SK5452003A3 - Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders - Google Patents

Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders Download PDF

Info

Publication number
SK5452003A3
SK5452003A3 SK545-2003A SK5452003A SK5452003A3 SK 5452003 A3 SK5452003 A3 SK 5452003A3 SK 5452003 A SK5452003 A SK 5452003A SK 5452003 A3 SK5452003 A3 SK 5452003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cancer
pentamidine
chlorpromazine
drug
group
Prior art date
Application number
SK545-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexis Borisy
Curtis Keith
Michael A Foley
Brent R Stockwell
Original Assignee
Combinatorx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Combinatorx Inc filed Critical Combinatorx Inc
Publication of SK5452003A3 publication Critical patent/SK5452003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky ' .
Vynález sa týka použitia kombinácie chlórpromazínu a pentamidínu na prípravu liečiva na liečbu nádorových ochorení, napríklad rakoviny.
Doterajší stav techniky
Rakovina je choroba vyznačujúca sa nekontrolovateľným rastom abnormálnych buniek. Abnormálne bunky nemôžu ďalej vykonávať prácu normálnych buniek a vytláčajú a ničia zdravé tkanivo.
Rakovina pľúc je najbežnejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou medzi mužmi a ženami. Je druhou najbežnejšie sa vyskytujúcou rakovinou medzi mužmi a ženami; odhaduje sa, že iba v roku 2000 bude v USA viacej ako 164 000 nových prípadov pľúcnej rakoviny. Hoci podiel prípadov pľúcnej rakoviny u mužov v USA klesá, počet žien stále stúpa. Rakovina pľúc môže byť smrteľná. Podľa americkej pľúcnej spoločnosti sa odhaduje, že 156 900 Američanov zomrie v roku 2000 na pľúcnu rakovinu.
Karcinómy, ktoré začínajú v pľúcach, sa delia na dva hlavné typy, pľúcny karcinóm nemalých buniek a pľúcny karcinóm malých buniek, v závislosti od toho, ako bunky vyzerajú pod mikroskopom. Pľúcny karcinóm nemalých buniek (karcinóm dlaždicových buniek, adenokarcinóm a karcinóm veľkých buniek) sa všeobecne šíri do ďalších orgánov pomalšie ako pľúcny karcinóm malých buniek. Pľúcny karcinóm malých buniek je menej bežný typ, zodpovedný za asi 20 % rakoviny pľúc.
Ďalšie karcinómy zahŕňajú mozgový karcinóm, karcinóm prsníkov, cervikálny karcinóm, karcinóm hrubého čreva, karcinóm žalúdka, karcinóm ľadvín, leukémie, karcinóm pečene, lymfóm, ovariálny karcinóm, pankreatický karcinóm, karcinóm prostaty, rektálny karcinóm, sarkóm, kožný karcinóm, testikulárny karcinóm a karcinóm močového mechúra. Tieto karcinómy, rovnako ako karcinóm pľúc, sú niekedy liečené chemoterapiou.
Chematerapeutické lieky v súčasnosti používané alebo klinicky skúšané zahŕňajú paclitaxel, docetaxel, tamoxifén, vinorelbín, gemcitabin, cisplatin, etoposid, topocetan, irinitecan, anastrozol, rituximab, trastuzumab, fludarabin, cyklofosfamid, gentuzumab, karboplatin, interferón a doxorubicín. Najbežnejšie používaným protirakovinným prostriedkom je paclitaxel, ktorý sa používa samotný alebo v kombinácii s ďalšími chemoterapeutickými liekmi, napríklad 5-FU, doxorubicínom, vinorelbínom, cytoxanom a cisplatinom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie vzorca I kombinácie chlórpromazínu všeobecného
kde R2 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
A-6
CHj
A-9
OCF
R10 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
každý z R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle, H, OH, F, OCF3 alebo OCH3; a W je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z 'S'
C-l
n'
H
C-5 'S'
II o C-3 '0'
C-4
C'
H,
C-6
HC=CH
C-7 a pentamidínu všeobecného vzorca II
kde každý z Y a Z sú nezávisle O alebo N; každý z R11 a R12 sú nezávisle H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2 alebo HN2; n je celé číslo medzi 2 a 6, vrátane; a každý z R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z
spolu s farmaceutický prijateľným nosičom na prípravu liečiva na zastavenie rastu novotvarov znížením bunkovej proliferácie.
Obsah účinnej látky chlórpromazínu podľa vynálezu je 10 až 2500 mg a pentamidínu 1 až 1000 mg a liečivo je vo forme na vnútrožilové, vnútrosvalové, inhalačné, rektálné alebo ústne podanie.
Liečeným novotvarom podľa vynálezu je karcinóm, najmä pľúcny karcinóm, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z karcinómu dlaždicových buniek, adenokarcinómu a karcinómu veľkých buniek.
Ďalším novotvarom podľa vynálezu je karcinóm vybraný zo skupiny skladajúcej sa z karcinómu mozgu, karcinómu prsníka, cervikálneho karcinómu, karcinómu hrubého čreva, karcinómu žalúdka, karcinómu ľadviny, leukémie, karcinómu pečene, lymfómu, ovariálneho karcinómu, pankreatického karcinómu, karcinómu prostaty, rektálneho karcinómu, sarkómu, karcinómu pokožky, testikulárneho karcinómu a karcinómu maternice.
Bolo zistené, že kombinácia antipsychotického lieku chlórpromazínu a antiprotozoálneho lieku pentamidínu vykazuje značné antiproliferačné účinky proti rakovinovým bunkám. Štruktúrne a funkčné analógy každej z týchto zlúčenín sú známe a každý z týchto analógov môže byť použitý v antiproliferačnej kombinácii tohto vynálezu. Metabolity chlórpromazínu a pentamidínu sú taktiež známe. Mnohé z týchto metabolitov poskytujú jeden alebo viacej spôsobov biologického pôsobenia s materskou zlúčeninou a môžu preto byť taktiež použité v antiproliferačnej kombinácii tohto vynálezu. Vynález je preto charakterizovaný spôsobom liečby chorého, ktorý má rakovinu alebo iný novotvar, podávaním chorému chlópromazínu a pentamidínu súčasne, alebo do 14 dní po sebe, v množstvách dostatočných na zastavenie rastu novotvarov.
Je výhodné obidve zlúčeniny podávať do desiatich dní po sebe, lepšie do piatich dní po sebe a najlepšie do 24 hodín po sebe, alebo dokonca súčasne.
Pri liečbe novotvarov, akým je rakovina, je podávaná (a) prvá zlúčenina vybraná z prochlórperazínu, perfenazínu, mepazínu, metotrimeprazínu, acepromazínu, tiopropazátu, perazínu, propiomazínu, putaperazínu, tietylperazínu, metopromazínu, chlórfenetrazínu, cyamemazínu, enantatu, norchlórpromazínu, trifluórperazínu, tioridazínu (alebo soli akejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín) a antagonistov dopamínu D2 (napr. sulpridu, pimozidu, spiperonu, etopropazínu, clebopridu, bupropiónu a haloperidolu); a (b) druhá zlúčenina je vybraná z propamidínu, butamidínu, heptamidínu, nonamidínu, stilbamidínu, hydroxystilbamidínu, dimanazénu, benzamidínu, 4,4'-(pentametyléndioxy)di-, dichloridu, fenamidínu, dibrómpropamidínu, 1,3-bis-(4-amidino-2metoxyfenoxy)propánu a amikarbalidu (alebo soli akejkoľvek z vyššie uvedených zlúčenín). Druhou zlúčeninou môže byť, eventuálne, funkčný analóg pentamidínu, napríklad netropsín, distamycín, bleomycín, aktinomycín alebo daunorubicín. Prvá a druhá zlúčenina sú najlepšie podávané súčasne alebo do 14 dní po sebe v množstvách dostatočných na zastavenie rastu novotvarov.
Antiproliferačné kombinácie tohto vynálezu môžu byť súčasťou farmaceutického balenia. Najlepšie sú chlórpromazín a pentamidín v jednom preparáte alebo oddelene a v množstvách jednotlivých dávok.
Odborníkom bude zrejmé, že tieto zlúčeniny sú taktiež vhodné, ak sú vo forme soli Ako je tu napríklad opísané, izotionátová soľ pentamidínu vykazuje synergické antiproliferačné pôsobenie, ak je skombinovaná s chlórpromazínom. Ďalšie soli pentamidínu zahŕňajú soľ platiny, soľ dihydrochloridu a soľ dimetánsulfonátu (pozri napríklad Morgiardo a spol., Lancet 2:108, 1989). Podobne, soli chlórpromazínu zahŕňajú napríklad soli hydrochloridu a soli maleinátu.
Tento vynález taktiež charakterizuje spôsob stanovenia zlúčenín vhodných na liečbu chorého, ktorý má novotvar. Tento spôsob zahŕňa postupy kontaktovania rakovinových buniek in vitro s (i) pentamidínom alebo chlórpromazínom a (ii) s kandidátskou zlúčeninou a určením, či rakovinové bunky rastú pomalšie ako (a) rakovinové bunky kontaktované s chlórpromazínom alebo pentamidínom, ale nekontaktované s kandidátskou zlúčeninou, a (b) rakovinové bunky kontaktované s kandidátskou zlúčeninou, ale nekontaktované s chlórpromazínom alebo s pentamidínom. Kandidátska zlúčenina, ktorá, ak je skombinovaná s chlórpromazínom alebo s pentamidínom, znižuje proliferáciu buniek, ale neznižuje ju v neprítomnosti chlórpromazínu alebo pentamidínu, je zlúčeninou, ktorá je vhodná na liečbu chorého, ktorý má novotvar.
Kombinovaná liečba môže byť poskytnutá kdekoľvek kde je uskutočňovaná chematerapia: doma, v lekárskej ordinácii, na klinike, na stredisku alebo v nemocnici. Liečenie obvykle začína v nemocnici, takže lekár môže pozorne sledovať účinky liečby a urobiť akékoľvek úpravy, ktoré sú potrebné. Trvanie kombinovanej liečby závisí od druhu karcinómu, ktorý je liečený, veku a stavu chorého, stavu a typu choroby chorého a od toho, aká je odozva tela chorého na túto liečbu.
Podávanie liekov môže byť uskutočňované v rôznych intervaloch (napr. denne, týždenne alebo mesačne) a podávanie každého prostriedku môže byť stanovené individuálne. Kombinovaná liečba môže byť poskytnutá v cykloch, kedy je chorý liečený, aj mimo liečby, ktoré zahŕňajú obdobie prestávky, takže telo chorého má možnosť vybudovať zdravé nové bunky a znovu získať svoju silu.
V závislosti od typu karcinómu a štádiu jeho rozvoja môže byť kombinovaná liečba použitá na liečbu rakoviny, aby spomalila šírenie karcinómu, aby spomalila rast karcinómu, aby usmrtila alebo zadržala rakovinové bunky, ktoré by sa z pôvodného karcinómu mohli šíriť do ďalších častí tela, aby zmiernila symptómy spôsobené rakovinou, alebo aby predovšetkým rakovinu zamedzila. Kombinovaná liečba taktiež ľuďom pomáha žiť pohodlnejšie odstránením rakovinových buniek, ktoré spôsobujú bolesť a nepohodlie.
Ďalšie znaky a výhody tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu a z nárokov.
Zistili sme, že kombinácia antipsychotického lieku chlórpromazínu a antiprotozoálneho lieku pentamidínu vykazuje značné antiproliferačné pôsobenie proti rakovinovým bunkám. Koncentrácie, ktoré proti rakovinovým bunkám vykazujú maximálne antiproliferačné pôsobenie, neboli toxické pre normálne bunky. Táto kombinácia liekov je preto vhodná na liečbu rakoviny a iných novotvarov.
Podľa známych vlastností, ktoré sú spoločné chlórpromazínu a jeho analógom a metabolitom, pentamidínu a jeho analógom a metabolitom je pravdepodobné, že štrukturálne blízke zlúčeniny môžu byť náhradnými za chlórpromazín a/alebo pentamidín v antiproliferačných kombináciách tohto vynálezu. Informácia týkajúca sa každého z liekov a jeho analógov a metabolitov je poskytnutá ďalej.
Fenotiazíny
Fenotiazíny, ktoré sú vhodné v antiproliferačnej kombinácii tohto vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde R2 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
C*:»
OOS
A-l a a-2 ŕ
A-3
A-4
S
OCFj
CH·»
A-9
A-10 každý z R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle H, OH, OCF3 alebo OCH3; W je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
'S'
C-l
's' o C-3
Ό'
C-4
N'
H
C-5
C'
H2
C-6
HC=CH
C-7 a R10 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
B-6 ch.
OH
B-2 bB-7 r^H3 ch3
B-3 .....\_ B-8
N-CH3 h3č\-ch3 h3c
B-4 B9
Ph3 .....λ ΛΌΗ3 h3c' ’ch3 h3c <-ch3 h3c nh2
B-13 ch3
-N H
B-14 XNOH
B-15 hn-ch3
o
,nch3
OH
NHOH
Vo vhodných zlúčeninách je R2 Cl; každý z R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 je H alebo F. Najlepšie je každý z R1, R4, R5, R6 a R9 H.
Najobvyklejšie predpisovaným členom rady fenotiazínu je chlórpromazín, ktorý má štruktúru :
Chlórpromazín je v súčasnosti dostupný v nasledujúcich formách: tablety, kapsule, čipky, ústne koncentráty a sirupy a preparáty pre injekcie.
Fenotiazíny, ktoré sú považované za analógy chlórpromazínu zahŕňajú flufenazín, prochlórpenazín, tioridazín a trifluórperazín. Mnohé z nich majú antipsychotické alebo antiemetické pôsobenie s chlórpromazínom.
Predpokladá sa, že fenotiazíny získavajú svoje antipsychotické alebo antiemetické pôsobenie pomocou interferencie s dopaminergnými cestami v mezolimbických a medulárnych oblastiach chemoreceptorových spúšťacích zón mozgu. Extrapyramidálne vedľajšie efekty sú výsledkom interakcií s dopaminergnými cestami v bazálnej uzline. Hoci sú často označené blokátory dopaminu, presný mechanizmus dopaminergnej interferencie, ktorá spôsobuje antipsychotické pôsobenie týchto liekov nebolo stanovené. Chlórpromazín má silné alfa-adrenergné blokujúce pôsobenie a môže spôsobiť ortostatický nízky tlak. Chlórpromazín má taktiež mierny anticholinergný účinok, ktorý sa prejavuje ako občasné sucho v ústach, zastrenie videnia, zadržovanie moču a zápcha. Chlórpromazín zvyšuje vďaka svojmu účinku blokovanie dopaminových receptorov v hypofýze a v hypotalame sekréciu prolaktínu.
Chlórpromazín je dobre absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. Jeho biologická dostupnosť je rôzna vďaka značnému metabolizmu prvého prechodu pečeňou. Tekuté koncentráty môžu mať väčšiu biologickú dostupnosť ako tablety. Zdá sa, že potrava neovplyvňuje konzistentne biologickú dostupnosť. Vnútrosvalovým podaním sa dá zabrániť veľkej časti účinku prvého prechodu a sa dosiahnu väčšie koncentrácie v plazme. Začiatok pôsobenia je po vnútrosvalovom podaní obvykle za 15 až 30 minút a po ústnom podaní za 30 až 60 minút.
Chlórpromazín podaný cez konečník obyčajne pôsobí neskôr ako chlórpromazín podaný ústne.
Metabolity chlórpromazínu
Pretože chlórpromazín prechádza rozsiahlou metabolickou transformáciou do množstva metabolitov, ktoré môžu mať terapeutické pôsobenie, môžu tieto metabolity nahradiť chlórpromazín v antiproliferačnej kombinácii tohto vynálezu. Metabolizmus chlórpromazínu poskytuje, napríklad, oxidačnú N-demetyláciu, ktorá poskytuje odpovedajúci primárny a sekundárny amín, aromatickú oxidáciu, ktorá poskytuje fenol, N-oxidáciu, ktorá poskytuje N-oxid, S-oxidáciu, ktorá poskytuje sulfoxid alebo sulfón, oxidačnú deamináciu postranného reťazca aminopropylu, ktorá poskytuje jadrá fenotiazínu a glukoronidáciu fenolových hydroxyskupín a terciálne aminoskupiny, ktoré poskytujú kvartérny amonný glukuronid.
V ďalších príkladoch metabolitov chlórpromazínu vhodných v antiproliferačnej kombinácii tohto vynálezu môže byť každá z polôh 3, 7 a 8 fenotiazínu nezávisle substituovaná hydroxylovou alebo metoxylovou časťou.
Pentamidín
Pentamidín sa v súčasnosti používa na liečenie infekcií Pneumocystis carinii, Leishmania donovani, Trypanosoma brucei, T. gambiense a T. rhodesiense. Štruktúra pentamidínu je :
N H,
F-l
Je dostupný v preparátoch pre injekcie alebo inhalácie. Pre injekcie je pentamidín postavený komplexne ako teplo neprodukujúci, lyofilizovaný výrobok. Po rekonštrukcii je podávaný vnútrosvalovými alebo vnútrožilovými injekciami.
Izotionát pentamidínu je biely kryštalický prášok rozpustný vo vode a glyceríne a nerozpustný v éteri, acetóne a chloroforme. Chemický je určený ako 4,4'11 diamidinodifenoxypentan-di(p-hydroxyetánsulfonát). Sumárny vzorec je C23H36N4O10S2 a molekulová hmotnosť je 592,68.
Spôsob pôsobenia pentamidínu nie je celkom známy. Pozorovanie in vitro s cicavčími tkanivami a prvokmi Critidia oncopelt\ ukazujú, že tento liek interferuje s jadrovým metabolizmom, pričom vytvára prekážku syntézy DNA, RNA, fosfolipidov a bielkovín.
Málo je taktiež známe o farmakokinetike tohto lieku. U siedmich chorých liečených dennými vnútrosvalovými dávkami pentamidínu 4 mg/kg po 10 až 12 dní, boli koncentrácie plazmy medzi 0,3 a 0,5 pg/ml. U chorých pokračovalo znižujúce sa množstvo vylučovania pentamidínu v moči až do šesť až osem týždňov po skončení liečby.
Distribúcia pentamidínu v tkanivách bola sledovaná u myší, ktorým bola daná jediná intraperitoneálna injekcia 10 mg/kg. Koncentrácia v ľadvinách bola najvyššia, nasledovaná koncentráciou v pečeni. U myší bol pentamidín vylučovaný nezmenene, primárne ľadvinami, s určitým vylučovaním vo výkaloch. Pomer množstiev vylúčených v moči a vo výkaloch (4:1) bol počas sledovania konštantný.
Analógy pentamidínu
Aromatické diamidínové zlúčeniny, napríklad propamidín, butamidín, heptamidín a nonamidín majú rovnaké vlastnosti ako pentamidín v tom, že vykazujú antipatogénne alebo DNA viažuce vlastnosti. Ďalšie analógy (napríklad stilbamidín a indolové analógy stilbamidínu, hydroxystilbamidín, diminazén, benzamidín, 4,4'(pentametyléndioxy)dihydrochlorid, fenamidín, dibrómpropamidín, 3-ô/s(4-amidino-2metoxyfenoxy)propán (DAMP), netropsín, distamycín, fenamidín, amikarbalid, bleomycín, aktinomycín a daunorubicín) taktiež vykazujú vlastnosti podobné vlastnostiam pentamidínu. Je pravdepodobné, že tieto zlúčeniny budú mať antiproliferačný účinok, ak sa budú podávať v kombinácii s chlórpromazínom (alebo analógom alebo metabolitom chlórpromazínu).
Vhodné analógy sú opísané, napríklad, štruktúrnym vzorcom II:
(H) kde každý z Y a Z sú nezávisle O alebo N ; každý z R11 a R12 sú nezávisle H, OH,
Cl, Br, OCH3, OCF3, NO2 alebo NH2; n je celé číslo od 2 do 6, vrátane; a každý z R13 a R14 sú nezávisle v metá- alebo para-polohách a sú vybrané zo skupiny skladajúcej sa z :
h3c
Ďalšie analógy zahŕňajú stilbamidín (G-1) a hydroxystilbamidín (G-2) a ich indolové analógy (napr. G-3).
Každá amidínová časť môže byť nahradená jednou z častí zobrazených ako D-2, D-3, D-4 alebo D-5 skôr. Rovnako ako v prípade fenotiazínu a pentamidínu, sú taktiež soli stilbamidínu a jeho odvodené zlúčeniny vhodné v spôsobe tohto vynálezu. Vhodné soli zahŕňajú napríklad soli dihydrochlorid a metánsulfonát.
Metabolity pentamidínu
Metabolity pentamidínu sú taktiež vhodné v antiproliferačnej kombinácii tohto vybnázu. Pentamidín je rýchlo v tele metabolizovaný na aspoň sedem primárnych metabolitov. Niektoré z týchto metabolitov majú rovnaký jeden alebo viacej účinkov s pentamidínom. Je pravdepodobné, že niektoré z metabolitov pentamidínu budú vykazovať antiproliferačný účinok, ak budú skombinované s chlórpromazínom alebo jeho analógom.
Ďalej je znázornených sedem metabolitov pentamidínu.
Liečba
Kombinácie zlúčením tohto vynálezu sú vhodné na liečbu novotvarov. Kombinovaná liečba môže byť uskutočnená samostatne alebo v spojení s inou liečbou (napr. liečbou chirurgickou, radiačnou, chemoterapeutickou, biologickou). Navyše môže byť osoba, ktorá je vo veľkom ohrození rozvinutého novotvaru (napr. taká, ktorá je predisponovaná geneticky, alebo taká, ktorá už skôr mala novotvar) profylaktický liečená, aby sa tvorba novotvaru zastavila alebo oddialila.
Dávkovanie a frekvencia podávania každej zložky môžu byť riadené nezávisle. Napríklad, jedna zložka môže byť podávaná ústne trikrát denne, zatiaľ čo druhá zložka môže byť podávaná vnútrosvalovo raz denne. Zlúčeniny môžu byť formulované spoločne, takže jedno podanie dodá obidve zložky. Formulácia a dávkovanie sú opísané ďalej.
Formulácie farmaceutických prostriedkov
Podanie každej zlúčeniny tejto kombinácie môže byť uskutočnené akýmikoľvek prostriedkami, ktorých výsledkom je koncentrácia zlúčeniny, ktorá v kombinácii s druhou zložkou je špecificky protinádorová potom, čo sa dostane do cielenej časti. Zlúčenina môže byť obsiahnutá v akomkoľvek vhodnom množstve, v akejkoľvek vhodnej nosnej látke a je všeobecne prítomná v množstve 1 hmotn. % až 95 hmotn. % celkovej hmotnosti prostriedku. Prostriedok môže byť poskytnutý v dávkovacej forme, ktorá je vhodná pre spôsob podávania ústne, parenterálne (napr. vnútrožilovo, vnútrosvalovo), rektálne, kožné, nosne, vaginálne, inhalačné, pokožkou (náplasť) alebo očné. Tak môže byť prostriedok vo forme, napr. tabliet, kapsúl, piluliek, práškov, granúl, suspenzií, emulzií, roztokov, gélov vrátane hydrogélov, pasty, masti, krémov, náplasti, kúpeľa, dodávacieho zariadenia, čipkov, klystýra, foriem vhodných pre injekcie, implantátov, sprejov alebo aerosolov. Farmaceutické prostriedky môžu byť formulované v rámci bežnej farmaceutickej praxe (pozri napr. Remington : The Science an Practice of Pharmacy, (19. vyd. A.R. Gennaro 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA. a Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vyd. J. Swarbrick a J. C. Boylan, 1998 až 1999, Marcel Dekker, New York.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť formulované tak, aby podstatne uvoľnili účinnú látku ihneď po podaní alebo v akýkoľvek vopred určený čas alebo v časovom intervale po podaní. Neskôr uvedené typy prostriedkov sú všeobecne známe ako formulácie s riadeným uvoľňovaním, ktoré zahŕňajú (i) formulácie, ktoré vytvárajú v podstate konštantnú koncentráciu lieku v tele počas dlhšieho časového obdobia; (II) formulácie, ktoré po vopred určenom časovom oneskorení vytvárajú v podstate konštantnú koncentráciu lieku v tele počas dlhšieho časového obdobia; (iii) formulácie, ktoré udržujú pôsobenie lieku počas vopred určeného časového obdobia udržiavaním relatívne konštantnej, účinnej hladiny lieku v tele so súčasnou minimalizáciou nežiaducich vedľajších účinkov spojených so vzostupom a poklesom hladiny účinnej látky v plazme (pílový kinetický model); (iv) formulácie, ktoré lokalizujú pôsobenie lieku napr. priestorovým umiestnením prostriedku s riadeným uvoľňovaním do susedstva alebo do chorého tkaniva alebo orgánu; a (v) formulácie, ktoré zameriavajú pôsobenie lieku použitím nosičov alebo chemických derivátov, aby bol liek dodaný do určitého cieleného typu bunky.
Podávanie zlúčenín vo forme prostriedku s riadeným uvoľňovaním je obzvlášť vhodné v prípadoch, keď zlúčenina, buď samotná alebo v kombinácii, má (i) úzky terapeutický index (t.j. rozdiel medzi koncentráciou vplazme, ktorá vedie ku škodlivým vedľajším účinkom alebo toxickým reakciám a koncentráciou v plazme, ktorá vedie k terapeutický účinkom, je malý; všeobecne je terapeutický index, TI, definovaný ako pomer strednej smrtiacej dávky (LD50) k strednej účinnej dávke (ED50)); (ii) úzky absorpčný kanál v gastrointestinálnom trakte; alebo (iii) veľmi krátku biologickú polovičnú životnosť, takže je žiaduca častá aplikácia počas dňa, aby sa udržala hladina v plazme na terapeutickej úrovni.
Môže byť použitá akákoľvek z mnohých stratégií, aby sa získala formulácia s riadeným uvoľňovaním, v ktorej rýchlosť uvoľňovania prevažuje nad rýchlosťou metabolizmu príslušnej zlúčeniny. V jednom príklade je riadené uvoľňovanie získané vhodným výberom rôznych parametrov formulácie a zložiek, vrátane napr. rôznych typov prostriedkov s riadeným uvoľňovaním a poťahov. Látka lieku je, potom formulovaná s vhodnými masťovými základmi do farmaceutických prostriedkov, ktoré po podaní do organizmu uvoľňujú účinnú látku riadeným spôsobom. Príklady zahŕňajú prostriedky jednoduchých alebo zložených tabliet alebo kapsúl, olejové roztoky, suspenzie, emulzie, mikrokapsule, mikrosféry, nanočastice, náplaste a lipozómy.
Formy pevného dávkovania pre ústne používanie
Formulácie pre ústne používanie zahŕňajú tablety obsahujúce účinnú zložku (zložky) v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými masťovými základmi. Týmito masťovými základmi môžu byť, napríklad, inertné rozpúšťadlá alebo plnivá (napr. sacharóza, sorbit, cukor, manitol, mikrokryštalická celulóza, škroby, vrátane zemiakového škrobu, uhličitan vápenatý, chlorid sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý alebo fosforečnan sodný); granulačné činidlá a činidlá zaisťujúce rozpad tablety po použití (napr. deriváty celulózy, vrátane mikrokryštalickej celulózy, škroby, vrátane zemiakového škrobu, sodná soľ kroskarmelózy, algináty alebo algínová kyselina); spojivá (napr. sacharóza, glukóza, sorbit, arabská guma, algínová kyselina, alginát sodný, želatína, škrob, vopred želatínovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, kremičitan horečnatohlinitý, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo polyetylénglykol); a mazivá, kĺzne činidlá a antiadhezíva (napr. stearát horečnatý, stearát zinočnatý, kyselina steárová, oxidy kremičité, hydrogenované rastlinné oleje alebo mastenec). Ďalšími farmaceutický prijateľnými masťovými základmi môžu byť farbivá, ochuťovadlá, zmäkčovadlá, pufry a podobne.
Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť poťahované známymi technikami, aby podľa voľby zdržali rozpad a absorpciu v gastrointestinálnom trakte a tým poskytli trvalý účinok počas dlhšieho času. Poťah môže byť prispôsobený pre uvoľňovanie látky účinného lieku podľa vopred stanoveného modelu (napr. aby boli dosiahnuté formulácie s riadeným uvoľňovaním) alebo môže byť prispôsobený k neuvoľneniu látky účinného lieku, pokiaľ neprejde žalúdkom (črevný poťah). Poťah môže byť cukrový poťah, poťah filmom (napr. založeným na hydroxypropylmetylcelulóze, metylcelulóze, metylhydroxycelulóze, hydropropylcelulóze, karboxymetylcelulóze, akrylátových kopolyméroch, polyetylénglykoloch a/alebo polyvinylpyrolidóneu) alebo celulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetátu-ftalátu, šelaku a/alebo etylcelulóze). Ďalej môže byť použitý materiál pre časové zdržanie, ako napr. glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát.
Prostriedky pevných tabliet môžu zahrňovať poťah prispôsobený na ochranu prostriedku pred nežiaducimi chemickými zmenami (napr. chemickou degradáciou pred uvoľnením látky účinného lieku). Poťah môže byť aplikovaný na pevnú dávkovaciu formu podobným spôsobom, ako je opísané v Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, supra.
Dva lieky môžu byť zmiešané do jednej tablety, alebo môžu byť oddelené. V jednom príklade je prvý liek obsiahnutý vo vnútri tablety a druhý liek je na vonkajšku tablety, takže sa podstatná časť druhého lieku uvoľní pred uvoľnením lieku prvého.
Formulácie na ústne použitie môžu byť taktiež prítomné ako žuvacie tablety alebo ako tvrdé želatínové kapsule, kde je účinná zložka zmiešaná s inertným pevným rozpúšťadlom (napr. zemiakovým škrobom, laktózou, mikrokryštalickou celulózou, uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo ako mäkké želatínové kapsule, kde účinná zložka je zmiešaná s vodou alebo olejovým prostriedkom, napríklad, podzemnicovým olejom, tekutým parafínom alebo olivovým olejom. Prášky a granuly môžu byť pripravené pomocou zložiek už skôr uvedených bežným spôsobom pomocou napr. mixéru, prístroja s fluidnom vrstvou alebo pre suchý postrek.
Formy dávkovania pre ústne používanie s riadeným uvoľňovaním
Prostriedky riadeného uvoľňovania pre ústne používanie môžu byť napríklad vytvárané tak, aby uvoľnili účinnú látku lieku riadeným rozpúšťaním a/alebo difúziou účinnej látky lieku.
Riadené uvoľňovanie alebo difúzia sa môže dosiahnuť pomocou vhodného poťahu tablety, pilulky alebo zlúčením granulovaných formulácií alebo začlenením danej zlúčeniny do vhodnej základnej hmoty.
Poťah s riadeným uvoľňovaním zahŕňa jednu alebo viacej poťahových látok už uvedených a/alebo napr. šelak, včelí vosk, glykovosk, bobrí vosk, karnaubový vosk, stearylalkohol, glycerylmonostearát, gylceryldistearát, glycerolpalmitostearát, etylcelulózu, akrylové živice, kyselinu di-polymliečnu, acetobutyrát celulózy, polyvinylchlorid, polyvinylacetát, vinylpyrolidón, polyetylén, polymetakrylát, metylmetakrylát, 2-hydroxymetakrylát, hydrogély metakrylátu, 1,3-butylénglykol, etylénglykolmetakrylát, a/alebo polyetylénglykoly. Vo formulácii základnej hmoty riadeného uvoľňovania môže materiál základnej hmoty taktiež zahŕňať napr. hydratovanú metylcelulózu, karnaubový vosk a stearylalkohol, carbopol 934, silikón, glyceryltristearát, metylakrylát-metylmetakrylát, polyvinylchlorid, polyetylén a/alebo hydrogenované fluorouhľovodíky.
Prostriedok riadeného uvoľňovania obsahujúci jednu alebo viacej zlúčenín nárokovaných kombinácií môže byť taktiež vo forme tabliet alebo kapsúl schopných plávať (t.j. tabliet alebo kapsúl, ktoré po ústnom podaní plávajú počas určitého času na povrchu obsahu žalúdka. Formulácia zlúčeniny (zlúčenín) tabliet schopných plávať môže byť pripravená granuláciou zmesi lieku (liekov) s masťovými základmi a s 20 až 75 hmotn. % hydrokoloidov, napríklad hydroxyetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy. Získané granule potom môžu byť zlisované do tabliet. Pri kontakte so žalúdočnou šťavou vytvoria tablety v podstate pre vodu nepriepustnú gélovú bariéru okolo svojho povrchu. Táto gélová bariéra sa zúčastňuje udržiavania hustoty menšej ako jedna, čím umožňuje tablete, aby zostala plávať v žalúdočnej šťave.
Kvapaliny pre ústne podávanie
Vhodnými dávkovacími formami pre ústne podávanie sú prášky, disperzné prášky alebo granule vhodné na prípravu vodnej suspenzie pridaním vody. Formulácia vo forme suspenzie poskytuje účinnú zložku v zmesi s disperzným alebo namáčacím prostriedkom a jedným alebo viacerými konzervačnými prostriedkami. Vhodnými disperznými alebo namáčacími prostriedkami sú napríklad prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy (napr. Iecitín alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s mastnou kyselinou, alifatické alkoholy s dlhým reťazcom alebo parciálny ester odvodený z mastných kyselín) a anhydrid hexitolu (napr. polyoxyetylénstearát, polyoxyetylén-sorbitol-monooleát, polyoxyetylén-sorbitan-monooleát a podobne).
Vhodnými suspenzačnými prostriedkami sú napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, alginát sodný a podobne.
Parenterálne prostriedky
Farmaceutické prostriedky môžu taktiež byť podávané parenterálne injekciou, infúziou alebo implantáciou (vnútrožilovo, vnútrosvalovo, podkožné alebo podobne) v dávkovacích formách, formuláciách alebo pomocou vhodných dodávacích zariadení alebo implantántov obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče a pomocné látky. Formulácia a príprava takýchto prostriedkov je odborníkom na farmaceutické formulácie dobre známa. Určité formulácie môžu byť nájdené v Remington : The Science and Practise of Pharmacy, supra.
Prostriedky na parenterálne použitie môžu byť podané v jednotkovej dávkovacej forme (napr. v jednodávkových ampulkách) alebo v liekovkách obsahujúcich niekoľko dávok a v ktorých môže byť pridaný vhodný konzervačný prostriedok (pozri ďalej). Prostriedok môže byť vo forme roztoku, suspenzie, emulzie, infúžneho zariadenia alebo dodávacieho zariadenia pre implantáciu, alebo môže byť podaný ako suchý prášok, ktorý má byť pred použitím rozriedený vodou alebo inou vhodnou prísadou. Okrem účinného lieku (liekov) môže prostriedok zahŕňať vhodné parenterálne prijateľné nosiče a/alebo masťové základy. Účinný liek (lieky) môže byť pre riadené uvoľňovanie začlenený do mikrosfér, mikrokapsúl, nanočastíc, lipozómov alebo podobne. Ďalej môže prostriedok zahŕňať suspenzačné, rozpúšťacie, stabilizačné, pH regulujúce činidlá a/alebo disperzné činidlá.
Ako je naznačené vyššie, môžu byť farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu vo forme vhodnej pre sterilné injekcie. Na prípravu takéhoto prostriedku sú vhodné účinné lieky (liek) rozpustené alebo suspendované v parenterálne prijateľnej kvapalnej prísade. Medzi vhodné prísady a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, voda upravená na vhodné pH pridaním príslušného množstva kyseliny chlorovodíkovej, hydroxidu sodného alebo vhodného pufru, 1,3-butandiolu, Ringerovho roztoku a izotonického roztoku chloridu sodného. Vodná formulácia môže taktiež obsahovať jeden alebo viacej konzervačných prostriedkov (napr. metyl, etyl alebo n-propyl p-hydroxybenzoát). V prípadoch, keď je jedna zo zlúčenín iba ťažko alebo málo rozpustná vo vode, môže byť pridaný rozpúšťanie podporujúci alebo rozpúšťači prostriedok, alebo môže rozpúšťadlo zahŕňať 10 až 60 hmotn. % propylénglykolu alebo podobne.
Parenterálne prostriedky s riadeným uvoľňovaním
Parenterálne prostriedky s riadením uvoľňovaním môžu byť vo forme vodných suspenzií, mikrosfér, mikrokapsúl, magnetických mikrosfér, olejových roztokov, olejových suspenzií alebo emulzií. Účinný liek (lieky) môže byť začlenený do biokompatibilných nosičov, lipozómov, nanočastíc, implantátov alebo infúznych zariadení.
Materiálmi používanými pri príprave mikrosfér a/alebo mikrokapsúl sú napr. biologicky odbúrateľné/biologicky rozložiteľné polyméry, napríklad polyglaktín, poly(izobutylkyanoakrylát), poly(2-hydroxyetyl-L-glutamín) a poly(kyselina mliečna).
Biokompatibilné nosiče, ktoré môžu byť použité pri vytváraní parenteŕálnych formulácii s riadeným uvoľňovaním, sú uhľovodíky (napr. dextrány), bielkoviny (napr. albumín), lipoproteíny alebo protilátky.
Materiály použiteľné v implantátoch môžu byť biologicky neodbúrateľné (napr. polydimetyisiloxan) alebo biologicky odbúrateľné (napr. poly(kaprolaktón), poly(kyselina mliečna), poly (kyselina glykolová) alebo poly(ortoestery)).
Rektálne prostriedky
Vhodné dávkovacie formy prostriedkov pre rektálnu aplikáciu zahŕňajú čipky (typ emulzie alebo suspenzie) a rektálne želatínové kapsuly (roztoky alebo suspenzie). V typickej formulácii čipku je účinný liek (lieky) kombinovaný s vhodným farmaceutický prijateľným čipkovým základom, napríklad kakaovým maslom, esterifikovanými mastnými kyselinami, glycerinovanou želatínou a rôznymi vo vode rozpustnými základmi, ako sú polyetylénglykoly a estery mastných kyselín polyoxyetylénsorbitanu. Môžu byť začlenené rôzne prísady, zosilňovače transkripcie alebo zmáčadlá.
Prostriedky na inhalácie
Typické dávkovacie formy na podávanie inhalácií zahŕňajú nosné spreje a aerosóly. V typickej nosnej formulácii je účinná zložka (zložky) rozpustená alebo dispergovaná vo vhodnej prísade. Farmaceutický prijateľné prísady a masťové základy (rovnako ako ďalšie farmaceutické prijateľné materiály v tomto prostriedku prítomné, napríklad rozpúšťadlá, zosilňovače transkripcie, prostriedky na ochucovanie a konzervačné prostriedky) sú vybrané v rámci bežnej farmaceutickej praxe spôsobom, ktorý je odborníkom na formuláciu liekov známy.
Perkutánne a lokálne prostriedky
Farmaceutické prostriedky môžu byť taktiež podávané lokálne na pokožku na perkutánnu absorpciu v dávkovacích formách alebo formuláciách obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče a masťové základy vrátane mikrosfér a lipozómov. Tieto prostriedky zahŕňajú krémy, masti, pleťové vody, tekuté masti, gély, hydrogély, roztoky, suspenzie, tyčinky, spreje, náplasti a ďalšie druhy metód transdermálneho podania lieku. Tieto farmaceutický prijateľné nosiče a masťové základy môžu zahŕňať emulgačné prostriedky, antioxidanty, pufry, konzervačné prostriedky, stabilizátory vlhkosti, látky zvyšujúce penetráciu, chelatotvorné činidlá, želírujúce činidlá, masťové základy, parfémy a prostriedky ochraňujúce pokožku.
Príkladmi emulgačných prostriedkov sú prirodzene sa vyskytujúce gumy ( napr. arabská guma, tragantová guma) a prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy (napr. sójový lecitín a deriváty sorbitan-monooleátu). Príkladmi antioxidantov sú butylovaný hydroxyanizol (BHA), kyselina askorbová a jej deriváty, tokoferol a jeho deriváty a cysteín. Príkladmi konzervačných prostriedkov sú parabény, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát a chlorid benzalkónia. Príkladmi stabilizátorov vlhkosti sú glycerín, propylénglykol, sorbit a močovina. Príkladmi látok zvyšujúcich penetráciu sú propylénglykol, DMSO, trietanolamín, Ν,Ν-dimetylformamid, 2-pyrolidón a jeho deriváty, tetrahydrofurfurylalkohol aAzone.RTM. Príkladmi chelatotvorných činidiel sú sodná soľ EDTA, kyselina citrónová a kyselina fosforečná. Príkladmi činidiel pre želírovanie sú Carbopol, deriváty celulózy, bentonit, algináty, želatína a polyvinylpyrolidón. Príkladmi masťových základov sú včelí vosk, parafín, cetylpalmitát, rastlinné oleje, sorbitanestery mastných kyselín (Span), polyetylénglykoly a kondenzačné produkty medzi sorbitan-estermi mastných kyselín a etylénoxidom (napr. polyoxyetylén.sorbitan-monooleát (Tween)).
Tieto vyššie opísané farmaceutické prostriedky na lokálne podávanie na pokožku môžu byť taktiež použité v súvislosti s lokálnym podávaním na alebo do blízkosti časti tela, ktorá má byť liečená. Tieto prostriedky môžu byť prispôsobené na priamu aplikáciu alebo na zavedenie do príslušného telového otvoru (otvorov) (napr.
otvoru konečníka, močovej trubice, vaginálneho alebo ústneho). Tieto prostriedky môžu byť aplikované pomocou špeciálnych zariadení na dodávku liekov, napríklad obväzov alebo eventuálne náplasti, vložiek, tampónov, pásov alebo iných foriem vhodného materiálu.
Perkutánne a lokálne prostriedky s riadeným uvoľňovaním
Existuje niekoľko usporiadaní, ktoré poskytujú riadenie rýchlosti uvoľňovania a transdermálneho prenikania lieku, vrátene usporiadaní na moderovanie membránou, usporiadanie riadenej adhéznej difúzie, usporiadanie typu disperzie základnej hmoty a usporiadanie mikrozdrojov. Perkutánny a/alebo lokálny prostriedok riadeného uvoľňovania je možné získať pomocou vhodnej zmesi vyššie uvedených usporiadaní.
V usporiadaní moderovania membránou je prítomný účinný liek v zdroji, ktorý je celkom zapuzdrený v malom puzdre vylisovanom z laminátu pre liek nepriepustného, napríklad kovového plastového laminátu a v rýchlosti riadiacej polymérnej membráne (napr. kopolymér etylénvinylacetátu). Umožnené je iba účinnej látke, aby bola uvoľnená rýchlosťou riadiacou polymérnu membránu. V zdroji lieku môže byť účinná látka lieku buď rozptýlená v základnej hmote pevného polyméru alebo suspendovaná vo viskóznom kvapalnom prostriedku, napríklad v silikónovej kvapaline. Na vonkajší povrch polymérnej membrány je aplikovaná tenká vrstva adhézneho polyméru, aby sa dosiahol tesný kontakt transdermálneho usporiadania s povrchom pokožky. Adhéznym polymérom je najlepšie hypoalergénny polymér, ktorý je kompatibilný s účinnou látkou lieku.
V usporiadaní riadenia adhéznej difúzie je zdroj účinného lieku vytvorený priamym rozptýlením účinného lieku v adhéznom polyméri a potom rozprestretím adheziva obsahujúceho účinný liek na plochú vrstvu pre liek v podstate nepriepustnej kovovoplastovej podložky, aby bola vytvorená tenká vrstva zdroja lieku.
Usporiadanie typu disperzie základnej hmoty sa vyznačuje tým, že zdroj látky účinného lieku je vytvorený rozptýlením v podstate homogénnej látky účinného lieku v hydrofilnej alebo lipofilnej základnej hmote polyméru a potom zlisovaním liek obsahujúceho polyméru do disku s podstatne dobre ohraničenou plochou povrchu a hrúbkou. Adhézny polymér je rozpustený pozdĺž obvodu, aby vytvoril pás adheziva okolo tohto disku.
Dávkovanie
Dávkovanie každej zlúčeniny nárokovanej kombinácie závisí od niekoľkých faktorov, vrátane spôsobu podávania, ochorenia, ktoré má byť liečené, závažnosti tohto ochorenia, či má byť choroba liečená alebo sa jej má predchádzať a od veku, váhy a zdravotného stavu osoby, ktorá má byť liečená. Tieto zlúčeniny sú vhodne podávané v množstve asi 0,1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a najlepšie v množstve asi 0,5 až 15 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Ako už bolo opísané skôr, môže byť uvažovaná zlúčenina podávaná ústne vo forme tabliet, kapsúl, tinktúr alebo sirupov alebo cez konečník vo forme čípkov. Parenterálne podávanie zlúčeniny sa vhodne aplikuje vo forme soľných roztokov alebo zlúčeninou začlenenou do lipozómu. V prípadoch, keď nie je zlúčenina samotná dostatočne rozpustná alebo rozpustená, môže byť použitý chlórpromazín a pentamidín. Odborník pripustí, že ak bude druhá zlúčenina nahradená chlórpromazínom alebo pentamidínom, môže byť správne dávkovanie určené vyskúšaním účinnosti zlúčeniny v skúškach bunkovej proliferácie, rovnako ako jej toxicita pre človeka.
Ústne podávanie
Pri chlórpromazíne prispôsobenom na ústne podávanie pre systémové užívanie, je dávkovanie normálne asi 1 mg až 1000 mg na dávku (vhodne asi 5 mg až 500 mg a najlepšie asi 10 mg až 300 mg), podanú jedenkrát až desaťkrát denne (najlepšie raz až päťkrát denne) počas jedného dňa až jedného roka a môže byť dokonca doživotne; pretože kombinácia tohto vynálezu pôsobí primárne ako cytotostatické skôr ako cytotoxické prostriedky, a vykazuje nízku toxicitu, v mnohých prípadoch bude indikované chronické, dlhodobé podávanie. Dávky do 8 g na deň môžu byť nevyhnutné.
Pri pentamidíne je dávkovanie normálne asi 0,1 mg až 300 mg na dávku (najlepšie asi 1 mg až 100 mg), podanú jedenkrát až štyrikrát denne jeden deň až jeden rok, a ako chlórpromazín, môže byť podávaný doživotne. Podávanie môže byť taktiež uskutočňované v cykloch, takže sú obdobia, keď pentamidín podávaný nie je. Toto obdobie môže byť, napríklad asi deň, týždeň, mesiac, alebo rok či dlhšie.
Rektálne podávanie
Pri prostriedkoch prispôsobených na rektálne používanie na prevenciu choroby je obvykle vhodné trošku vyššie množstvo zlúčeniny. Tak je dávkovanie chlórpromazínu normálne asi 5 mg až 2000 mg na dávku (vhodne asi 10 mg až 1000 mg, najlepšie asi 25 mg až 500 mg), podanú jedenkrát až štyrikrát denne. Dĺžka liečby je rovnaká, ako dĺžka opísaná pre ústne dávkovanie. Dávkovanie pentamidínu je rovnaké, ako dávkovanie opísané pre ústne podávanie pentamidínu.
Parenterálne podávanie
Pre vnútrožilové alebo vnútrosvalové dlhodobé podávanie chlórpromazínu je doporučená dávka asi 0,1 mg/kg až asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, vhodná je dávka asi 1 mg/kg až asi 25 mg/kg a najlepšia je dávka asi 1 mg/kg až asi 10 mg/kg. Pentamidín sa podáva v dávke od asi 1 mg/kg až asi 20 mg/kg, vhodne v dávke od asi 0,5 mg/kg až asi 10 mg/kg a najlepšie v dávke od asi 1 mg/kg až asi 4 mg/kg.
Každá zlúčenina je obvykle podávaná denne 6 až 12 mesiacov a viacej. Môže byť žiaduce podávanie zlúčeniny každú jednu až tri hodiny, tento čas môže byť predĺžený až na 24 hodín alebo viacej. Ako je opísané pre ústne dávkovanie, môžu byť obdobia od asi jedného dňa do jedného roka alebo viac, keď aspoň jeden z liekov nie je podávaný.
Inhalácie
Pri inhaláciách sa chlórpromazín podáva v dávke od asi 1 mg do 1000 mg denne a najlepšie v dávke od asi 10 mg do 500 mg denne. Pri pentamidíne je podávaná dávka od asi 10 mg do 1000 mg a najlepšie dávka asi 30 mg až 600 mg denne.
Perkutánne podávanie
Pri lokálnom podávaní každej zlúčeniny je obvykle vhodná dávka podávania asi 1 mg až asi 5 g jedenkrát až desaťkrát denne počas jedného týždňa až 12 mesiacov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu tohto vynálezu. Nemajú vynález žiadnym spôsobom obmedzovať.
Príklad 1
Príprava zriedenia základnej hmoty izotionátu chlórpromazinu/pentamidínu
Boli vyrobené zásobné roztoky izotionátu chlórpromazínu a pentamidínu (číslo katalógu Sigma C8138 a, prípadne P0547) v dimetylsulfoxide (DMSO) o koncentrácii 11,25 mM, prípadne 6,74 mM. Bol vyrobený zásobný roztok 8X (128μΜ) každej individuálnej zlúčeniny v Dulbeco's Modified Eagle Médium (DMEM)(Gibco 11995 až 040) obsahujúci 10 % plodového hovädzieho séra ( FBS ), 200 mM L-glutamínu a 1 % antibiolockého/antimykotického roztoku. Z toho bol vyrobený rad dvojnásobných zriedení v DMEM. Tieto rady poskytli 9 koncentrácií v rozsahu od 64 μΜ do 240nM a jednu koncentráciu 0 M. Základná hmota zmesi zlúčeniny bola pripravená naplnením stĺpcov 384-mikrotitračnej doštičky radou zriedení chlórpromazínu (prvý stĺpec: 32 μΜ; druhý stĺpec: 16 μΜ; tretí stĺpec 8 μΜ; štvrtý stĺpec: 4 μΜ; piaty stĺpec: 2 μΜ; šiesty stĺpec: 1 μΜ; siedmy stĺpec: 500 nM; ôsmy stĺpec: 250 nM; deviaty stĺpec: 125 nM; desiaty stĺpec: žiadna zlúčenina) a naplnením radou zriedení pentamidínu (prvý stĺpec: 32 μΜ; druhý stĺpec: 16 μΜ; tretí stĺpec: 8 μΜ; štvrtý stĺpec: 4 μΜ; piaty stĺpec: 2 μΜ; šiesty stĺpec: 1 μΜ; siedmy stĺpec: 500 nM; ôsmy stĺpec: 250 nM; deviaty stĺpec: 125 nM; desiaty stĺpec: žiadna zlúčenina) pomocou 16-kanálovej pipety (Finnpipette). Táto doštička zmesi zlúčeniny poskytla 4x koncentrácie každej zlúčeniny, ktoré boli premiestnené na analytické doštičky. Zriedená základná hmota tak obsahovala 100 rôznych miest - 81 jamiek, kde boli prítomné rôzne množstvá chlórpromazínu a pentamidínu, ako aj 10 miest rady zriedení (2-násobné) pre každú jednotlivú zlúčeninu.
Príklad 2
Skúška antiproliferačného účinku
Zriedená základná hmota zlúčeniny bola analyzovaná pomocou metódy A549 brómdeoxyuridín (BrdU) cytoblot. Štyridsaťpäť mikrolitrov suspenzie obsahujúcej A549 pľúcnych buniek adenokarcinómu (ATCC// CC-185) bolo vysiatych na bielu kryciu polystyrénovú bunkovú kultúru upravenou sterilnou 384-mikrotitračnou doštičkou (NalgeNunc#164610) pomocou zariadenia Multidrop (Labsystems), aby bola daná hustota 3000 buniek na jamku. Pätnásť mikrolitrov 4X základnej hmoty zmesi zlúčeniny bolo pridaných do každej jamky doštičky obsahujúcej bunky. Základná hmota zmesi zlúčeniny bola prenesená pomocou 16-kanálovej pipety (Finnpipette). Navyše boli pridané na každú doštičku kontrolné jamky s paclitaxelom (konečná koncentrácia 4,6 μΜ), podofylotoxínom (9,6 μΜ) a atebrínom (8,5 μΜ). Každý pokus sa robil na troch doštičkách.
Po inkubácii 48 hodín pri 37 °C bol pridaný do každej jamky BrdU o koncentrácii 10 μΜ. Po šestnástich hodinách bolo prostredie odsaté a bunky boli ustálené pridaním 70 % etanolu a fosforečnanom tlmeným fyziologickým roztokom (PBS) počas jednej hodiny pri izbovej teplote. Ustaľovač bol odsatý a do každej jamky bola pridaná 2N HCI s Tween 20 (monolaureát polyoxyetylénsorbitolu) a doštičky boli 20 minút inkubované pri izbovej teplote. HCI bola neutralizovaná roztokom 2N NaOH a bunky boli dvakrát premyté roztokom Hank's Balanced Sált Solution (HBSS) a raz s PBS obsahujúcim 0,5 % albumínu hovädzieho séra (BSA) a 0,1 % Tween 20. Bol odstránený premývací roztok a myšia anti-BrdU primárna protilátka (PharMingen #555627) bola zriedená 1:1000 v PBS obsahujúcom BSA., Tween 20 a sekundárna protilátka pri zriedení 1:2000 (Amersham #NA931). Sekundárna protilátka rozpozná myšiu protilátku a je konjugovaná na enzým krenovej peroxidazy (HRP). Po jednej hodine inkubácie bol roztok protilátok odstránený a bunky boli ešte raz premyté PBS. Po premytí PBS bol HRP substrát (ktorý obsahoval luminol, peroxid vodíka a zosiľňovač transkripcie, napríklad parajódfenol) pridaný do každej jamky. Doštičky boli snímané pomocou LJL Analyst. Pomocou TECAN Power Washer 384 boli urobené všetky odsatia a PBS a HBSS premyté vzorky. Množstvo výstupného svetla z každej jamky naznačuje rozsah syntézy DNA, ktorá sa v danej jamke vyskytla. Úbytok svetla naznačuje antiproliferačný účinok zlúčenín.
Luminescencia pre každú polohu v zriedenej základnej hmote chlórpromazínu/pentamidínu bola rozdelená do luminescenčných hodnôt pre A549 bunky upravené iba prostriedkom DMSO, poskytujúce antiproliferačné pomery pre každú polohu v zriedenej základnej hmote chlórpromazínu/pentamidínu. Antiproliferačné pomery boli taktiež spočítané pre paclitaxel, podofylotoxín a atebrín a použité na porovnanie.
Tabuľka
Antiproliferačné pomery a
c ε
o
i.
c.
u “© .2 '5 u
Koncentrácia pentamidínu (μΜ)
8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 0
8 6.8 6.3 5.1 3.7 2.7 3.1 2.4 2.3 2.3 2.6
4 7.8 9.7 5.9 5.5 4.0 4.3 4.1 3.2 2.8 2.9
2 8.4 9.0 4.8 4.5 5.0 3.6 3.2 3.0 2.3 2.4
1 8.0 6.9 5.1 5.6 4.7 3.3 2.8 2.3 1.9 1.8
0.5 7.6 7.0 4.4 4.9 2.9 3.3 1.9 l.S 1.6 1.7
0.25 6.6 6.1 3.7 6.2 3.7 3.8 1.6 1.6 1.3 1.3
0.13 6.2 4.7 3.0 5.2 2.8 2.4 1.4 1.3 1.1 1.2
0.06 5.0 5.0 3.1 3.0 2.3 2.0 1.3 1.1 1.2 1.0
0.03 4.3 4.1 3.2 3.0 2.6 1.9 1.2 1.1 1.0 1.1
0 4.9 3.9 3.0 2.9 3.0 2.3 1.4 1.2 0.9 1.0
Pri 4,0 μΜ izotionát pentamidínu samotný poskytuje antiproliferačný pomer 3,9 a ten vrastá na 4,9, keď je koncentrácia zdvojnásobená na 8,0 μΜ. Štyri mikrololekulárny chlórpromazín poskytuje pomer 2,9 a ten už dalej nie je zvýšený zdvojnásobením koncentrácie na 8,0 μΜ. Keď je skúšaný 4,0 μΜ pentamidín v kombinácii s 4,0 μΜ chlórpromazínom (8,0 μΜ celková látka zlúčeniny) je získaný antiproliferačný pomer 9,7.
V inej analýze je účinnosť samotných zlúčenín zvýšená prítomnosťou druhej zlúčeniny. Maximálny antiproliferačný pomer dosiahnutý pentamidínom samotným bol 4,9 (pri 8,0 μΜ) a to bolo pozorované, keď bol 1 μΜ pentamidín kombinovaný s chlórpromazínom pri koncentráciách tak nízkych, ako je 122 nM, významne znižujúci celkovú látku lieku potrebnú na dosiahnutie tohto efektu.
Ukázali sme, že kombinácia izotionátu chlórpromazínu a pentamidínu zastavuje rast buniek A549 bez toho, aby ich zničila. Bunky A549 boli vysiate pri subkonfluencii do 6-mikrotračnej doštičky a podrobené pôsobeniu každého lieku počas 72 hodín. Substrát bol vymenený a bunky boli sedem dní pestované (s jednou výmenou substrátu), po tomto čase boli bunky spočítané a bola stanovená schopnosť vývoja. Zatiaľ čo bunky, ktoré pôsobeniu lieku neboli podrobené, vyrástli počas siedmich dní do zhluku, bunky, na ktorých bolo pôsobené izotionátom chlórpromazínu/pentamidínu nerástli, ale zostali na takmer rovnakej hustote, pri akej boli vysiate. Navyše, 95 % buniek ošetrených izotionátom chlórpromazínu/pentamidínu bolo ešte životaschoných, iba ľahko menej, ako tých, ktoré ošetrené neboli.
Tieto kombinácie majú malý alebo žiadny vplyv na schopnosť vývoja pľúcnych fibroblastov (MRC9). Kontrolné pokusy, ktoré toto ukazujú, sú opísané ďalej. Bunky MRC9 boli vysiate do 384 titračných doštičiek do zhluku. Bola pridaná zriedená základná hmota izotionátu chlórpromazínu/pentamidínu, aby sa získala prekrývajúca sa rada dvojnásobného zriedenia 12 X 12 v základnej hmote, pričom maximálna dávka každej zlúčeniny bola 16 μΜ. Bunky boli so zlúčeninami inkubované 48 hodín, potom bolo pridané do každej jamky 6 μΙ farbiva životaschopnosti Alamar Blue. Bunky boli s farbivom inkubované ďalšie 4 hodiny. Množstvo redukovaného farbiva bolo potom stanovené fluorescenciou pomocou Analyst AD. Nefluorescenčná (oxidovaná) forma farbiva je redukovaná na fluorescenčnú formu živými bunkami. Pomer fluorescencie medzi jamkami, ktoré nedostali zlúčeniny a tými, ktoré zlúčeniny dostali, je potom úmerný množstvu úmrtia buniek spôsobeného týmito zlúčeninami. V tomto pokuse sa nevyskytli toxické účinky, pokiaľ každý liek nedosiahol koncentráciu 16 μΜ, zatiaľ čo antiproliferačné účinky boli pozorované pri nižších koncentráciách.
Tento antiproliferačný účinok uskutočnený s A549 bunkami môže byť podobne ukázaný pri použití iných radov rakovinových buniek, napríklad radov buniek MCF7 prsného adenokarcinómu, PA-1 ovariálneho teratokarcinómu, HT29 kolorektálneho adenokarcinómu, H1299 karcinómu veľkých buniek, U-2 OS osteogénneho sarkómu, U-373 MG glioblastómu, Hep-3B heparocelulárneho karcinómu, BT- 549 prsného karcinómu, T-24 karcinómu mechúra, C-33A cervikálneho karcinómu, HT-3 metastatického cervikálneho karcinómu, SiHa cervikálneho karcinómu, dlaždicových buniek, CaSki epidermoidného cervikálneho karcinómu, NCI-H292 mukoepidermoidného pľúcneho karcinómu, NCI-2030, pľúcneho karcinómu nemalých buniek, HeLa, epitelového cervikálneho adenokarcinómu, KB epitelového ústneho karcinómu, HT1080 epítelového fibrosarkómu, Saos-2 epitelového sarkómu kostného pôvodu, PC3 epitelového adenokarcinómu prostaty, SW480 kolorektálneho karcinómu, CCL-228 a MS-751 epidermoidného cervikálneho karcinómu. Špecifiká môžu byť testovaná pomocou buniek, napríklad NHLF pľúcnych fibroblastov, NHDF dermálnych fibroblastov, HMEC prsných epitelových buniek, PrEC epitelových buniek prostaty, HRE ľadvinových epitelových buniek, NHBE bronchiálnych epitelových buniek, CoSmC buniek hladkého svalstva hrubého čreva, CoEC endoteliálnych buniek hrubého čreva, NHEK epidermálnych keratinocytov a buniek kostnej drene ako buniek porovnávacích.
Ďalšie včlenenie
Všetky publikácie a patenty uvedené vyššie sú tu začlenené ako odkaz. Odborníkom budú zrejmé rôzne modifikácie a variácie opísaného spôsobu usporiadania vynálezu bez toho, aby došlo k odchýleniu od rozsahu a zmyslu tohto vynálezu. Hoci je vynález opísaný v spojení s určitými vhodnými včleneniami, malo by byť jasné, že tento vynález, tak ako je nárokovaný, by nemal byť neprimerane obmedzený na tieto špecifické včlenenia. Samozrejme, rôzne modifikácie opísaných spôsobov uskutočnenia tohto vynálezu sú v rozsahu tohto vynálezu.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie kombinácie chlórpromazínu všeobecného vzorca I (I) kde R2 je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
    -CF, •Cl
    F
    OCH3
    CH,
    CHj ch,
    .....OCFj
    R10je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z :
    CH.
    každý z R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 sú nezávisle, H, OH, F, OCF3 alebo OCH3; a W je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z 'S'
    I) o
    Ό'
    N'
    H
    C'
    H,
    HC=CH a pentamidínu všeobecného vzorca II (II) kde každý z Y a Z sú nezávisle O alebo N; každý z R11 a R12 sú nezávisle H, Cl, Br, OH, OCH3, OCF3, NO2 alebo HN2; n je celé číslo medzi 2 a 6, vrátane; a každý z R13 a R14 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z h3c spolu s farmaceutický prijateľným nosičom na prípravu liečiva na zastavenie rastu novotvarov znížením bunkovej proliferácie.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom obsah účinnej látky chlórpromazínu je 10 až 2500 mg a pentamidínu 1 až 1000 mg.
  3. 3. Použitie podľa nárokov 1 a 2, v ktorom liečivo je vo forme na vnútrožilové, vnútrosvalové, inhalačné, rektálné alebo ústne podanie.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom novotvarom je karcinóm.
  5. 5. Použitie podľa nároku 4, v ktorom karcinómom je pľúcny karcinóm.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, v ktorom pľúcny karcinóm je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z karcinómu dlaždicových buniek, adenokarcinómu a karcinómu veľkých buniek.
  7. 7. Použitie podľa nároku 4, v ktorom karcinóm je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z karcinómu mozgu, karcinómu prsníka, cervikálneho karcinómu, karcinómu hrubého čreva, karcinómu žalúdka, karcinómu ľadviny, leukémie, karcinómu pečene, lymfómu, ovariálneho karcinómu, pankreatického karcinómu, karcinómu prostaty, rektálneho karcinómu, sarkómu, karcinómu pokožky, testikulärneho karcinómu a karcinómu maternice.
SK545-2003A 2000-11-06 2001-10-30 Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders SK5452003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/706,929 US6569853B1 (en) 2000-11-06 2000-11-06 Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
PCT/US2001/047959 WO2002058684A2 (en) 2000-11-06 2001-10-30 Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5452003A3 true SK5452003A3 (en) 2004-07-07

Family

ID=24839666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK545-2003A SK5452003A3 (en) 2000-11-06 2001-10-30 Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6569853B1 (sk)
EP (1) EP1339399B1 (sk)
JP (1) JP2004517915A (sk)
KR (1) KR100720205B1 (sk)
CN (1) CN1484525A (sk)
AR (1) AR035500A1 (sk)
AT (1) ATE318590T1 (sk)
AU (1) AU2002246636B8 (sk)
BG (1) BG107831A (sk)
BR (1) BR0115166A (sk)
CA (1) CA2436799C (sk)
CY (1) CY1105501T1 (sk)
DE (1) DE60117615T2 (sk)
DK (1) DK1339399T3 (sk)
EE (1) EE200300212A (sk)
ES (1) ES2258566T3 (sk)
HR (1) HRP20030460A2 (sk)
HU (1) HUP0400529A3 (sk)
IL (1) IL155795A0 (sk)
IS (1) IS2457B (sk)
MX (1) MXPA03003960A (sk)
NO (1) NO20032036L (sk)
NZ (1) NZ525773A (sk)
PL (1) PL362690A1 (sk)
PT (1) PT1339399E (sk)
RU (1) RU2286769C2 (sk)
SK (1) SK5452003A3 (sk)
TW (1) TWI259077B (sk)
WO (1) WO2002058684A2 (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780538B2 (en) * 1999-11-16 2005-03-24 Oncozyme Pharma Inc. Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer
DE10015818A1 (de) * 2000-03-30 2001-10-18 Infineon Technologies Ag Biosensor und Verfahren zum Ermitteln makromolekularer Biopolymere mit einem Biosensor
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US20030049320A1 (en) * 2000-12-18 2003-03-13 Wockhardt Limited Novel in-situ forming controlled release microcarrier delivery system
EP1360180A1 (en) * 2001-01-19 2003-11-12 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
WO2002069949A2 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Prendergast Patrick T Combination therapy for reduction of toxycity of chemotherapeutic agents
ATE401880T1 (de) * 2001-05-31 2008-08-15 Cleveland Clinic Foundation Ptpase-inhibitoren und verfahren zu ihrer verwendung
FR2825279B1 (fr) * 2001-06-01 2005-04-08 Molecular Engines Lab Medicament utile dans le traitement du cancer
US20040010045A1 (en) * 2001-09-07 2004-01-15 Taolin Yi Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
EP1572070A4 (en) * 2001-09-07 2009-11-04 Cleveland Clinic Foundation THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES
US20050215629A1 (en) * 2001-09-07 2005-09-29 Taolin Yi PTPase inhibitors and methods of using the same
US7544681B2 (en) * 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
AU2004201240B2 (en) * 2001-09-27 2008-08-07 Bar Ilan University Conjugated Psychotropic Drugs and Uses Thereof
US8053477B2 (en) * 2002-03-29 2011-11-08 University Of Maryland, Baltimore Inhibitors of the S100-p53 protein-protein interaction and method of inhibiting cancer employing the same
AU2003241346A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-17 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions comprised of pentamidine and methods of using same to treat cancer
MXPA05000485A (es) * 2002-07-11 2005-04-19 Combinatorx Inc Combinacion de farmacos para el tratamiento de neoplasmas.
EP1606759B1 (en) * 2003-03-26 2010-05-05 Synergy Biosystems Ltd. Methods to identify biologically active agents and synergistic combinations
WO2004111199A2 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 University Of Colorado System Technology Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases and wounds, with fatty acid metabolism inhibitors and/or glycolytic inhibitors
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
AU2004273910A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
TW200526777A (en) * 2003-11-12 2005-08-16 Combinatorx Inc Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
ATE532517T1 (de) * 2003-11-13 2011-11-15 Noa Sic Aps Thioridazin und seine derivate zur umkehr von antimikrobieller arzneimittelresistenz
US7510710B2 (en) * 2004-01-08 2009-03-31 The Regents Of The University Of Colorado Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor
US20100009928A1 (en) * 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and taxanes and methods of use thereof
US20100009929A1 (en) 2004-03-29 2010-01-14 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and bortezomib and derivatives thereof and methods of use thereof
US20100173864A1 (en) 2004-03-29 2010-07-08 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and one or more platinum compounds and methods of use thereof
US20100028339A1 (en) 2004-03-29 2010-02-04 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and trastuzumab and methods of use thereof
US20110008327A1 (en) 2004-03-29 2011-01-13 Cheng Jin Q Compositions including triciribine and epidermal growth factor receptor inhibitor compounds or salts thereof and methods of use thereof
PL2574341T3 (pl) 2004-03-29 2017-09-29 University Of South Florida Efektywne leczenie guzów i raka fosforanem tricyrybiny
CN1976723B (zh) 2004-04-30 2010-12-29 Bkg制药有限公司 制备治疗或预防感染性疾病的药物的用途
WO2005117847A2 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Combinatorx, Incorporated Methods and compounds for the treatment of neoplasms
EP1856247B1 (en) * 2005-01-19 2016-05-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Regulation of autophagy and cell survival
TW200719903A (en) * 2005-04-19 2007-06-01 Combinatorx Inc Compositions for the treatment of neoplasms
JP2008539238A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド 治療用二機能性化合物
WO2006118821A2 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 The Regents Of The University Of Colorado Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases, with a combination of compounds, or a bifunctional compound,that provides fatty acid metabolism and glycolysis inhibition
EP1896007B1 (en) 2005-05-04 2014-03-19 Medigene AG Method of administering a cationic liposomal preparation comprising paclitexel
DE102005024017A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Merck Patent Gmbh Chinazolinone
ES2400772T3 (es) * 2005-06-07 2013-04-12 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas
CN1870631B (zh) * 2005-11-11 2010-04-14 华为技术有限公司 媒体网关的门控方法
US20070202079A1 (en) * 2006-01-11 2007-08-30 Taolin Yi Therapeutic compositions and methods useful in modulating protein tyrosine phosphatases
MX2008011978A (es) 2006-03-22 2009-04-22 Medigene Ag Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor.
WO2007149381A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Compositions comprising a ptp-ase inhibitor and use thereof in treating cancer
US20080226596A1 (en) * 2006-06-19 2008-09-18 Taolin Yi Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
KR20090048462A (ko) * 2006-07-17 2009-05-13 라모트 앳 텔-아비브 유니버시티 리미티드 통증완화용 ｇａｂａ 접합체
MX2009007235A (es) 2007-01-05 2009-10-16 Bkg Pharma Aps "derivados de tioxanteno utiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas.".
JP5201743B2 (ja) * 2007-01-09 2013-06-05 フォヴェア ファルマシューティカル 眼内注射装置
DE102007013855A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydrochinoline
DE102007013856A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Substituierte Tetrahydropyrrolochinoline
DE102007013854A1 (de) 2007-03-20 2008-09-25 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinoline
CA2687715A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Traffick Therapeutics Inc. Screening assay to identify correctors of protein trafficking defects
CN101138558B (zh) * 2007-09-13 2010-08-25 汕头大学医学院 喷他脒及死亡结构域受体配体联合应用
EP2194981B1 (en) * 2007-10-05 2011-11-23 Université de Mons-Hainaut Bisbenzimidazoles as antimalarial agents
EP2252578B1 (en) 2008-02-11 2012-08-01 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
WO2009148623A2 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Stc.Unm Methods and related compositions for the treatment of cancer
EP2318008A1 (en) * 2008-07-18 2011-05-11 Immune Control, Inc. Binding and inhibiting 5-ht4 receptor
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
CN102573826A (zh) * 2009-05-01 2012-07-11 奥克兹美制药公司 用于治疗癌症的喷他脒组合
WO2010134039A2 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Universite De Geneve Mitochondrial activity inhibitors of cancer-initiating cells and use thereof
US20120277193A1 (en) * 2009-09-21 2012-11-01 President And Fellows Of Harvard College Synergistic Combination Therapy
EP2509603A1 (en) * 2009-12-09 2012-10-17 Biolinerx Ltd. Methods of improving cognitive functions
US20130165417A1 (en) * 2010-04-23 2013-06-27 University Of Florida Research Foundation Methods and compositions for treating ace2-related disorders
US8916610B2 (en) 2010-09-22 2014-12-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same
RS55557B1 (sr) * 2011-07-25 2017-05-31 Dritte Patentportfolio Beteili Amidoksimski estri karboksilnih kiselina pentamidina kao prolekovi i njihova primena kao lekova
CA2843338C (en) 2011-08-02 2020-08-25 Helmholtz Zentrum Munchen - Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Selective inhibition of malt1 protease by phenothiazine derivatives
WO2014086478A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of malt1 protease
MX2015007945A (es) * 2012-12-21 2016-02-16 Verlyx Pharma Inc Usos y métodos para el tratamiento de enfermedades o afecciones hepáticas.
RU2530651C1 (ru) * 2013-11-06 2014-10-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук Средство, обладающее противовоспалительным и антифибротическим действием в легочной ткани при цитостатическом воздействии
KR101538264B1 (ko) * 2014-01-24 2015-07-20 계명대학교 산학협력단 티오리다진과 트레일을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학조성물
CN105125571B (zh) * 2015-07-17 2018-11-06 四川大学 Prmt1抑制剂在制备治疗可卡因成瘾的药物中的用途
US20210378992A1 (en) * 2018-10-19 2021-12-09 Auransa Inc. Methods for treating a subtype of small cell lung cancer
CN109793727A (zh) * 2019-03-13 2019-05-24 湖北科技学院 一种有效抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用
KR102562739B1 (ko) * 2020-09-11 2023-08-03 연세대학교 산학협력단 암의 기원 세포의 사멸용 약학적 조성물
KR102315103B1 (ko) * 2021-01-21 2021-10-20 주식회사 뉴캔서큐어바이오 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2645640A (en) * 1953-07-14 Phenthiazine derivatives
GB1288376A (sk) 1968-10-29 1972-09-06
DE3827974A1 (de) * 1988-08-18 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen
US5104858A (en) 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
CH681780A5 (en) * 1991-02-25 1993-05-28 Patrinove Anticancer compsns. - consists of a cytotoxic agent with a agent to prevent multi:drug resistance, e.g. in liposome(s)
US5428051A (en) * 1992-10-13 1995-06-27 University Of North Carolina Methods of combating pneumocystis carinii pneumonia and compounds useful therefor
US5443962A (en) * 1993-06-04 1995-08-22 Mitotix, Inc. Methods of identifying inhibitors of cdc25 phosphatase
US5602172A (en) * 1994-05-06 1997-02-11 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor
US5521189A (en) * 1994-05-06 1996-05-28 The University Of Nc At Ch Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
US5770585A (en) 1995-05-08 1998-06-23 Kaufman; Robert J. Homogeneous water-in-perfluorochemical stable liquid dispersion for administration of a drug to the lung of an animal
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
US6280768B1 (en) * 1996-07-03 2001-08-28 Prm Pharmaceuticals, Inc. Berberine alkaloids as a treatment for chronic protozoally induced diarrhea
US6008247A (en) * 1998-02-27 1999-12-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
HUP0102612A2 (hu) 1998-03-12 2001-11-28 Novo Nordisk A/S Fehérje-tirozinfoszfatázokat moduláló vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP2003523927A (ja) * 1998-08-20 2003-08-12 ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル ジカチオンジベンゾフランおよびジベンゾチオフェン化合物並びにその使用法
AU770656B2 (en) * 1998-09-17 2004-02-26 Duke University Antifungal activity of dicationic molecules
JP3679943B2 (ja) * 1999-03-02 2005-08-03 大日本印刷株式会社 パターン形成体の製造方法
AU780538B2 (en) 1999-11-16 2005-03-24 Oncozyme Pharma Inc. Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer
US6777433B2 (en) * 1999-12-22 2004-08-17 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
CA2410338A1 (en) * 2000-05-22 2001-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
US6642221B1 (en) * 2000-11-15 2003-11-04 Parker Hughes Institute Vanadium compounds as anti-proliferative agents
US6693125B2 (en) * 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US20030161893A1 (en) * 2001-09-07 2003-08-28 Taolin Yi PTPase inhibitors and methods of using the same
MXPA05000485A (es) * 2002-07-11 2005-04-19 Combinatorx Inc Combinacion de farmacos para el tratamiento de neoplasmas.
US20050054708A1 (en) * 2003-07-28 2005-03-10 Nichols Matthew James Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AR047938A1 (es) * 2003-08-25 2006-03-15 Combinatorx Inc Formulaciones, conjugados y combinaciones de farmacos para el tratamiento de neoplasmas
AU2004273910A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
US20050100508A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nichols M. J. Methods for identifying drug combinations for the treatment of proliferative diseases
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR100720205B1 (ko) 2007-05-21
PL362690A1 (en) 2004-11-02
US20070099906A1 (en) 2007-05-03
NO20032036L (no) 2003-07-04
CY1105501T1 (el) 2010-04-28
HUP0400529A3 (en) 2006-02-28
US6846816B2 (en) 2005-01-25
JP2004517915A (ja) 2004-06-17
DK1339399T3 (da) 2006-06-19
HUP0400529A2 (hu) 2004-06-28
BR0115166A (pt) 2003-12-30
US20050192274A1 (en) 2005-09-01
HRP20030460A2 (en) 2005-04-30
PT1339399E (pt) 2006-07-31
MXPA03003960A (es) 2004-09-10
TWI259077B (en) 2006-08-01
WO2002058684A2 (en) 2002-08-01
DE60117615D1 (de) 2006-04-27
NZ525773A (en) 2005-04-29
CA2436799C (en) 2007-12-18
CN1484525A (zh) 2004-03-24
KR20030048460A (ko) 2003-06-19
EP1339399B1 (en) 2006-03-01
IL155795A0 (en) 2003-12-23
US20030166642A1 (en) 2003-09-04
EP1339399A2 (en) 2003-09-03
AR035500A1 (es) 2004-06-02
EE200300212A (et) 2003-08-15
ATE318590T1 (de) 2006-03-15
DE60117615T2 (de) 2006-11-09
ES2258566T3 (es) 2006-09-01
CA2436799A1 (en) 2002-08-01
IS2457B (is) 2008-11-15
AU2002246636B8 (en) 2006-01-19
US6569853B1 (en) 2003-05-27
US7148216B2 (en) 2006-12-12
AU2002246636B2 (en) 2005-12-01
IS6806A (is) 2003-05-05
BG107831A (bg) 2004-02-27
NO20032036D0 (no) 2003-05-06
RU2286769C2 (ru) 2006-11-10
WO2002058684A3 (en) 2003-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5452003A3 (en) Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US6693125B2 (en) Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
AU2002246636A1 (en) Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US20050013853A1 (en) Anti-proliferative drugs
US20040029860A1 (en) Anti-proliferative drugs
HRP20050115A2 (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
HU221589B (hu) Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US10736902B2 (en) Method of treating triple negative breast cancer
BG65847B1 (bg) Приложение на производни на бигуанидина за получаване на лекарствено средство с цикатризиращ ефект
EP2207548B1 (en) Breast cancer therapy
EP3782620B1 (en) Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia
PT99091B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados da triazina e da pirimidina, como ingredientes activos, destinadas a reverter a resistencia aos agentes anticancerosos e antimalaricos
WO2021048419A1 (en) Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma
EP4027996A1 (en) Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma
AU2006200697A1 (en) Combinations of drugs (e.g., chlorpromazine and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
CA2599884A1 (en) Combinations of drugs for the treatment of neoplastic disorders
CZ20031240A3 (cs) Kombinace léků (např. chlorpromazinu a pentamidinu) pro léčbu nádorových onemocnění, způsob jejich léčby, farmaceutické prostředky jejich léčby a farmaceutické balení
WO2021048418A1 (en) Combination therapies comprising bortezomib for the treatment of cholangiocarcinoma
WO2021237109A1 (en) Combination therapy for treatment of viral infections

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application