（23) 化合物引入一適當之基質中。控制型釋出被覆可包括一或 多種前述被覆物質及/或蟲膠、蜜蠟、糖蠟、篦麻蠟 (castor wax)、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、甘油單硬脂酸酯、 甘油二硬脂酸酯、甘油棕櫚醯基硬脂酸酯、乙基纖維素、 丙烯酸酯樹脂、d 1 -聚乳酸酯、纖維素乙酸丁酸酯、聚氯 乙烯、聚乙烯基乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚異 丁稀酸如、異丁烯酸曱酯、2 —經基異丁烯酸酯、異丁稀酸 酯水狀膠體、1，3- 丁二醇、乙二醇異丁烯酸酯，及/或聚 乙二醇。於控制型釋出基質配方中，基質材料可包括如 合甲基纖維素、巴西標櫚壤及硬脂醇、卡玻波 934(Carb〇P〇 1 934)、聚石夕氧烷、甘油三硬脂酸醋、甲基 丙烯酸基-異丁酸甲基酯、聚氣乙烯、聚乙烯 代烴。 軋 包括一或多種專利中請範圍之組合物中化合物之 型釋出組合物之形式亦可為上浮錠片或膠囊(即工制 膠囊當:服投與時會在某特定期間内浮於胃内含物之5 方。該等化合物之上浮錠片配方可藉將 20〜75% w/w氫化膠體（如羥基乙基纖維勿,:、賦形劑及 素及經基丙I甲基纖維素）< 混合物造 $ 土 =基纖維 顆粒可被擠壓為鍵片。當與胃液接觸、Y所得到之 成大致上水不透性膠狀障壁。該膠狀 :在其表面形 為低，因此使錠片可以在胃液中維持上^吏抢度維持比1 口服投與用液體
1259077 ---~--- 五、發明說明（24) 便於用於口服投蛊 + 二末或顆粒以製備為水性懸浮：：加：於粉末、可分散 =成：混合於分散劑或濕调齊卜 劍：：：配方係將有 d。適合之分散劑或濕潤劑包括ϋ 1及一或多種防腐 :脂或乙烯氧化物與脂肪酸之縮“物天：磷脂質(如印 『旨肪酸之部份_)，及己糖醇/己糖上鍊脂肪醇或衍 烯硬脂酸酯、聚璟惫7略，刹并次己糖知酐（如聚環氧乙 m m ^ 、氧乙稀山4醇單油酸酯、繁产气/ % , 4 %酐早油酸酯等之類人 聚衣乳乙烯山 維素鈉、甲美_維I 、$ 口之芯汗劑有如鲮基甲基纖 Τ基纖維素、藻酸鈉等之類。 非口服用組合物 藥學上之組合物可以非口服劑 读奘罟点An 士他 〜片』土 i万或適合之運 裝f戍包括有傳統無毒性之藥學上可接受之載體及佐劑 以注射、灌流、植入（靜脈内、肌肉内、皮下等之類）投 與。對於該等組合物之配方與配製，熟悉藥學配方技術者 應相當了解。特殊配方可見前述萊明頓：藥學之科學斑慣 例(Remingt〇n:The Science and Practice 〇f 、、
Pharmacy) 〇 非口服用組合物可為單位劑型（如單一劑型安親）或包 括數次劑量之小藥水瓶，且其中可含適合之防腐劑（見下 述）。該組合物形式可為溶液、懸浮液、乳化液、慣流裝 置或植入用運送裝置，或其可為乾燥粉末形式用以於使用 前以水或其他適合溶劑稀釋。除有效成份之外，該等組合 物可包括適合之非口服用載體及/或賦形劑。該等有效成 l〇g4-4456-PF;chiumeow.ptd 第27頁 1259077 五、發明說明（25) 釋出之微球體 ，該組合物可 /或分散劑。 之藥學組合物 合物，會先將 用可接受之液 或氫氧化鈉調 醇、林格氏液 一或多種防腐 酯、對羥基苯 水，可加入溶 二醇之溶劑。 、微膠囊、極微粒 包括懸浮劑、溶解 可為適用於無菌注 合適之活性物質溶 體。可接受之介質 整至適當pH之水、 及氯化鈉等張溶 劑（如對羥基苯甲 甲酸丙ί旨）。當其 解增強劑或助溶 份可被包括於用於控制型 子、脂球體等之類。再者 劑、安定劑、pH調整劑及 如上述指出，本發明 射之形式。為製備該種組 知或懸浮於合適之非口服 及〉谷劑包括有水、以鹽酸 合適之緩衝液、1，3 — 丁二 液。該水性配方亦可包括 酸甲酯、對羥基苯甲酸乙 中一種化合物只能微溶於 劑’或包括10〜60%w/w丙二 控制型釋 控制 微球體、 乳化液。 球體、極 用以 生物可侵 -（異丁基 -（乳酸）< 有碳水化 抗體。 出非口服用組合物 型釋出非口服用組合物之形式可為水性懸浮液、 =囊、磁性微球體、油狀溶液、油狀懸浮液或 或者，可將活性物質引入生體可相容之載體、脂 微粒子、植入器或灌流裝置。 製備微球體及/或微膠囊之材料如有生物可分解/ 蝕性聚合物，如聚葛拉丁（Polyglactin)、聚 鼠基丙烯酸i旨）、聚—(2”至基乙基卜麩錢）及聚 可用於配製控制型釋出非口服生體可相容載體 3物（如葡聚糖）、蛋白質（如白蛋白）、脂蛋白或
1259077
五、發明說明（26) 用於 ;植入物之材料可為非生物可分解（如 )或 4 4心 7 “ / 、 氧垸）。、a /、仰 < 材料可為非生物$ 基乙响或生物可分解者（如聚（己内醋 己酸）或聚（鄰位醋）） 聚（乳酸 甲基矽 •聚（羥 直腸用組合物 懸浮^腸應用之組合物之合適劑型包括有栓劑（乳化液或 ^松^形式），及直腸凝膠膠囊（溶液或懸浮液）。於典型 基質中，有效成份係與合適之藥學上可接受之栓劑 性或水^可〜可沒奶油、酯化脂肪酸、甘油化凝膠及各式水溶 脂肪酸；二散j4基質’如聚乙二醇及聚環氧乙烯山梨糖酐 性劑。9 曰。亦可添加各式添加物、強化劑或界面活 吸入用組合物 典以吸入投與時，典型之劑型包括鼻噴液及喷霧劑。於 Γ ^之鼻用配方，有效成份被溶解或分散於適當之介質。 "玄藥學上可接受之介質及賦形劑（及其他本發明中之藥學 上可f X材料如稀釋劑、強化劑、香味料及防腐劑）係熟 悉於藥學配方技術者依傳統藥學慣例選擇。 皮膚及局部用組合物 該藥學組合物之劑型或配方亦可以於皮膚局部投與使 由外皮吸收’該劑型或配方傳統上包括無毒之藥學上可接 受載體及賦形劑，包括微球體及脂球體。配方包括乳霜、
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第29頁 1259077 五、發明說明（27) 油膏、乳液、擦劑、膠體、水性膠體、溶液、懸浮液、棒 狀物（s t i cks )、喷霧劑、糊狀物、漿狀物及其他種類之可 穿透皮膚之藥物運送系統。藥學上可接受之載體或賦形劑 可包括乳化劑、抗氧化劑、鏊合劑、成膠劑、油膏基質、 香料及皮膚保護劑。 乳化劑如有天然膠（如阿拉伯膠或西黃耆膠）及天然石粦 脂質（如大豆卵鱗脂及山梨糖醇酐單油酸酯衍生物）。抗氧 化劑如有叔丁基-甲乳基本盼（butylated hydroxyanisole，BHA)、抗壞血酸及其衍生物、生育盼及 其衍生物、叔丁基_4-•甲氧基苯酚及半胱胺酸。防腐劑如 有對羥基苯曱酸酯類，如對羥基苯甲酸曱酯及對羥基苯甲 酸丙酯，及氣T炫敍。潤濕劑如有甘油、丙二醇、山梨醇 及尿素。穿透強化劑如有丙二醇、二曱亞（石風）（DM S0)、 三乙醇胺、Ν，Ν’ -二甲基乙醯胺、N，N，-二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮及其衍生物、四氫呋喃糖醇及阿松（Azone， RTM)。鏊合劑如有乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸及磷酸。成膠 劑如有卡玻波（Carbopol)、纖維素衍生物、皂土、蒸酸、 動物膠及聚乙烯基吡咯烷酮。油膏基質如有蜂蠟、石蠟、 十六烷基棕櫚酸酯、蔬菜油、脂肪酸之山梨糖醇酐酯 (Span)、聚乙二醇，及脂肪酸之山梨糖醇酐酯與乙烯氧化 物（如t環氣乙稀山梨糖醇酐單油酸g旨（τ w e e n))之縮合產 物。 以上所述用於皮膚局部投與之藥學組合物亦可用於欲 被治療躯體部份附近或其上之局部投與。該組合物亦適用
1084>4456-PF;chiumeow.ptd 第30頁 (28) 五、發明說明 於直接使用或是導入軀體之相關腔道（如直腸、尿道、陰 道或口腔）。該組合物可藉特定藥物運送系統使用，如填 料或選擇性之膏藥、墊片、海綿、細帶或其他形式之適當 彈性材料。 〆广 皮膚及局部用控制性釋出組合物 有數種方法用以對藥物之釋出速率及穿透皮膚加以控 制包括··膜調節系統、附著式擴散控制系統、基質分散 型系統及微貯存系統。皮膚及/或局部用控制性釋出組合 物可藉使用以上所述適當之混合物得到。 於膜調節系統中，有效藥物位於貯存器中，該有效藥 物被，全膠囊化於由藥物不可穿透薄層所形成之淺的隔 間，藥物不可穿透薄層如金屬塑化薄層及速率控制聚合 :如微夕孔狀或非多孔狀聚合膜（如乙烯-乙基乙婦酯共 。:亥活性化合物僅可由速率控制聚合膜釋出。於藥 f存器中，該有效藥物可分散於固態聚合物基質中或是 a #於黏稠液體介質如聚矽_流體中。於聚合膜之外表 薄層之附著性聚合膜用以與皮膚表面之穿透皮膚 接觸。該附著性聚合物較佳為低產過敏性聚合物 且與该有效藥物相容。 藉直=:ί 2 f制性擴散系統，有效藥物之貯存器之形成 ‘藥物之為：Τι物分散於黏著聚合物並接著塗布該包括有 昔 '者悧於大致上藥物不可穿透性金屬塑膠平板片 成条。口 ％存薄層。基質分散型系統之特徵為有 1259077
五、發明說明（29) 效藥物之貯存器之形成係藉將該有效藥物大致均 親水性或親脂性聚合物基質，再將含藥聚合物成形二二： 界定表面積與厚度之盤狀物。該黏著性聚 布以型成於盤狀物周圍細帶。 &〜周圍政 於微貯存器系統，有效成份貯存器之形成係养先將固 體藥，瞻水溶性聚合物之水溶液中，㈣“物懸浮 液分散於親脂性聚合物以形成複數之藥物貯存微球體。
本專利申请組合物之各化合物劑量依數種因子決定， 包括·投與期間、欲治療之疾病、疾病之嚴重程度、用於
疾病之治療或是預防，及年紀、體重及欲被治療者之健康 情況。 X
化合物之投與量較佳為約每日〇· ；1〜30mg/kg，更加為 約每日0· 5〜15mg/kg。如上所述，該探討之化合物可以錠 劑、膠囊、（酉也）劑或糖漿之形式口服投與，或以栓劑形 式由直腸投與。化合物之非口服投與適用於以鹽水或將化 合物導入脂球體之形式進行。若化合物本身不能溶化至溶 解，可使用助溶劑如乙醇。以下，為解說，將敘述氯丙嗪 及戊雙脒雙戊烷之劑量。技術人員應能了解若第2種化合 物取代了氯丙嗪及戊雙脒雙戊烷，則正確劑量可藉檢測該 化合物於細胞增殖試驗之效力及其對人體毒性決定。 口服投與
1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第32頁 1259077 I '― 五、發明說明（30) 對用：系統性用法口服投與之氣丙嗪，劑量正常為約 每投與劑罝lmg〜l 0 0 0mg(較佳為約5mg5〇〇mg，更佳為約 1〇mg〜30〇mg) ’每日次（較佳為每日次），維持i 日至1年’甚至可使病人終生服藥；因本發明組合物之作用 主要是使細胞靜止而不是細胞毒殺劑，且具低毒性，在許 多情況下都指出可不斷長期投與。 對戊雙脒雙戊烷，劑量正常為約每投與劑量 O.lmg〜30〇mg(較佳為約lmg〜1〇〇mg) ’每日丨至4次，維持工 日至1年」且，如同氣丙嗪，可使病人終生投與。投與亦 可以循環的方式，即有一段時間不投以戊雙眯雙戊烷。該 期間可為如約1日、1週、1年或更久。 直腸投與 對適用於直腸投與之預防疾病組合物，較稍高量之化 合物通常較佳。故氯丙嗦劑量正常為約每投與劑量 5mg〜2000mg(較佳為約lOmg〜lOOOmg，更佳為約 25mg〜200mg)，每日！至4次。治療期間與已述口服投與相 同。戊雙脒雙戊烷之劑量與已述戊雙脒雙戊烷之口服投盘 劑量相同。 〃 非口服投與 對用於靜脈内或肌肉内投與之氣丙嗪，建議劑量約每 日每公斤體重約〇· lmg〜l〇〇mg，較佳為每公斤體重約 lmg〜2 5mg ’最佳為每公斤體重約lmg〜1〇mg。戊雙眯雙戊烧 1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第33頁 1259077 五、發明說明（31) 之劑量為每公斤體重約0 · 1 mg〜2 0mg，較佳為每公斤體重会、 0.5mg〜l〇mg，最佳為每公斤體重約lmg〜4mg。 _ ^ 各化合物通常為每日投與至約6到1 2個月或更久。每工 至3小時投與一種化合物是被期待的，該期間可延長至持 續24小時或更久。如在口服投與所述，可以有一段期間'， 約1天到1年或更久，不投以至少一種化合物。 吸入 吸入用時，氣丙嗪之劑量每日約1 mg〜1 〇 〇 〇 mg，且較佳 為每日約10mg〜500mg。戊雙脒雙戊烷之劑量每曰約 10mg〜lOOOmg，且較佳為每日約30mg〜600mg。 皮膚投與 對兩化合物中之任一者以局部投與時，劑量每曰約 lmg〜5g，1至10次，持續1週至12個月通常為較佳。 以下實施例係用以說明本發明。該等實施例並非用以 侷限本發明。
實施例1 :墓丙嗪/戊雙脒雙戊烷輜乙磺酸豨釋某皙之製備 氯丙嗦/戊雙眯雙戊烷羥乙磺酸濃縮液（喜革馬 (Sigma)型錄編號C8138、P〇547)各以二甲亞（石風）配製為 濃度為11.25mM及6.74mM。再以都拜克調整依果基質 (Du lbecco’ s Modified Eagle Medium，DMEM)(吉布克 (Gibco) 1 1 99 5-040 )配製個別化合物之8倍濃縮液（128 //
1084-4456-PF;chi umeow.ptd 第34頁 1259077 五、發明說明（32) M)，都拜克調整依果基質中包括有丨〇%胎牛血清（FBS)， 20 0mML-谷醯胺及1%抗生素/抗真菌溶液。由該8倍濃縮液 以DMEM配製2倍系列稀釋。該系列稀釋有9個濃度，範圍從 64 //M〜240nM，並有一組為〇M。該化合物混合物基質之f 備係以16通道分注器（芬尼分注器，Finnipipette)將系^ 稀釋之氣丙嗪填充在有384孔盤之縱列（第i列：32 第2 列· 1 6 // m ;第 3 列：8 // m ;第 4 列：4 // m ;第 5 列：2 /z m ;第 6 列：1 // m ;第 7 列：50 0nm;第8 列：2 5 0nm ;第 9 列：1 25nm ;第 1 〇 列：無 化合物），並將系列稀釋之戊雙眯雙戊烷填充於橫列（第丄 列：32 "m;第2 列：16 "m;第3 列：8 /zm;第4 列：4 第5 列：2 //m;第6 列：1 //m;第7 列：5 0 0nm;第8 列：25 0nm;第 9 列：1 2 5nm ;第1 0列：無化合物）。該化合物混合物盤提供了 各化合物被轉移至測定平盤之4倍濃度。故該稀釋基質有 100不同點-81孔，具不同量氯丙嗪與戊雙脒雙戊烷，及1〇 點對各化合物之連續稀釋（2倍數）。 實施例2 :抗增殖作用之測定 使用A549溴化去氧尿苷（BrdU)細胞墨點法測定該化合 物稀釋基質。將含A549肺腺癌細胞（ATCC#CCL-185)之懸浮 液45 // 1以多重滴入器（拉布習司塔姆““以忟㈣）接種於 白色不透明聚苯乙烯細胞培養用無菌處理之384孔盤 (NalgeNunc#164610)使每孔細胞密度為3〇〇〇個。將4倍濃 度之化合物混合物基質1 5 μ 1加入平盤每個含有細胞之孔 内。3化合物混合物基質之轉移係利用1 6通道分注器（芬
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第35頁 1259077 五、發明說明（33) 尼分注為，F i η n i p i p e 11 e )。此外，控制組各孔中加入帕 克里他索（paclitaxel)(終濃度4.5//M)、八角蓮毒素 (podophyllotoxin) (9· 6 //M)及奎納奎尼（quinacrine) (8.5//M)。各實驗進行三重覆平盤。 於3 7 °C下培養48小時後，於各孔中加入10 之溴化 去氧尿苷（BrdU)。1 6小時之後，將培養基脫氣並將細胞以 加入7 0 %酒精及填酸緩衝鹽液（ρ β s)固定於室溫1小時。將 固定物脫氣並加入含T we en20(聚環氧乙烯山梨糖醇酐單月 桂酯）之2 N鹽酸至各孔並將平盤培養於室溫下2 〇分鐘。以 2 N氫氧化鈉溶液將鹽酸中和並將細胞以韓克氏平衡鹽溶液 (Hank’s Balance Salt Solution，HBSS)沖洗 2 次再以含 0· 5%牛血清白蛋白（BSA)與0· l%Tween20之鱗酸緩衝鹽液 (P B S)沖洗1次。洗後溶液被移除並加入以含牛血清白蛋白 (BSA)之磷酸緩衝鹽液（PBS)稀釋1 : 1 0 00之老鼠抗溴化去氧 尿苷（BrdU)l次抗體（法明根，PharM ingen #555627 )及稀釋 比1:20 0 0之2次抗體（阿梅相姆，Amersham #NA931)。該2 次抗體可辨認老鼠抗體且其被接合於辣根過氧化酶 (horseradish peroxidase，HRP) 〇 經過1 小時之培養，抗 體溶液被移除且細胞被以磷酸緩衝鹽液（PBS)沖洗1次。經 磷酸緩衝鹽液（PBS)沖洗後，辣根過氧化酶之受質（包括發 光醇、過氧化氫及強化劑如對碘酚）被加入各孔中。各盤 之結果以L I L分析器讀取。所有抽吸及清洗係利用磷酸緩 衝鹽液（PBS)及韓克氏平衡鹽溶液（Hank’s Balance Salt Solution，HBSS )以台康動力清洗器 384 (TECAN Power
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第36頁 1259077 五、發明說明（34)
Washer 384)進行。各孔之光輸出量顯示於該孔之去 乳核 糖核酸合成量。光量減少代表該化合物之抗增殖活性 氯丙嗪/戊雙脒雙戊烷稀釋母體各位置點之冷光仅 u 被 劃分成僅以二甲亞（石風）（DMS0)處理之A549細胞之冷光 值，以提供在氣丙嗪/戍雙脒雙戊烷稀釋母體各位置點 抗增殖活性比。並計算對帕克里他索（pacl itaxel)、、 一 八} 蓮毒素（podophyllotoxin)、奎納奎尼（qUinacrine)之抗 增殖活性比以作為比較。 ~ 表-抗增殖活性比 戊雙脒婪戊烷 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 0 8 6.8 6.3 5.1 3.7 2.7 3.1 2.4 2.3 2.3 2.6 4 7.8 9.7 5.9 5.5 4.0 4.3 4.1 3.2 2.8 2.9 ' 2 8.4 9.0 4.8 4.5 5.0 3.6 3.2 3.0 2.3 2.4— 1 8.0 6.9 5.1 5.6 4.7 3.3 2.8 2.3 1.9 1.8 ' 0.5 7.6 7.0 4.4 4.9 2.9 3.3 1.9 1.8 1.6 1.7 _ 0.25 6.6 6.1 3.7 6.2 3.7 3.8 1.6 1.6 1.3 1.3 0.13 6.2 4.7 3.0 5.2 2.8 2.4 1.4 1.3 1.1 1.2 0.06 5.0 5.0 3.1 3.0 2.3 2.0 1.3 1.1 1.2 1.0 0.03 4.3 4.1 3.2 3.0 2.6 1.9 1.2 1.1 1.0 1.厂 0 4.9 3.9 3.0 2.9 3.0 2.3 1.4 1.2 0.9 1.0 於4 · 0 // Μ，戊雙脒雙戊烷羥乙磺酸單獨產生抗增殖活 性比為3 · 9，且當濃度變為2倍之8 · 0 // Μ，抗增殖活性比增 為4 · 9。氣丙嗪4 · 0 // Μ產生抗增殖活性比為2 · 9，且當濃度 隻為2倍之8 · 0 // Μ ’抗增殖活性比沒有增加。當氯丙嗪4. 〇 //Μ與戊雙脒雙戊烷4·〇 “Μ組合（總化合物濃度8.0 — 同測試時，可達到抗增殖活性比為9. 7。
1259077 五、發明說明（35) 於其他分析中，單一化合物之效力會因其 f在而改變。戊錢雙戊料獨產生之最大 二 為4.9(8.0 ,Μ時），而該增殖活性比亦出現於將戊^1^ 戊烷1 # Μ與氣丙嗪1 25ηΜ之低濃度組合時，組合
效果所需之總藥量顯著減少。 災馬運5J 本發明人等證明了將氣丙嗦與戊雙脒雙戊烷羥乙磺酸 組合時會阻止Α549細胞生長但不會殺死他們。Α549被分開 接種於6孔盤並以各藥物4 處理72小時。培養基被更換 且細胞被再培養7天（僅更換一次培養基）後，測定細胞數 並測定其存活量。未經處理之細胞在7天後長成匯集之狀 態’而以氣丙嗪/戊雙眯雙戊烷羥乙磺酸處理之細胞沒生 長’但仍保留接近於被接種時之密度。此外，以氯丙嗪/ 戊雙脒雙戊烧經乙續酸處理之細胞中9 5 %仍為存活，該值 僅較未經處理之細胞稍少。 該組合對於正常肺纖維原細胞（MRC9)之存活無或僅有 很小影響。證明之控制組實驗敘述如下。MRC9細胞被接種 於3 84孔盤使生長至匯集。氯丙嗪/戊雙脒雙戊烷羥乙磺酸 稀釋母體被添加以得到於12x12母體上重疊2倍之稀釋序 列，其中各化合物之最大劑量為1 6 // Μ。細胞被培養於該 等化合物中48小時，之後阿拉碼藍（A 1 amar Β 1 ue )存活測 试染料6 // 1被加至各孔。細胞被與染料一起再培養4小 時。被還原之染料量以螢光使用分析儀AD測定。不發螢光 (氧化型）形式之染料會被活細胞還原為發螢光形式。因 此，沒加化合物之孔其螢光與有加化合物之孔其螢光之比
1084-4456-PF;chiumeow.ptd 第38頁 1259077 五、發明說明（36) 值係與因該化合物造成之細胞死亡成比例。於本實驗中， 在各化合物之濃度達到1 6 /z Μ之前無毒性作用產生，而抗 增殖作用在較低濃度被發現。 以Α4 5 9細胞所證實之抗增殖作用亦可類似的以其他癌 症細胞株證明’如M C F 7乳腺腺癌細胞株、p a — 1卵巢畸型癌 細胞株、HT29結腸直腸腺癌細胞株、H 1 299大細胞癌細胞 株、U-2 0S骨肉瘤細胞株、IN373MG神經膠母細胞瘤細胞 株、H e p - 3 B肝細胞癌細胞株、β τ - 5 4 9乳腺癌細胞株、τ ~ 2 4 膀胱癌細胞株、C-33A子宮頸癌細胞株、ητ-3轉移性子宮 頸癌細胞株、Si Ha鱗狀子宮頸癌細胞株、caski表皮樣子 宮頸癌細胞株、NCI-H292黏液狀表皮樣肺癌細胞株、 NC 1 -2030非小細胞肺癌細胞株、HeLa上皮性子宮頸腺癌細 胞株、KB上皮性口癌細胞株、HT1〇8〇上皮性纖維肉瘤細$ 株、Saos-2上皮性骨肉瘤細胞株、PC3上皮性前列腺腺癌 細胞株、S W 4 8 0結腸直腸癌細胞株、c c L ~ 2 2 8及M S - 7 5 1表皮 樣子宮頸瘤細胞株。專一性之測定可利用如NHLF肺纖^ 細胞、NHDF真皮纖維原細胞、HMEC乳腺上皮細胞、扩 列腺上皮細胞、HRE腎上皮細胞、NHBE分支上皮細胞、刖 CoSmC結腸平滑肌細胞、CoEC結腸細胞内皮細胞'、nhek表 皮角質細胞及骨髓細胞作為控制組細胞。 又 其他具體例 所有以上所敘及之出版物及專利被包括如下作為表 考。各種對於本發明所述方法及系統之修飾以及改變二要
1259077
’對於熟悉此技術者$ 句央 定較佳之具體例作敘述’俱' 不限定於該等特定之具體例。 或相關領域者，各種本發明已 包括在本發明之範圍内。 未偏離本發明之範圍及精神 易見的。即使本發明已對特 須了解本發明之申請範圍並 事實上，對於熟悉分子生物 述模式之各種修飾係被意欲 (以上各攔由本局填註） 發明專利說明書 中文 治療腫瘤病變之藥學組合物 發明名稱 發明人 三 申請人
COMBINATIONS OF DRUGS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISORDERS 英文 姓名(中文) 1.艾爾克斯鮑瑞司 2·柯帝士基斯 3.麥克Α.弗雷伊 4·伯瑞克R.史塔克威爾 姓名(英文） 國籍 1. Alexis Borisy 2. Curtis Keith 3. Michael A. Foley 4. Brent R. Stockwell 1.美國2.美國3.美國4.美國 住、居所 I· t圏鴦2盟}|，瑞弗爾街31號2楝 ?•孴国$彳1!辟5以，頓，、藥德蘭廣場42號2楝 3.吴國麻州02467,雀斯紐4谷湄4裤政Q3# 4·美國麻州02114,波士頓,& 姓名 (名稱） ί中文5 1·康拜那托雷克斯股份有限公司 姓名 (名稱） (英文） 國籍 ί主、居所 (事務所) 代表人 姓名 (中文） 代表人 姓名 (英文） 1. CombinatoRx, Incorporated 1.美國 1·美國麻州02118,波士頓，愛巴尼街65〇號 1.丹尼爾奎恩
1.DANIEL GRAU
1084-4456-PF2.ptc 第1頁 1259077 _ 案號 90127505 五、發明說明（1) 發明背景
本發明係 癌症是一 長。該等異常 集並毁壞健康 肺癌是一 症。其為男性 度中，估計在 在美國肺癌案 加當中。肺癌 Association) 癌死亡。 關於治療 種病症’ 細胞可能 組織。 種男性及 及女性中 美國會有 例之比例 可能致死 於2000年 八特彳政為異常細胞無法控制之生 不再執行正常細胞的工作，且會聚
亡性二因癌症導致死亡最常見的癌 弟一$發生之癌症，於2000年單年 超過1 6 4，〇 〇 〇之肺癌新案例。雖然 於男性中有下降，但在女性仍在增 ’美國肺臟協會（American Lung 預估’會有156, 900個美國人因肺 起因於肺部之癌症依據細胞於顯微鏡下之形態，可分 為兩種主要類型，非小型細胞肺癌及小型細胞肺癌。非小 型細胞肺癌（鱗狀細胞癌、腺癌及大型細胞癌）一般而言比 起小型細胞肺癌擴散至其他器官之速度為慢。小型細胞癌 屬於較不普遍之類型，佔約所有肺癌之約2 〇 %。
其他癌症包括腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃 癌、月癌、血癌、肝癌、淋巴癌、卵巢癌、騰腺癌、前列 腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌及子宮癌。該等癌 症’如肺癌’常以化學療法治療。 目前在使用中或進行臨床試驗之化療藥物包括有帕克 里他索（paclitaxel)、都希他索（docetaxel)、他莫昔芬 (tamoxifen)、維諾雷並（vinorelbine)、間西他並
1084-4456-PFl.ptc 第4頁 1259077 _案號 90127505__年月日_修正丨 五、發明說明（2) (gemci tabine)、川員在白（c i s p 1 a t i η )、依托撲沙、 (etoposide)、托波提康（topotecan)、依利諾提康 (irinotecan)、阿納司特索（anastrozole)、利 土西瑪 (rituximab)、托阿司土祖瑪（trastuzumab)、浮拉達拉並 (f ludarabine)、環磷醯胺、間 土祖瑪（gentuzumab)、碳 鉑（ci splat in)、干擾素及阿黴素。其中最常使用之抗癌 藥為帕克里他索（paclit axel)，其係單獨使用或與其他化 療藥物’如：5 - F U、阿黴素、維諾雷並（v i η 〇 r e 1 b i n e )、環 石粦胺及順翻（c i s p 1 a t i n)併用。
發明概述 本發明人等已發現併用抗精神病藥物氯丙嗪及抗原生 動物藥物戊雙脒雙戊烷實際具有對抗癌細胞增殖之作用。 該等化合物之結構或功能性之類似物已知且可被併用於本 發明之抗增殖作用。氯丙嗪及戊雙脒雙戊烷之代謝產物亦 已知。該等代謝產物中有許多與其母化合物具有一或多種 共通之生體活性，且，可被併用於本發明之抗增殖作用。 總而言之^本發明係描述一種方法，對有癌症或其他腫瘤 之病人同時以氣丙嗪及戊雙眯雙戊烷投與，或以足夠抑 腫瘤生長之置各在14天内投與。 杈佳者’该二化合物彼此在1 0天内投與，更佳者，彼 此在5天内投與，最佳者，彼此在24小時内投與，或甚至 同時。本發明之任一方法所治療之癌症，如下所述， 肺癌（鱗狀細胞癌、腺癌及大型細胞癌）、腦癌、乳癌、子
1259077 案號 90127505 _η 曰 修正 五、發明說明（3) 呂頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、血癌、肝癌、淋巴癌、印 巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸 癌及子宮癌。 於一相關實施形態，本發明係一種治療患有腫瘤，如 癌症之病人，的方法。該方法中，病人首先被投予（a) —
第1化合物，該化合物係擇自氯吡嗪、羥哌氯丙嗪、甲哌 σ定嗓、甲氧三曱暧拉嗪（methotrimeprazine)、乙醯丙 嗪、硫丙哌嗪（thiopr〇pazate)、哌丙嗪（perazine)、丙 嗪（propiomazine)、普達嚒丙嗪（putaperazine)、硫乙 哌丙嗪、甲氧丙嗪、氯吩拉嗪（chlorefenethazine)、氰 甲丙嗪、羥暧氯丙嗪、庚酸鹽、降氯丙嗪、三氟拉嗪、曱 硫噠嗪（或上述任一者之鹽），及多巴胺D2拮抗劑（如止嘔 莖、卩底迷清、史皮暧S同（spiperone)、二氧丙暧嗪、克雷 波派得（clebopride)、丁氨丙酮，及氟哌啶醇）；及（b) 一 第2化合物，該化合物係擇自雙脒二苯氧基丙烷、雙脒二 苯氧基丁烷（butamidine)、雙脒二苯氧基庚烷 (heptamidine)、雙脒二笨氧基壬烷（nonamidine)、史提 卜眯（stilbamidine)、羥基史提卜脒 (hydroxystilbamidine)、雙明亞申（diminazene)、苄 脒、4, 4-(五伸甲基二氧代）二氯化氫、4, 4’ -二脒基二苯 醚、二溴二脒二苯氧基丙烷、1，3 -雙（4 -脒基—2~曱氧基苯 氧基）丙烷、4,4 -二脒基二苯醚&amicarb〇iide(或上述 之任一種之鹽）。或者，第二個化合物可為戊雙脒雙戊烷 之功能類似物，如紡綞菌素、偏端霉素、博來霉素、放射
1084-4456-PFl.ptc 第6頁

Claims (1)

1259077 “ 案號90127505 权年+月2,日 修正本； '丨丨丨 1 1 '丨丨丨丨丨丨1 ' 11 六、申請專利範圍 1 . 一種治療癌症之醫藥組合物，包括氯丙曝及戊雙脒 雙戊烷作為活性成分。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 癌症為肺癌。 3. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組合物，其中該 肺癌係擇自由鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌所構成之群。 4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組合物，其中該 癌症係擇自由腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎 癌、血癌、肝癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、 直腸癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌及子宮癌所構成之群。 5. 如申請專利範圍第1 - 4項任一項所述之醫藥組合 物，其中氯丙嗪之投與劑量係1 0〜2 5 0 Omg而戊雙脒雙戊烷 之投與劑量係1〜1 0 0 0 m g。 6. 如申請專利範圍第1 - 4項任一項所述之醫藥組合 物，其中戊雙脒雙戊烷為羥乙基磺酸戊雙脒。 7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中戊 雙脉雙戊院氯丙_為經乙基續酸戊雙脒。 8. 如申請專利範圍第1 - 4項任一項所述之醫藥組合 物，其中氯丙曝為鹽酸氯丙 9. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中其 中氯丙嚷為鹽酸氣丙曝。 1 0 .如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其中其 中氯丙嗪為鹽酸氯丙嗪。 1 1 .如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中其
1084-4456-PF6.ptc 第41頁 1259077 _案號 90127505_年月日__ 六、申請專利範圍 中氯丙嗪為鹽酸氯丙嗪。 1 2 , —種用於治療癌症之套組，包括 (1 )氯丙嗪； (1 1)戊雙脒雙戊烷；以及 (1 1 1)用法說明，指示在1 4天内分開或同時投與足夠 量之氣丙嗪及戊雙脒雙戊坑以減少或抑制一病患之癌症。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項所述之套組，其中該氯丙 嗪及該戊雙脒雙戊烷係分開配製且具個別之劑量。 1 4 .以氯丙嗪及戊雙脒雙戊:)：完製備一種治療腫瘤之醫 藥的使用。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項所述之使用，其中該腫瘤 為癌症。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項所述之使用，其中該癌症 為肺癌。 1 7.如申請專利範圍第1 6項所述之使用，其中該肺癌 係擇自由鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌所構成之群。 1 8 .如申請專利範圍第1 5項所述之使用，其中該癌症 係擇自由腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、 血癌、肝癌、淋巴癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸 癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌及子宮癌所構成之群。
1084-4456-PF6.ptc 第42頁
TW090127505A 2000-11-06 2001-11-06 Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders TWI259077B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/706,929 US6569853B1 (en) 2000-11-06 2000-11-06 Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI259077B true TWI259077B (en) 2006-08-01

Family

ID=24839666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090127505A TWI259077B (en) 2000-11-06 2001-11-06 Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6569853B1 (zh)
EP (1) EP1339399B1 (zh)
JP (1) JP2004517915A (zh)
KR (1) KR100720205B1 (zh)
CN (1) CN1484525A (zh)
AR (1) AR035500A1 (zh)
AT (1) ATE318590T1 (zh)
AU (1) AU2002246636B8 (zh)
BG (1) BG107831A (zh)
BR (1) BR0115166A (zh)
CA (1) CA2436799C (zh)
CY (1) CY1105501T1 (zh)
DE (1) DE60117615T2 (zh)
DK (1) DK1339399T3 (zh)
EE (1) EE200300212A (zh)
ES (1) ES2258566T3 (zh)
HR (1) HRP20030460A2 (zh)
HU (1) HUP0400529A3 (zh)
IL (1) IL155795A0 (zh)
IS (1) IS2457B (zh)
MX (1) MXPA03003960A (zh)
NO (1) NO20032036L (zh)
NZ (1) NZ525773A (zh)
PL (1) PL362690A1 (zh)
PT (1) PT1339399E (zh)
RU (1) RU2286769C2 (zh)
SK (1) SK5452003A3 (zh)
TW (1) TWI259077B (zh)
WO (1) WO2002058684A2 (zh)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035935A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Oncozyme Pharma Inc. Inhibitors of endo-exonuclease activity such as pentamidine for the treatment of cancer
DE10015818A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-18 Infineon Technologies Ag Biosensor und Verfahren zum Ermitteln makromolekularer Biopolymere mit einem Biosensor
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US20030049320A1 (en) * 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
WO2002057244A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
WO2002069949A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Prendergast Patrick T Combination therapy for reduction of toxycity of chemotherapeutic agents
AU2002312170B8 (en) * 2001-05-31 2008-07-31 The Cleveland Clinic Foundation PTPase inhibitors and method of using same
FR2825279B1 (fr) * 2001-06-01 2005-04-08 Molecular Engines Lab Medicament utile dans le traitement du cancer
WO2003070158A2 (en) * 2001-09-07 2003-08-28 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in modulating protein tyrosine phosphatases
US20040010045A1 (en) * 2001-09-07 2004-01-15 Taolin Yi Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
US20050215629A1 (en) * 2001-09-07 2005-09-29 Taolin Yi PTPase inhibitors and methods of using the same
AU2004201240B2 (en) * 2001-09-27 2008-08-07 Bar Ilan University Conjugated Psychotropic Drugs and Uses Thereof
US7544681B2 (en) * 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US8053477B2 (en) * 2002-03-29 2011-11-08 University Of Maryland, Baltimore Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same
AU2003241346A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
CA2492059A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
EP1606759B1 (en) * 2003-03-26 2010-05-05 Synergy Biosystems Ltd. Methods to identify biologically active agents and synergistic combinations
EP2377528B1 (en) * 2003-06-12 2014-02-19 The Board of Regents of the University of Colorado Fatty acid metabolism inhibitors for use in the treatment of cancer
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2005020913A2 (en) * 2003-08-25 2005-03-10 Combinatorx, Incorporated Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
RU2006112834A (ru) * 2003-09-18 2007-10-27 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Сочетание лекарственных средств для лечения новообразований
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
TW200526777A (en) * 2003-11-12 2005-08-16 Combinatorx Inc Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US8623864B2 (en) 2003-11-13 2014-01-07 Noa Sic Aps Thioridazine and derivatives thereof for reversing anti-microbial drug-resistance
WO2005070126A2 (en) 2004-01-08 2005-08-04 The Regents Of The University Of Colorado Methods and compositions for treating human diseases and wounds with ucp and fas inhibitors
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
US20100009928A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
SI2574341T1 (sl) 2004-03-29 2017-08-31 University Of South Florida Učinkovito zdravljenje tumorjev in raka s triciribin fosfatom
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
EA016803B1 (ru) 2004-04-30 2012-07-30 Бкг Фарма Апс Лечение инфекционных заболеваний
WO2005117847A2 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Combinatorx, Incorporated Methods and compounds for the treatment of neoplasms
US20080269259A1 (en) * 2005-01-19 2008-10-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Regulation of Autophagy and Cell Survival
TW200719903A (en) * 2005-04-19 2007-06-01 Combinatorx Inc Compositions for the treatment of neoplasms
JP2008539238A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド 治療用二機能性化合物
US8329753B2 (en) * 2005-05-02 2012-12-11 The Regents Of The University Of Colorado Combination of compounds, or a bifunctional compound, that provides fatty acid metabolism and glycolysis inhibition
WO2006117220A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Medigene Ag Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitaxel
DE102005024017A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Chinazolinone
WO2006131923A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same
CN1870631B (zh) * 2005-11-11 2010-04-14 华为技术有限公司 媒体网关的门控方法
TW200803835A (en) * 2006-01-11 2008-01-16 Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in modulating protein tyrosine phosphatases
EP3056196A1 (en) 2006-03-22 2016-08-17 SynCore Biotechnology CO., LTD Treatment of triple receptor negative breast cancer
WO2007149381A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Compositions comprising a ptp-ase inhibitor and use thereof in treating cancer
US20080226596A1 (en) * 2006-06-19 2008-09-18 Taolin Yi Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
EP2051735B1 (en) * 2006-07-17 2012-08-29 Ramot, at Tel Aviv University Ltd. Conjugates comprising a psychotropic drug or a gaba agonist and an organic acid and their use treating pain and other cns disorders
WO2008080398A1 (en) 2007-01-05 2008-07-10 Bkg Pharma Aps Anti - infective agents such as phenothiazine and thioxanthene derivates to treat infectious diseases
CA2674877C (en) * 2007-01-09 2016-03-15 Fovea Pharmaceuticals Apparatus for intra-ocular injection
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
CA2687715A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Traffick Therapeutics Inc. Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
CN101138558B (zh) * 2007-09-13 2010-08-25 汕头大学医学院 喷他脒及死亡结构域受体配体联合应用
ATE534389T1 (de) * 2007-10-05 2011-12-15 Univ Mons Hainaut Bisbenzimidazole und mittel gegen malaria
US8207369B2 (en) * 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
US8835506B2 (en) 2008-06-05 2014-09-16 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
EP2318008A1 (en) * 2008-07-18 2011-05-11 Immune Control, Inc. Binding and inhibiting 5-ht4 receptor
US8993625B2 (en) * 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
JP2012525371A (ja) * 2009-05-01 2012-10-22 オンコザイム・ファーマ・インコーポレイテッド 癌を治療するためのペンタミジンの組み合わせ
CN102439453A (zh) 2009-05-20 2012-05-02 日内瓦大学 癌症起始细胞的线粒体活性抑制剂及其用途
WO2011035225A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 President And Fellows Of Harvard College Synergistic combination therapy
BR112012013639A2 (pt) * 2009-12-09 2017-04-04 Bar-Ilan Univ "métodos pára melhorar funções congnitivas"
WO2011133966A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 University Of Florida Research Foundation,Inc. Method and compositions for treating ace2-related disorders
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
RS55557B1 (sr) * 2011-07-25 2017-05-31 Dritte Patentportfolio Beteili Amidoksimski estri karboksilnih kiselina pentamidina kao prolekovi i njihova primena kao lekova
JP6069321B2 (ja) * 2011-08-02 2017-02-01 ヘルムホルツ ツェントラム ミュンヘン ドイチェス フォーシュングスツェントラム フュール ゲズントハイト ウント ウンヴェルト ゲーエムベーハーＨｅｌｍｈｏｌｔｚ Ｚｅｎｔｒｕｍ Ｍｕｅｎｃｈｅｎ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ Ｆｕｅｒ Ｇｅｓｕｎｄｈｅｉｔ Ｕｎｄ Ｕｍｗｅｌｔ Ｇｍｂｈ フェノチアジン誘導体によるｍａｌｔ１プロテアーゼの選択的阻害
WO2014086478A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of malt1 protease
US9375411B2 (en) * 2012-12-21 2016-06-28 Verlyx Pharma Inc. Uses and methods for the treatment of liver diseases or conditions
RU2530651C1 (ru) * 2013-11-06 2014-10-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии
KR101538264B1 (ko) * 2014-01-24 2015-07-20 계명대학교 산학협력단 티오리다진과 트레일을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물
CN105125571B (zh) * 2015-07-17 2018-11-06 四川大学 Prmt1抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途
WO2020082037A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Auransa Inc. Methods for treating a subtype of small cell lung cancer
CN109793727A (zh) * 2019-03-13 2019-05-24 湖北科技学院 一种有效抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用
KR102562739B1 (ko) * 2020-09-11 2023-08-03 연세대학교 산학협력단 암의 기원 세포의 사멸용 약학적 조성물
KR102315103B1 (ko) * 2021-01-21 2021-10-20 주식회사 뉴캔서큐어바이오 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2645640A (en) 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
GB1288376A (zh) 1968-10-29 1972-09-06
DE3827974A1 (de) 1988-08-18 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen
US5104858A (en) 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CH681780A5 (en) * 1991-02-25 1993-05-28 Patrinove Anticancer compsns. - consists of a cytotoxic agent with a agent to prevent multi:drug resistance, e.g. in liposome(s)
US5428051A (en) 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
US5443962A (en) 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5602172A (en) 1994-05-06 1997-02-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor
US5521189A (en) 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
US5770585A (en) 1995-05-08 1998-06-23 Kaufman; Robert J. Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal
US5643935A (en) 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
US5723495A (en) 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
AU3511197A (en) 1996-07-03 1998-01-21 Prm Pharmaceuticals, Inc. Berberine alkaloids as a treatment for chronic, protozoally-induced diarrhea
US6008247A (en) 1998-02-27 1999-12-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
JP2004500308A (ja) 1998-03-12 2004-01-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスアターゼのモジュレーター
DE69907476T2 (de) 1998-08-20 2004-04-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Office Of Technology Development Dibenzothiophene derivate und ihre verwendung
ES2275362T3 (es) 1998-09-17 2007-06-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Actividad antifungica de moleculas dicationicas.
JP3679943B2 (ja) * 1999-03-02 2005-08-03 大日本印刷株式会社 パターン形成体の製造方法
WO2001035935A2 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Oncozyme Pharma Inc. Inhibitors of endo-exonuclease activity such as pentamidine for the treatment of cancer
US6777433B2 (en) 1999-12-22 2004-08-17 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
US6911468B2 (en) 2000-05-22 2005-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US6642221B1 (en) 2000-11-15 2003-11-04 Parker Hughes Institute Vanadium compounds as anti-proliferative agents
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US20030161893A1 (en) 2001-09-07 2003-08-28 Taolin Yi PTPase inhibitors and methods of using the same
CA2492059A1 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050054708A1 (en) 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
WO2005020913A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 Combinatorx, Incorporated Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
RU2006112834A (ru) 2003-09-18 2007-10-27 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Сочетание лекарственных средств для лечения новообразований
US20050100508A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002058684A2 (en) 2002-08-01
AR035500A1 (es) 2004-06-02
IS6806A (is) 2003-05-05
US20070099906A1 (en) 2007-05-03
HUP0400529A2 (hu) 2004-06-28
NO20032036D0 (no) 2003-05-06
EP1339399A2 (en) 2003-09-03
CA2436799C (en) 2007-12-18
BR0115166A (pt) 2003-12-30
US20030166642A1 (en) 2003-09-04
MXPA03003960A (es) 2004-09-10
AU2002246636B2 (en) 2005-12-01
PT1339399E (pt) 2006-07-31
EP1339399B1 (en) 2006-03-01
ATE318590T1 (de) 2006-03-15
HRP20030460A2 (en) 2005-04-30
CN1484525A (zh) 2004-03-24
SK5452003A3 (en) 2004-07-07
EE200300212A (et) 2003-08-15
IL155795A0 (en) 2003-12-23
AU2002246636B8 (en) 2006-01-19
DE60117615T2 (de) 2006-11-09
IS2457B (is) 2008-11-15
BG107831A (bg) 2004-02-27
US20050192274A1 (en) 2005-09-01
KR20030048460A (ko) 2003-06-19
WO2002058684A3 (en) 2003-04-17
JP2004517915A (ja) 2004-06-17
NO20032036L (no) 2003-07-04
ES2258566T3 (es) 2006-09-01
RU2286769C2 (ru) 2006-11-10
US6569853B1 (en) 2003-05-27
US7148216B2 (en) 2006-12-12
CA2436799A1 (en) 2002-08-01
PL362690A1 (en) 2004-11-02
DE60117615D1 (de) 2006-04-27
HUP0400529A3 (en) 2006-02-28
NZ525773A (en) 2005-04-29
CY1105501T1 (el) 2010-04-28
KR100720205B1 (ko) 2007-05-21
DK1339399T3 (da) 2006-06-19
US6846816B2 (en) 2005-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI259077B (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders
US6693125B2 (en) Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US6169105B1 (en) Potentiation of drug response
TWI235060B (en) Pharmaceutical compositions comprising substituted pyrazolyl benzenesulfonamide derivatives for use in treating or preventing an epithelial cell-derived neoplasia
AU2002246636A1 (en) Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
NZ264774A (en) Use of fluoxetine, venlafaxine, milnacipran and duloxetine with a synergist in pharmaceutical compositions
AU2002218467A1 (en) Anti-proliferative drugs
PT1187603E (pt) ''terapia de associação para promover a perda de peso e o tratamento da obesidade''
WO2002043652A2 (en) Anti-proliferative drugs
BG65847B1 (bg) Приложение на производни на бигуанидина за получаване на лекарствено средство с цикатризиращ ефект
OA12819A (en) Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer.
JP2021169534A (ja) 化学療法の改善
ES2207858T3 (es) Composicion farmaceutica activa para reducir la produccion de proteina mcp-1".
JP2008528640A (ja) バイカレインとバイカリンとの抗腫瘍相乗医薬組成物
CN109876000A (zh) 帕布昔利布在黏膜恶性黑色素瘤中的应用
ES2275647T3 (es) Diantraquinonas policiclicas como agentes anti-cancerosos y anti-angiogenicos.
TW202038931A (zh) 使用6,8-雙-苄硫基-辛酸和自噬抑制劑治療癌症之治療方法及組成物
KR20200134528A (ko) 멜라토닌을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP1203585A1 (en) Anti-ischemic agent
WO2018006688A1 (zh) 氟维司群在制备治疗生长激素腺瘤的药物中的用途
ITMI971788A1 (it) Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
CA2599884A1 (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees