CZ20031240A3

CZ20031240A3 - Kombinace léků (např. chlorpromazinu a pentamidinu) pro léčbu nádorových onemocnění, způsob jejich léčby, farmaceutické prostředky jejich léčby a farmaceutické balení

Info

Publication number: CZ20031240A3
Application number: CZ20031240A
Authority: CZ
Inventors: Alexis Borisy; Curtis Keith; Michael A. Foley; Brent R. Stockwell
Original assignee: Combinatorx, Incorporated
Priority date: 2000-11-06
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2003-12-17

Abstract

Způsob léčení nemocného majícího karcinom nebo jiný novotvar vyznačující se tím, že se nemocnému podává (i) chlorpromazin nebo jeho metabolit nebo jeho analog; a (ii) pentamidin nebo jeho metabolit nebo jeho analog. Farmaceutický prostředek obsahující chlorpromazin a pentamidin.

Description

KOMBINACE LÉKŮ (NAPŘ. CHLORPROMAZiNU A PENTAMiDíNU) PRO LECBU NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ., ZPŮSOB JEJICH LÉČBY, FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY JEJÍCH LÉČBY A FARMACEUTICKÉ BALENÍ

Oblast techniky

Fento vynález se vztahuje k léčbě nádurovýeh onemocněni, například r«kuv«íy

Dusavadi íí stav techniky

Rakovina je nemoc vyznačující se nekontrolovatelným růstem abnormálních buněk. Abnormální buňky nemohou dále vykonávat prací normálních buněk a vytlačuji a ničí zdravou tkáň.

Rakovina píle je nejběžnější příčinou umrti související s rakovinou mezí muži a ženami. Je druhou nejběžněji se vyskytující rakovinou mezi muži a ženami; odhaduje se, že pouze v roce 2000 bude v USA více než 164 000 nových případů plicní rakoviny.

Ačkoiiv podíl případů plicní rakoviny tí mužů v USA klesá, stále stoupá u žen. Rakovina _i;~ - n _ ___~ t ~ -íu í..:~ DL — λ s-r>piic muže uyi suirtenícl ruuie Mmenune pnun wuiyuiu&u stí uuíiauujtt. ze íqowj Mmoiicatiu na puční latvOvinu v ioce zuuu zemře.

Karcinomy, ktere začínají v pkcích se děli na dva hlavní typy, plicní karcinom s ieí i sasyui i uuněs\ a psici si Kas cís sos i s masyos i sjUi seK, v za Vswsues.s s sa tOs s s, jaK oUs ss\y vypadají pod mikroskopem. Plicní karcinom nemalých buněk (karcinom dlaždicových buněk, adenokareinom a karcinom velkých buněk) se obecně šíří do dalších orgánů pomaleji, než plicní karcinom malých buněk. Phcni karcinom malých buněk je méně běžný typ, zodpovědný za asi 20 % rakoviny plic.

Další karcinomy zahrnují mozkový karcinom, karcinom prsu, cervikální karcinom, karcinom tlustého sti^seva, gastneký karcinom, karcinom ledvin, leukémie, karcinom jater, lymřom, ovanalni karcinom, pankreatšeky karcinom, karcinom prostaty, rektální karcinom, sarkom, kožní karcinom, iestikuiární karcinom, a karcinom močového měchýře. Tyto karcinomy, stejne jako karcinom plic, jsou nekoy leceny chemoterapii.

Chemoterapeutickě léky v současnosti používané nebo klinicky zkoušené zahrnují paclitaxel, docetaxel, tamoxiřen, vinorelbin, gemcitabin, cisplatin, etoposid, topoíecan, innitecan, anastrozoí, ntuximab, trastuzumab, fiudarabin, cyklořosfamíd, gentuzumab, karbopíatin, iníerřeron a doxurubicin. Nejběžněji používaným proíirakovii if iýi ί í prostředkem je paclitaxel, který se používá samotný nebo v kombinaci s dalšími chemoterapeuiickými léky, například 5-FU, uoxorubíCinam, cyíoxanem a cisplatineiu.

Podstata vynalezu

Zjistili jsme, žt? kombinace antipsychotíckého léku chloiprornazinu a aníiprotozoáiniho léku peníamidinu vykazuje značné antiproliferačni účinky proti rakovinným buňkám. Strukturní a funkční analogy každé z těchto sloučenin jsou známy, a každý z těchto analogů může být použit v antiproliferačni kombinaci tohoto vynálezu. Metabolity chlorpromazinu a peníamidinu jsou také známy. Mnohé z těchto metabolitů sdílejí jeden nebo více způsobů biologického působení s mateřskou sloučeninou, a mohou tedy být také použity v antiproliferačni kombinací tohoto vynálezu. Vynalez je tedy charakterizován způsobem léčby nemocného, který má rakovinu nebo jiný novotvar, podáváním nemocnému chiorpromazin a pentamidin současně nebo do 14 dnů po sobě v množstvích dostatečných k zastavení růstu novotvaru.

Je výhodné obě sloučeniny podávat uo deseti dnů po sobě. lépe do pěti dnů po sobě, a nejlépe do dvaceti čtyř nodin po sobě, nebo dokonce současně. Karcinomem léčeným podle jakéhokoliv ze způsobů tohoto vynálezu, popsaných dále. může být karcinom plic (karcinom dlaždicových buněk, adenokarcinom a karcinom velkých buněk), mozkový karcinom, karcinom prsu, cervikalni karcinom, karcinom ílusteno střeva, gasíncký karcinom, karcinom ledvin, leukemie, karcinom jater, lymfom, ovanální karcinom, pankreatický karcinom, karcinom prostaty, rektální karcinom, sarkom, kožní karcinom, testikuíární karcinom, nebo karcinom močového mechýře.

V souvisejícím hledisku tento vynález také charakterizuje způsob léčby nemocného, který má novotvar, jako je rakovina. Podle tohoto způsobu je nemocnému podávána (a) první sloučenina vybraná z prochlorperazínu, perfenazinu, mspazinu, meíhoífimeprazinu, acepromazinu, thiopropazatu, perazínu, propiomazsnu, putaperazsnu, thiethyíperazinu, meíhopromazinu, chiorřenethazinu, cyamemazi.nu, enanthatu, norchíorpromaztnu, tnfluoperazinu, ihiondazinu (nebo soli jakékoliv z výše uvedených sloučenin), a antagonistů doparninu D2 (např. sulpridu, pirnozřdu, spiperonu, ethopropazinu, clebopridu, bupropionu a halopendolu); a (b) druhá sloučenina vybraná z proparrudinu, butamidíou, heptamidinu, rionamídinu, stilbamidmu, hydroxystrifoamídínu, diminazenu, benzamidmu, 4,4‘-(pentameíhylenedíOxy)di-, dihydrochíondu, fenamiOinu, • · · · · · • · ···« • · « • * · • · · 4 • · · · · ·

UÍUI Ví 1 lpi UpaiTUUli iU, I ,ό'υΐ^^'Ι UíIíŠUiíJU Z i i IdhoXyiei iUXy^prup^nLi U Ul i ilkai Uulidů (i ÍOUQ soli jakékoliv z výše uvedených sloučenin). Druhou sloučeninou rnůže být, eventuelně, funkční analog peníamidinu, například netfopsin, disíamycin, bleomycin, skunomycin nebo daunorubiCin. První a oruha sloučenina jsou nejlépe podávány současně nebo do dnů po sobě v množstvích dostatečných k zastavení růstu novotvaru.

»_ i__íf _S .. . J..___i

V dalším souvisejícím uieuisku tento vynaiez také charakterizuje způsob iěóby nemocného, který má novotvar, jako je rakovina, podávání následující: v a;

pi vt ιί sloučeniny, která má vzorec (i):

z l\ tú

i.-j ~ t-í ía₂ Jt vyufan re skupiny skládajíc·; se

A-9

A-10

Rioje vybrán ze skupiny skládající se z:

o

OH

B-10

N-CHs

B-16

NHOH _ r-v π η η η η π - rj :___ řkuzuy z rvi, rv3, iM, r\5, rve, rv, <^8 «s r<9 po je vybrán ze skupiny skládající se z:

μ-—n r~ r\ii __i__s . _ uí nezávisle, n, r, ion, loCrg iieuu υυπ;,, ta vv *s'

C-l

C-2 's''

II o c-3

Ό'

C-4

Ν'

H

C-5

C'

H,

C-6

HC——CH

C-7 • ··· ·♦ ·· · ·

UJ Ui Ul 1tí t>IUUUUi lií i'y, í\lUi Č3 Hici *VZ.UI Č?U \ií/.

Ru R12 __x. .:^5- r\ &S. — ΓΊ — Γ5 kde každý z Y a Z jsou, nezávisle, 0 nebo N; kazdy z Rn a Rí2 jsou, nezávisle, H, OH, z>>» r»_ γ\Λ! i __l__ susí . — -.-.íx x.í-!~ O C ·.-A—Ar- —· L--—. A_

VzI, Ol, \-/νζΠ3ι ΟνζΓ3» I IUUU »'4Π2, II jU UUÍU Ufí>ÍU FiitřZJ x- w w, *UUU Iv?, <2 fcetZXZy Z. FVj3 čí

Rvíjsou, nezávisle, v meta nebo para poiohacn a jsou vybrány ze skupiny sklaoajiCi se

NH

NOH

D-3 N H

D-l NHj D-2 NH2

kde první a druhá sloučenina jsou nejlépe podávány současně nebo do 14 dnů po sobě v množstvích! dostatečných k zastavení růstu novotvaru.

V jakémkoliv z předchozích postupů íéčbv je každá sloučenina, která je částí kombinace, nemocnému nejlepe podavana jako součást farmaceutického prostředku, ^! tery také zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosse. Chlorpromazin je nejlepe podáván v dávce uu 10 do 2500 miligramů a pentamidin je nejlépe pudávan v dávce uu 1 du j rx ’ f C* 4 D I i r r r .5 · e \ r r r · v · j, » ⁹ i t * iuuu miiigiamu. vhOQřie zpueOOy pOQavani Zahrnuji pOGavani niuOziini, niuosVaiOVě, inhalační a ústní podávání.

Antiproiiferační kombinace tohoto vynálezu mohou být součástí farmaceutického balení. Nejlépe jsou chlorpromazin a pentamidin v jednom preparátu nebo odděleně a v množstvíchi jsdnotlivyen uávek.

Odborníkům bude zřejmé, že tyto sloučeniny jsou také vhodné, jsou-li ve formě solí. Jak je zde. například, popsáno, iseíhionátová sůl peniamidinu vykazuje synergické áiitipruliferační působení, je-li zkombinována e chiorprumazinem. Další euii peiuamiuitiu zahrnují sůl platiny, sůl dihydrochioridu a sůl dimethansulfonátu (viz. například.

___i_ —a 5 . λ __ι_ι χ — — ·: — Ϊ-!____— __ί____.:r —. ífiJ-.J

ÍVÍUÍ y ÍČ4I UU Ul čJí., L.ČH iUUí ZL. I UO, i ř“*UUUUí IU, bUtj Uí HUí jJí Uf 1 í<4Z.íí ÍU Z.Č41ÍÍ I iUjí, í ičf|^( h*\fčíU,

Soli hydrochiOfidU ΰ SOii rnsivinátU.

• · · *· ··· · iento vynález také charakterizuje způsoby stanoveni sioučentn vhodných k iěcbě nemocného, který rná novotvar. Tento způsob zahrnuje postupy kontaktování rakovinných buněk /n vitro s (i) pentamiOinem nebo chiorpromazínsm a (h) s kandidátskou sloučeninou a určením, zda rakovinné buňky rostou pomaleji, nez (a) rakovinné buňky kontaktované s chlorpromazinem nebo s pentamidinem, ale nekontaktované s kandidátskou sloučeninou, a (b) rakovinné buňky kontaktované s kandidátskou sloučeninou, ale nekontaktované s chlorpromazinem nebo s pentamidinem, Kandidátská sloučenina, která, je-íi zkombinována s chlorpromazinem nebo s pentamidinem, snižuje prohíeraci buněk, aie nesnižuje ji v nepřítomnosti chíorpromazinu nebo peníamidinu, je sloučeninou, která je vhodná k léčbě nemocného, který ma novotvar.

Kombinovaná léčba může být poskytnuta, kdekoliv je prováděna chemoterapie; doma, v lékařské ordinaci, na klinice, na středisku nebo v nemocnici. Lečení obvykle začíná v nemocnici, takže lékař může pozorně sledovat účinky léčby a učinit jakákoliv úpravy, které jsou třeba. Trvání kombinované léčby závisí na druhu karcinomu, který je léčen, věku a stavu nemocného, stavu a typu choroby nemocného, a jaká je odezva těla nemocného na tuto léčbu.

Podávání léků může být prováděno v různých intervalech (např, denně, týdně nebo měsíčné) a podávání každého prostředku může být stanoveno individuálně. Kombinovaná léčba může být poskytnuta v cyklech, kdy je nemocný na léčbě, i mimo léčbu, které zahrnují období přestávky, takže má tělo nemocněno možnost vybudovat zdravé nové buňky a znovu získat svoji silu.

V závislosti na typu karcinomu a jeho stádiu rozvoje může být kombinovaná léčba použita k léčbě rakoviny, aby zpomalila šíření karcinomu, aby zpomalila růst karcinomu, aby usmrtila nebo zadržela rakovinné buňky, které by se z původního karcinomu mohly šířit do dalších částí těla. aby zmírnila symptomy způsobené rakovinou, nebo aby, především rakovině zamezila. Kombinovaná léčba také lidem napomáhá žít pohodlněji odstraněním rakovinných buněk, které způsobují bolest a nepohodlí.

DalSi znaky a výhooy tohoto vynalezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a z nároků.

ii jSfiie, ze Kuiiibinace 3i iiipSyChOiiCkehO lěKU ϋικΟΓρΓΟπ lužinu a antiprotozoálního léku pentarnidinu vykazuje značné antiproíiferační působení proti ···· ► · ···· rakovinným buňkám. Koncentrace, které proti rakovinným buňkám vykazují maximální aníiproiiferační působení nebyly toxické normálním buňkám. Tato kombinace léků je tedy vhodná k léčbě rakoviny a jiných novotvarů.

Podle známých vlastností, které jsou společné chíorpromazinu a jeho analogům a rnetaboíiíům, a pentamidinu a jeho analogům a rnetaboíiíům, je pravděpodobné, že strukturně blízké sloučeniny mohou být náhradními za chlorpromazln a/nebo peníamidin v antiproliferačních kombinacích tohoto vynálezu. Informace týkající se každého z léků a jeho analogů a meíabolitů je poskytnuta dále.

Fenothiaziny

Fenothiaziny, které jsou vhodné v aníiproiiferační kombinaci tohoto vynálezu, jsou sloučeniny mající obecný vzorec (i):

kde R2 je vybrán ze skupiny skládající se z:

každý z Ri, Rg, R4, R5, Re, R7, Re a Rg jsou, nezávisle, H, OH, je vybrán ze skupiny skládající se z.

F, OCF₃ nebo OCH₃;

• · ···· • · · ♦ • · · • · * · • · · ♦

999« 99 ···· 'S''

C-l

’S'

II

O C-3

Ό'

C-4

C-5

C'

H₂

C-6

HC=CH

C-7 a Rioj« vybrán zs skupiny skládajíc

B-10

B-16

NCH₃

OH

NHOH • tt ···· • ·

*· · · • •tt \/_ . .s___i__x__Γ’ί ai, s-t r-» rt rs _ r-. ij __i__rw vi iuuuyuu číuUvví jji iciuí i j$s r\2 ftMZX«y z. rvi, FV3» *^4i ^5j ^6» *\7? f^8 nt^w r~ :_Λ í-^X-jz. _ n sn ri m r-i íí

Pwjitsptí j« i\Szuy z rvi, n.4, r\s, r\g <=* n.

NsjobvyKísji předepisovaným členem rady fenotmazinu je chlorpromazin, kíef) i ί i5 strukturu:

Ghiorprornazin je v současnosti dostupný v následujících formách: tablety, kapsle, čípky, ústní koncentráty a sirupy a preparáty pro injekce.

Fenothiaziny, které jsou považovány za analogy chlorpromazinu zahrnují flufenazm, prochlorpenazin, thioridazm a irifluoperazine. Mnohé z nich sdílejí antipsychotické nebo aníiemetické působení s chíorpromazinem.

Předpokládá se, z.e fenoiniaZíny ziSKavají své antipsychotické nebo sniíGmGuck působeni pomocí intei ierance s dopaminerynimi cestami v mezoiirnbických a modulárních oblastech chemcreceptorových spouštěcích zón mozku. Extrapyramidáíní vediejsi efekty jsou výsledkem interakcí s dopaminergními cestami v bazáíní uzlině. Ačkoliv jsou často označené Dlokátory dopaminu, přesný mechanizmus dopaminergní interference, která způsobuje antipsychotické působení těchto léků nebyl stanoven. Ghiorprornazin má silné aifa-adrenergní blokující působení a může způsobit ortosíaíický nízký tlak. Cnlorpromazin má také mimy anticnoíineryní účinek, který se projevuje jako občasné sucho v uštech, zastřeni vidění, zadržovaní moči a zácpa. Ghiorprornazin zvyšuje díky svému účinku blokování dopaminových receptoru vhypotýze a v hypotalamu sekreci proláklinu .

Ghiorprornazin je ochotně absorbován z gastrointesíinálního traktu. Jeho biologická dostupnost je různá díky značnému metabolizmu prvního průchodu játry. Tekuté koncentráty mohou mít větší biologickou dostupnost, než tablety. Zdá se, že potrava neovlivňuje konzistentně biologickou dostupnost. Nitrosvaiovým podáním se • · · · • · · · · • · · · vyhneme velké části účinku prvního průchodu a jsou dosaženy větší koncentrace v plazmě. Počátek působení je po niírosvalovém podání obvykle za 15 až 30 minut a po ústním podání za 30 až 60 minut, Chiorprornazín podaný konečníkem obvykle působí později než chiorprornazín podaný ustne.

Mefaboiity cl·jorpromazinu

Protože chlorpromazin prochází rozsáhlou metabohckou transformací do množství metaboíitů. které mohou mít terapeutické působení, mohou tylo rneíaboiity nahradit chlorpromazin v antiprohřerační kombinací tohoto vynálezu. Metabohzmus chíorpromazinu poskytuje, například, oxidační h-demethylaci, která poskytuje odpovidajíci primární a sekunoarni amin, aromatickou oxidaci, která poskytuje fenol, Noxidaci, která poskytuje N-oxid, S-oxídaci, která poskytuje sulfoxid nebo suken, oxidační deaminaci postranního řetězce aminopropylu, která poskytuje jádra fenothiazinu, a glukuronidaci fenolových hydroxyskupín a terciální amínoskupiny, které poskytují kvartérní amonný glukuronid.

V dalších příkladech metaboíitů chíorpromazinu vhodných v antiproliferační kombinaci tohoto vynálezu může být každá z poloh 3, 7 a 8 fenothiazinu nezávisle substituována hydroxylovou nebo methoxylovou částí.

Penísmšdin n______________ reiiiaifiiuif í jw V suucčí&í íusU puuziVčJíi piu iuuuii! ϋ ííuKcí nfeUíÍiuívytííiii uannii, L-ni^híňania uufiuvčífii, //yptí/Josoz/ia uiuija, i. yaiiujiiíniíti čs i. muuiíSiiinSii, ouUixtUíčs pentamidinu je \

NH

je dostupný v preparátech pro injekce nebo innaíace. Hro injekce je pentamídtn postavený komplexně jsko teplo neprodukující, íyofiiizovany výrobek. Po rekonstitucí je podáván nitrosvalovýíTií nebo nitrožilními injekcemi.

Izethíonát pentamidinu je bílý krystalický prásek rozpustný ve vodě a glycerinu a nerozpustný v etheru, acetonu a chloroformu. Chemicky je určený jako 4,4‘uiei i ííuíi iuuiiei iuXypei nai i MÍfp-ΐ iyui eAyeu lei isUn ei mi). cuí ί iofi ii Vzui ee je ^23^36^4^10*^2 ♦ · ·««· a molekulová hmotnost je o32,68.

Způsob působení pentamidinu není zcela znám. Pozorování in vitro se savčími tkáněmi a prvoky Crtthidid oncopeitt ukazuji, zs tento ísk interferuje Sjaoernym rnetaboiizmem. přičemž vytváří překážku syntézy DNA. RNA. fosfoíipidů a bílkovin.

Málo je také známo o farmakokínetíce tohoto leku. U sedmí nemocných léčených denními niírosvalovými dávkami pentamidinu 4 mg/kg po 10 az 12 dní, byly koncentrace plazmy mezi 0,3 a 0,5 pg/mL. U nemocných pokračovalo snižující se množství vylučování pentamidinu v moči až do šesti až osmi týdnů po skončení léčby.

Distribuce pentamidinu v tkáních byla sledována u myší, kterým byla dana jediná inírapentoneální injekce 10 mg/kg. Koncentrace v ledvinách byla nejvyšší, následována koncentrací v játrech. U myší byl pentamidin vylučován nezměněn, primárně ledvinami, s určitým vylučováním ve výkalech. Poměr množství vyloučených v moci a ve výkalech (4:1) byl v piúbéhu sledovaní konstantní.

Analogy pentamidinu

Aromatické diamidínové sloučeniny, napříkiad propamídin, butamidin, heptamídin a nonamidin máji stejne vlastnosti jako pentamidin v tom, ze vykazuji antipatogenní nebo DNA vázajiCi vlastností. DaíSí analogy (například síubamidin a índoiove analogy stílbamidinu, hydroxysíilbamidtri, dímínazen, benzamídín, 4_I4^í-(peníam6thyienedioxy)di-, dihydrochiond, fenamídín, díbromprcpamídín, 3-bis(4-amídino-2-metnoxyfenoxy)propar (uAMP), netropsín, dísíamycín, fenamídín, amíkarosSíd, oleomycsn, aktínomycin a daunorubicin) také vykazují vlastností podobné vlastnostem pentamidinu. Je pravděpodobné, že tyto sloučeniny budou mít antiproliferacni účinek, budou-h podány v kombinaci s chlorpromazínem (nebo analogem nebo metabohtem chlorpromazinuj.

Vhodné analogy jsou popsány, například, strukturním vzorcem (II).

kde každý z Y & Z jsou, nezávisle, O nebo N; každý z Rn a R12 jsou, nezávisle, H, OH, />,' ΓΪ- n.-Ml Γί.-'Γ lir.__i__isi { . — --ii x· __! r·. _i_ /j . .x_j— X. s._x_k'. _ Q _ ui, di, vJ’wrÍ3, νί^ζΓ3, nv2 neuu 1ΝΠ2, n je eeie eiSiu uu z uu o, veeme, a i\dzuy z Kja e R14 jsou, nezávisle, v meta nebo para polohách a jsou vybrány ze skupiny skládající se

7' ·· ·♦*«

Iz

*« *· ·*··

Každá arnidinová část může být nahrazena jednou z časti zoorazenycn jako u-z. u-o. D-4 nebo D-5 dříve. Stejně jako v případě fenothíazinů a pentamidinu, jsou také soli síiíbamidinu a jeho odvozené sloučeniny vhodné ve způsobu tohoto vynálezu, vhodné soli zahrnují, například, soli diftydrochiond a methansulfonát.

Metaboiity pentemidinu

Metabolity pentamidinu jsou také vhodné v antipronTerační kombinaci tohoto vynálezu, rentamidin je rychle v tele metabolizován na alespoň sedm primárních metabolitů. Některé z těchto metabolitů mají stejný jeden nebo více účinků s peniarnidinem. Je pravděpodobné, že některé z metabolitů pentamidinu budou vykazovat antiprohferační účinek, budou-h zkombinovaný s chiorpromazínem nebo jeno analogemi.

Dále je ukázáno sedm metabolitů pentamidinu.

·· ···» ·<· ···· •β ···· s x tu • · • » · • · a ···· ·«

G-5 • · · * * * • » * · • · · 9

4» 49

Kombinace sloučenin íufiutu vynálezu jsou vhudné k léčeni nuvulVatU.

Kombinovaná léčba může být převáděna samotná nebo ve spojení s jinou léčbou (např.

__— u. .

léčbou chirurgickou, radiační, chemoterapeutickou, biologickou). Navíc může oyi osooa. která je ve velkém ohroženi rozvinuti novotvaru (např. raková, která je predisponovaná geneticky, nebo taková, která dříve již novotvar mela) profylakticky léčena, aby se tvorba novotvaru zasíaviia nebo oddáíiia.

Dávkování a frekvence podávání každé složky může být řízeno nezávisle. Například, jedna složka může být podávána ústně třikrát denně, zatímco druhá složka • · · ·

může být podávána niítosvaiově jednou denně. Sloučeniny mohou být také formulovány íe, teí\ze jeoí so j.íouaí j. ooočí ooe síozíAy. s—oííííUíčsee a uaVí\oVain jsoU popsal iy aaie.

Formulace farmaceutických prostředku

Podání každé sloučeniny této kombinace může být učiněno jakýmikoJiv vhodnými píosueuKy, jejionz vysiedixem je ivoí ioeí iu aoe sioUoes hi iy, Kteía v ftuiiiuiiiuur s uíUiíuu složkou je specificky protinádorová poté, co se dostane do cslene partie. Sloučenina může být obsažena v jakémkoli v vhodném množství v jakékoli v vhodné nosné látce, a jtí OLJbrLži tw ju/i í ív/li »f IČS V i i II v ι Ϊ tUIIdLIi. 70 *3\J ilIilGt.il. /0 Lzfc?Sr\Á-í Vw IIII ídtl IL/bLI prostředku. Prostředek rnůže být poskytnut v dávkovači formě, která je vhodná k cestě podávání usíni, pareníeralni (např. nnroziini, nitrosvaiovej, rektální, κοζηϊ, nosní, vaginální, inhaiační, pokožkou (náplast) nebo oční. Tak může být prostředek ve formě, např., tablet, kapslí, pilulek, prášku, granuli, suspenzi, emulzi, roztoku, geiU včetně ._i______i.®. _ r.4.f L-.-.s :í-..-.íí .-í-. -iA..-,-.,-.(1-..-.

hydrogelů, past, mastí, krémů, náplasti, koupeli, dodávaciho zařízeni, čípků, kiysíýru, forem vhodných pro injekce, implantátů, sprejů, nebo aerosolů. Farmaceutické pj ostí ebky íiíOíívu byt loimUíoyariy V raiTíoí uezne ΐθϊί í íaoeutíoíve psaXe ^viz, nap?., r\ei ί ííi lytoi ι. i í íe ociOiioe and maotioe 01 m *aí ííiaey, ý í—?. vyu.j vyu. /a. r\. v^eíiiiaíe, í ívíaek i umiaí m ty ο,οε spaí lý, szawtoí i, í za. a íXí íeydepeuia o» c*í íaí EííaoeUtioaí leonnoiuyy, vyu. d. owaionon. a j. v. ooyiaii, isoo az ibss. iviaíoas L/ew\ei, svew iuíía.

rai maoeutiuKe prostí euKy pouta tonOto Vyiiaiezu ííiuiíuu byt ioíiTiolovaí ly tak, aoý podstatně uvolnily účinnou látku hned po podaní nebo v jakoukoliv předem určenou dobu nebo časovém období po podání. Později zmíněné typy prostředků jsou obecně známé jako formulace s řízeným uvolňováním, které zahrnují (í) formulace, které vyrván v podstatě konstantní Koncentraci ieku v těle po delší oasové období; (u) formulace, které po předem určeném časovém zpoždění vytváří v podstatě konstantní koncentraci léku v tele po delší časové období: (iii) formulace, které udržují působení léku během předem určeneno časového obdooi udržováním relativné konstantní, účinné hladiny léku v těle se současnou minimalizací nežádoucích vedlejších účinků spojených se

Z!,. . . . — I „t:

vzestupem a poklesem hiadíny účinně látky ieku v plazme (pilový Kineticky modei) formulace, které lokalizují působení léku např. prostorovým umístěním prostředku /1 .(Ϊ.. .

řízeným uVOÍnoVariírn do sousedství ítebo do nemocné tkané nebo CHyáiiU; a (v) _ _5___1. .

formulace, které zaměřuji působeni ieku použitím nosičů nebo oiiemiokýci) derivátů, aby byl lék dodán do Určitého Cíleného typu buňky.

• · · · * · ) · · · · · • · · · · ·· · rOLíčSVčJílí 5>lOUGv?f líf f Víí íUíííítí píUi>G\?uKu S í íXA2í tyiH UV Uií ÍUVčOíh I í jíí Z,VíU£>l\2 Vhodné v prípSuGCh, kuy sSOuCeniPtS, buď 58ΓΠθΐΓι3, HebO V ΚΟΓΗΟιΓιΘΟί, ΓΠ8 (i) UZky ttíí£tjJt?LíLíufcy iFiutřX j- iuzajii Kujiu-wíimčSw· v |jjčsz.iítfc?j Kíwíes vtzLJfcí í\tí £>KvunVyíií .* 2:_s _A_^. i_a —- í.-'.-- — ». _;4 =——„f . . .-rrv-.A í.a_..-£ veuiujsim UcíHKUm fteuO tOXicKým reakClO! 8 KunCenuaei v piazínG. Která VGuG k terapeutickým účinkům, je malý; obecně je terapeutický index, TI, definován jako poměr střední smrtící dávky (LDgo) ke střední účinné dávce (EDgo)}; (íí) úzký a bí^wl pGi Jí kanál v yastrointestinálním traktu; nebo (hí) velmi krátkou biologickou poloviční životnost, takže je žádoucí častá aplikace behem dne, aby se udržela hladina v plazmě na terapeutické úrovni.

Může být použita jakákoliv z mnoha strategií, aby byla získána formulace ΰ ! Ϊxžfcíí tyi IJ LíVuiI íGVČíí Iϊí J í j V í í í yUí ííGwt UVUíf ÍUVčSf íí píGVč*^.Í JJČ3U I yUJ ί·Οΐ>ί.ί íÍíč2Lč!UUÍÍ^.filU uutyui ití £>iOUCt?i liíiy, v juďnufh pi íim&CÍLí jt? ΓΐέΛ^ι io uvuniuvčin» z.íor\číí«w vjíuuJiysii vyut?i tíi ι ί různých pararriGtrů formulace a složek, včeíriě. rapr. různých typů prostředků s řízeným uvolňováním a potahů. Látka léku je. tedy. formulována s vhodnými rnasťovými základy do farmaceutických prostředků, které po podání do organizmu uvolňují účinnou látku řízeným způsobem, příklady zahrnují prostředky jednoduchých nebo složených tablet nebo kapsu, olejove roztoky, suspenze, emulze, mikrokapsie, mikrosTéry, nanocastíce, náplasti a lipozomy.

Foiniy pvvsiéhu dávRuVásiš piv ústuš uZšvání rOlÍHUlttUt# JJI U UíbLS !í UZiVčUÍÍ Z. čil Sí i Ují LČJL/tČíty UMwčSí lUjiUí UUI! ίί !UU J5íU*LKyVč směsi s netoxíckýnrii farmaceuticky přijatelnými máslovými zaklady. Těmito rnasťovými základy mohou být, například, inertní rozpouštědla nebo plnidla (např. sacharoza, sorbit, cukr, manit, mikrokrystahcká cešulóza, škroby vcetne bramborového škrobu, uhličitan vápenatý, chlorid sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý nebo fosforečnan sodný); granulační činidla a činidla zajišťující rozpad tablety po požití (napr. deriváty celulózy včetně míkrokrysíalicke celulózy, Škroby vcetne bramborového škrobu, sodná sůl kroskarmeiózy. alyináty nebo alginová kyselina); pojivá (např.. sacharóza. glukóza, sorbit, klovatína, alginová kyselina, alginaí soony, želatina, škrob, předem žeíatinovaný škrob, mikrokrysíalicka celuióza. křemičitan hořečnatohíinitý. sodná sůl karboxymethylceiulózy, methylcelulóza, hydroAypropylmethyícelulóza, ethylcešuioza, polyvinylpyrrolidon nebo polyethylenglykol); a maziva, kluziva a antíadheziva (napr., stearát hořečnatý, stearát zinečnaíý, kyselina stearová, oxidy křemičité, nydrogenovane

Ιό losuinnc oieje i seuo iΐiasiéKj. wesisiíiii ΐΰΓΐίmcemiuKy píijetuífryssu fiiusiuvyiiii zaKsčsuy mOnOu byt uSrViVS, OChuCOVadla, zmekCOvaOla, plíny S pOOODne.

Tablety iTiObOU byt nepOÍShO ν3Γιέ nebo iTiuhOU Uyt pULčíi IUVčíl ZJ !čli i ί I!! Ltíuhí i ίϊ j číUy LJítí VUÍjUy pUZUJZfcřiy íUZpčlU cá čtUbUipOí v ^c<SL· υΐΓϊ1Λζ?£5Ε.ϊί íčál! ίΐίί! L(*č«KtCíj Č3 Líflí t-Z-A -____ poskytly trvalý účinek pO delší OObli. Potah múze uyi uzpusuueíi KUvuiTieni iaiKy

Uuííííieííu íeKu puuiu pieueiH sičjíiuvuiieiiu íííuuuíu ^íiepíc<uy uyju uusčizGííu su»íííuíuUU s řízeným uvolňováním) nebo může býí uzpůsoben k neuvolnění íátky účinného léku dokud neprojde žaludkem (střevní potah). Potah může být cukrový potah, potah filmem (iicip!., záloze: lýt ϊ i í íčs r iyui OXypr upyirr leuiyroefUiuze, fífeif fyioefUfoZe, uOii lyinyuTQxyeu lyioeiuióze, ϊ iyus wXypí OpyivejUsuzej

Karboxyi ·. i6tnyiceius0z€

-s.

eKí y i&luvyur s Kupuiyi i iej «w i, peíyeli lyiGi iyíyKuíecn a/fieOO pOiyVinyípyITuUuuk iu/, ϊ iguu střevní potah (např., založený na kopoíymeru methakrylové kyseliny, acetái-ííaláíu .IX___ ceiuiuzy,

XX^.|XX. . uelčuu í jyui uXyps opy íf(*»eíí íy íx>esUiOzy ₃ _ΛΛΛιΧι _λ..Ι.λ>Λ*·· CcvžeLčeL'Svír\w}{ SCSLU í fyuroxypropyímeu iyiC6iLhOZy, pOiyVinyiaCeiái-TtaiatU, 56ÍSKU a/ueuO GtnyíCelUiOZGj. u8i6 může být použit materiál pro časovou prodlevu jako, např.. giycerylmonostearát nebo giyeeryidisíearát.

Prostředky pevných tablet mohou zahrnovat potah uzpůsobený k ochraně pí ΟΰΙΙ eUf\U pí OU í leZdUOUCÍ f! ΙΪ Uf ÍO! E iiCKy (ΐ (ί Zí ϊ tef ic*i i íí fďpf . Of ie» f fíOfxUU uegi eoSOi pfeU uvolněním látky účinného léku). Potah může býí aplikován na pevnou dávkovači formu podobným způsobem, jak je popsáno v tncyciopedia of Pharmaceuíicaí Technology.

Dva léky mohou být smíchány do jstíne tablety, nebo mohou být odděleny. V jednom příkladu je první lék obsažen uvnitř tablety a druhý lék je vně tablety, takže se poueieii ics očíí>i uf uf :ef fu fet\.u Uvolí ii pf eu uvoff ief i i ί: I ieKU pf ví « io.

Formulace k ústnímu užití mohou být také přítomny jako žvýkací tablety nebo jiáíxU IVI Uv ZUfCžtíí lUVfcí íCčSpSít?, ř\Uv jfcř UUU íí iu Í>!UZ“\U Sí ϊ ííUř SCtí l<á S Η í“í U ííiíi pUVíiyííi rozpouštědlem (např., bramborovým škrobem, laktózou, mikrokrysialíckou celulózou, uhličitanem vápenatým, Tosíorecnanem vápenatým něco kaohnem, nebo jako mekke zelatínove kapsle, kuw je Uoíi lí 9Č3 v3tUZí*\č* s: ϊ lioi iOi 1C3 e VOUOU ϊ itííjíJ OfejOVyi i f pí Uíslf eU(\eí I f.

například, podzemniccvym oleje:::, tekutým parísnem nebo onvovym oleje:;!. PrasKy a granule mohou být připraveny pomocí složek zmíněných dříve pod tabletami a kapslemi běžným způsobem pomoci, např, mixéru, přístroje s fluidní vrstvou nebo zařízením pio buuííy pustí íK, rOuny dávkování pro ústní užívání s říceným uvolňováním

Prostředky řízeného uvolňováni pro usíni užíváni mohou, např., foýí vytvářeny íáil.

tak, aby uvolnily látku účinného léku řízením rozpouštěni a/neoo difúze látky účinného léku.

Řízeného uvolňování rozpouštění nebo difúze může být dosaženo pomocí vhodného potahu tablety, kapsle, pilulky, nebo sloučenin granulovaných formulací, nebo začleněním dané sloučeniny do vhodné základní hmoty.

Potah s řízeným uvolňováním zahrnuje jednu nebo více potahových látek dříve zmíněných a/nebo, např., šelak, včelí vosk, glykovosk, bobří vosk, karnaubový vosk, stearylalkohol, glycerylmonostearát, glyceryluístearat, glycerolpalmitostearát, ethylcelulózu, akrylové pryskyřice, kyselinu ul-polymlecnou, acetátbutyrat celulózy, polyvinylchlorid, poiyvínyiacetát, vinySpyrrohuon, polyethylen, polymethakrylát, methyl methakryíát, 2-hydroxymeíhakryiáí, hydrogely methakryiaíu, 1,3-butylenglykoí, ethylenglykolmethakrylát, a/nebo polyethylenglykoly. Ve formulaci základní hmoty řízeného uvolňování může materiál základní hmoty také zahrnovat např.. hydraíovanou iiicihyiueiUioZU, kamauuuvy Vusí\ a ijteasysainustui, vaiuuput »oh, shikuu, glyceryitrísíearaí, methylakryiát-meíhylmethakryíát, polyvinylchlorid, polyethylen, a/nebo hydrogenované ftuoroubtovodíky.

r i Uwtí ú?ucř\ s ix.uf itai *0 Uvan tuvčtí u ubc/čtí íujiul jaut íU í tauu Vluu ^tuUuut ti» i nárokovaných kombinací může být také ve formě íabiet nebo kapslí schopných plout (t.

j., tautut hsíju Reip^ll, u ce líí>íí tii 11 pautíi li pucivaU j^u UtuituU uuuU lití psuVfuhu Umvcíííu žaludku. Formulace sloučeniny(sioučenin) tablet schopných plout může být připravena granulací směsi léku(iéků) s rnasťovými základy a 20 až 75 hmot. % hydrokoloidů. například hydroxyethylceluíózy, hydroxypropyíceluiózy a hydroxypropyímethylceíuíózy. Získané granule pak mohou být slisovány do tablet. Při kontaktu se žaludeční šťávou vyivuu V pvk4s>tďit^ ρι u vuuLi sítřpívpLíí>íííuLí t^t?iuvuu l/csiυ ί\υι%ζΐϊΐ s>y€*í íu puvFmici.

lato geíova banéra se účastni udržováni hustoty menši nezjedná, cimž umožňuje tabletě, aby zůstala plavat v žaludeční šťávě.

KapaHriy pro Ústní podávání

Vhodnými dávkovacíiTíi formarní pro ústní podávání jsou prášky, disperzní prasKy nebo granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody. Formulace ve formě suspenze poskytuje účinnou složku ve směsi s disperzním nebo smáčecím pí ΐ3ΜΙ\ζ?Π í, i>Liíšptí 5 íZ-C5\Jí í3S J i pí t?\4S\v?íí í, jíSMS ϊ Η í í í íSUVí íWíí ΪΖ,χ^ί V til VI H1 * íí tt tttt

I o 10 prosireuky. vuoonými uísperzniuti uebu siuacecimi prostreuny jsuu, .ιαρπκιαυ, ριífozené £>e Vysivy.Lijilži luSičitidy ^uup!._; leLžinii ίίΰυυ KeneeiizčaCtlí ριuuuki.y etiiyieiíuXiuU s mašinou kyselinou, alifatické alkoholy s dlouhým řetězcem, nebo parciální ester odvozeny z mastných kyselin) a anhydnd hexiiolu (napr., polyoxyethylenstearat, poSyOxyeíhylen-sorbiíoS-monooleát, polyoxyeíhyien-sorbiían- monooíeáí a podobně). Vhodnými suspenzačnfmi prostředky jsou. například, sodná sůl karboxymethyiceiuiózy, methylceluióza, algináí sodný a podobně.

rcsstnnvicssi&a piv^ueusvy

Farmaceutické prostředky mohou také být podávány parenterálně injekcí, inřuzí nebo implantací (niírožtlně, nitrosvalově, podkožně nebo podobně) v dávkovačích formách, formulacích, nebo pomocí vhodných dodávacích zařízení nebo implantátů obsahujících běžné netoxicke farmaceuticky přijatelné nosíce a pomocné iaiky. Formulace a příprava takových prostředků je odborníkům na farmaceutické formulace dobře známa. Určité formulace mohou být nalezeny v Remington: The Science and í^-1 csvtiwT s ícj11 i icsvy j víJpi cj.

Prostředky pro parenterální užití mohou být podány v jednotkové dávkovači formě (např., v jednodávkových ampulích), nebo vlékovkách obsaí 'iUj icíuh několik dávek, a v nichž může být přidán vhodný konzervační prostředek (viz dále). Prostředek muže být ve formě roztoku, suspenze, emulze, ϊπτύζηίπο zařízení, nebo uodavacího zařízení pro implantaci, nebo může být podán jako suchý prášek, který má být před použitím rozředěn vodou nebo jinou vhodnou přísadou. Kromě účinného léku(léků) může prostředek zahrnovat vhodné parenterálně přijatelné nosiče a/nebo masťové základy. Účinný iék(iéky) může být pro řízené uvolňování začleněn do mikrosfér, mikrokapsií. nanočástic. iipozomů. nebo podobně. Dále může prostředek zahrnovat sUs JJd iZUUn Í, rUZjJUUi>i.eLží, s>lčiMiííZčiLží li, pn íCyUíUjiCÍ UiíiiUiU, ttffieUU UíSpOiZlii uii isusa.

Jak je naznačeno výše, mohou byt farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu ve formě vhodné pro sterilní injekce. Pro přípravu takového prostředku jsou vhodné účinné léky(lék) rozpuštěné nebo suspenzované v parenterálně přijatelné kapalné přísadě. Mezi vhodnými posadami a rozpouštědly, které mohou být použity, je voda, voda upravená na vhodné pH přidáním příslušného množství kyseliny ví íiuí uVuuikuvti, i lyuiuxidu vuui st*s íu íiuuu víiuuííwIíu pUuU, i ,o-bUiui iuiuiU, r\iiíyt?íu'va roztoku, a izotonického roztoku chloridu sodného. Vodná formulace může také obsahovat jeden nebo více konzervačních prostředků (např., methyl, ethyl nebo ntt · · ·· ····

Ly pí upyi p^-í íyui uXyuuuzOutj, v phpauuun, kay jv jouna ζα ateUuaí ííí í pOUza lazř\u ίίααυ málo rozpustná ve vodě. muže byt přidán rozpouštěni podporující neoo rozpoustěci prostředek, nebo může rozpouštědlo zahrnovat tO az 60 hmot. % propyienglykoiu nebo podobné.

Parerderálm prostředky s řízeným uvolňovanou

Pareníeraini prostředky s nzenym uvoinovanim monou byt ve torme vodných suspenzi. miKrosier, mtKroKapsu, magneuckycn miKrosier, oiejovycn roztoku, oiejovycn suspenzí, nebo emuizí. Účinný iék(iéky) může být začleněn do biokompatibiiních nosičů, hpozomu, nanooastio, implantátu, nebo intúzrnch zařízení.

Matenaiy pouziteine pn popravě mikrosfer a/neoo miKrckapsn jsou, napr., biologicky odbouratesné/biošoyicky rozíoziteine porymery, například poiygiakíin, poiy(izoouíyikyanoakfyiatj, poíy(Z-ríydfoxyeihyí-L-yiutamin/ a, poiy(kyseíina miecna).

biokompatibilní nosíce, ktere mohou oyt použity pn vytvářeni parenterainicn ionííUítíui s nzenym uvoiiiuvanim, j»uu karbonyoraty (napr., dextrany), bílkoviny (napr., aibumin), išpoproteiny, nebo protilátky.

fVÍaiaí iésiy ρυυζίιθΐΐ ít? v iíí ípiu> uuiai»a í munuU uyt LíiOíuyteKy hauaucU· atan sa (í íapí., poiydimetnyistioxanj neoo DiOiogicky OGOourateíne (napr., poíy(kaproi3Kton}, poíy(kyselina miecna), poiy^kysenna giykciova; neoo poiyfortnoestery)).

κβκΐΰϊίϋ prostředky

Vhodně dávkovači formy prostředku pro rektální aplikaci zahrnuji čípky (typ emulze neoo suspenze), a rektální žeiatinové kapsle (roztoky neoo suspenze). V typické formulaci cípku je ucinny iekgeKy) Kombinován s vnoaným tarmaceuticky přijatelným cípkovym základem, například kakaovým máslem, estentikovanýmí mastnými kyselinami, giycennovanou želatinou, a různými ve vodě rozpustnými základy jako polyethyíengiykoíy a estery mastných kyselin pOiyoxyeinyiensorbítanu. Mohou oyt zacieneny ιαζηα pnsauy. zesnuvace uansw . nauu smaceuia.

Prostředky k íuhaiacím l ypicke dávkovači tunny pro podáváni inhalaci zahrnuji nosní spreje a aerosoly, v typické nosní tormulaci je uemna siozka(siozky) rozpuštěna nebo dispergovaná ve

Vhodné pn&ade. raímaCeUtiCKy přijatelné priSady a maStuVe základy (Stejně jdKO Galii rarmaceuticky přijatém© matenáíy v tomto prostředku přítomné, naprikiad rozpouštědla, • · · · · · učžíii>Kíípuy, pfu&U$uKy K whUuuyčhh, Ruii/luívcsvíh piu&ut?uftyj jSuU Vybrány V fáíTíGi ΟΘΖΠΘ ΐβΠΤιβΰ'βυΐΐΟΚΘ píGXG ZpUSOOGm ΟΟΟΟΓΓηΚυΓύ Π3 tOíffíUtovafu IGCIV známým.

rGrKUÚhun u ϊϋΚαϊΠΐ pív^tíGCSKy

FanracoutiCKé prostreoKy monou oyi take pooavany ioKaine na pokožku

K pt?í KUÍtíi H ií Č3USUI pVí V UčžVfvUVčiíižíVÍ ϊ 1U1 íTítSVi ϊ i ítSUU iUÍi ϊ iMičSL·!Ví 1 OU^^HUjiUÍVH L/VZí í“ j ífcíiuXíGKfc* Tdí ií laCuUíicKy príjGI^íííítí ϊ íuí>ívA? čí ííí<áí>íuVsí zaKit^uy ννξ?ΪΗΰ uí!f\íUi>í%íí es ňpozomú. Tyto prostředky zahrnuji krémy, masti, pleťové vody. tekuté masti, gely, í íyLíroQtíiy, ϊ oXitOKy, £sUv>pfcíí sz.w, tyviflky, í>pi yjtí, í»dipíčjwUj & lsuíwí uiuísy sntxLCíCí ti Č3I 55>Uítíí má i i I í Ϊ ÍLí pOv^Gt i É 1 wí\M. 1 y ÍU i mí 1 IcíCvU fcjl^í\y ρ» Ijčjit?ϊflw í ILJxbl kšv? cE E i lOSl VJ V ti Zčák}Č3vjy •Yiwí luu zčee ϊϊΠ0včel wííiuíy<3v*í íí pEejíjeetíOí\y, csi ílíOaelečie íty, jjUiřy, e\ue ízc2ívgel.íeÍ (jeUvíítídky, i>tčEE^E5ÍíZČ3EEJE y νϊΠΚυΰΐΐ, lcElí\y ZVywUjĚtEE JJ\entJlí~cEv>!. LEE EvJičSíwlVVíE S ičá EóEE EiVEíčS, ZtEEíí Uji\-*Ě L*SS EEUíčl, i i išSijiuVíJ Zakiauy, pausu fy, a prusutíuKy uví íí ue eUjívží puKuzKU.

Příklady emuigačních prostředku jsou přirozeně se vyskytující gumy (např.. arabska guma, traganíova guma) a přirozené se vyskytující tostatidy (např., sojový lecitin a deriváty sorbítan-monooleátu). Příklady antioxidantů jsou butyiovaný nydroxyanizoí (fcsHAj, kyselina askoroova a její deriváty, tokoteroi a jeno deriváty, a cystein. Příklady konzervačních prostředku jsou paraoeny. například methyl nebo propyl p-nydroxybenzoat, a cniond oenzaíkonia. příklady stabilizátoru vlhkosti jsou glycerín, propyíengiykoí, soroit, a mocoviina. Krikisdy šatek zvyšujících penetrací jsou propyíengiykoí, DMSu, tnethanoíamin, N,N-dimeihyitormamid, 2-pynoíidon a jeno denvaty, teírahydrořurfuryiaikohoí, a αζοπθ.κιμ. rríkíady cneiatorvornycn činidel jsou sodná sůl EDTA, kyselina citrónová, a kyselina tostorecna. Příklady činidel pro žebrování jsou Carbopoí, deriváty celulózy, bentonií, aíginaty, želatina a polyvinyipyrrolidon. Příklady rnasťovych základů jsou včelí vosk, parafín, cetyipaimitát. rosínnné oieje, soroítanestery jmastnycn kyselin (típán), poiyethyiengiykoiy, a kondenzační produkty mezí soroitanestery mastných kyselin a eínyíenoxidsm (např., polyoxyethyien-sorbitan-monooieat (i weet';)).

Tyto výše popsané farmaceutické prostředky pro lokální podáváni na pokožku íífuueU uyt icíKe puUzíty V suUVewEu^ií & íOkuif kíeí pejuuVueíííee nu ueuo uu uiizkuísti ucesu těla. Která rna být leeena. lyto prostředky monou byt uzpůsobeny pro přímou aplikaci nebo pro zavedeni do příslušného tělesného otvoru(otvorú) (např.. otvoru konečníku, močové trubice, vagmainino něco ustninoy Tyto prostředky monou oyt aplikovaný • · · · • · · · • · · · • · ···· pomoci speciálních zařízeni pro dodání léku, například obvazů nebo eventuálně náplasti, viožek. tamponu, pásu nebo jiných torem vhodného flexibilního materiálu.

rerRutánru a loKaini prostředky s řízeným uvoinovanírn

Existuje několik uspořádáni, ktere poskytují řízem rycmosii uvoiňovam a transdermáimho pronikám leku, včetně: uspořádáni pro moderováni membránou, uspořádání řízení adhezní difúze, uspořádaní typu disperze základní hmoty, a uspořádáni mikro zdrojů. Perkutánní a/nebo lokální prostředek řízeného uvolňování lze získat pomoci vhodné směsi vyse zminenycn uspořádáni.

v uspořádaní moderováni membránou je přítomen účinný i6K ve zdroji, Který je zceia zapouzdřen v masem pouzore vylisovaném ziammátu pro sek nepropustneno, například metaiickéno plastového laminátu, a v rycníost ποιοι poiymerni memorane (např., kopoiymer ethyienvinyiacetáíu). Účinné sloučenině je pouze umožněno, aby bvia uvolněna pres rychlost řídicí poiymerni membránu. Ve zdroji leku muže byt laika účinného ieku bud rozptýlena v zakiadni nmotě pevneno polymeru nebo suspendovaná ve viskóznírn kapalném prostředku, například v silikonové kapalině. Na vnější povrch poiymerni membrány je apiikovana tenká vrstva adhezmno polymeru, aoy oyio dosazeno těsněno kontaktu transoermaimno uspořádání s povrchem pokožky. Adhezním polymerem je nejiepe nypoaiergenm poiymer, který je kompatibilní s ucinnym lékem.

V uspořádáni řízeni adhezní oituze je zoroj ucinneno ieku vytvořen pnmym rozptýlením účinného léku v adhezním polymeru a pak rozprostřením adheziva obsahujícího účinný lék na plochou vrstvu pro lék v podstatě nepropustné metaioplastové podložky, aby byla vytvořena tenká vrstva zdroje léku.

Uspořádám typu disperze zakiaoni hmoty se vyznačuje tim, ze zoroj látky účinneno léku je vytvořen rozptýlením v podstatě homogenní látky účinného léku v nydroffíni nebo lipofilní zakiadm nmotě polymeru a pak siisovanim lek obsahujícího polymeru oo disku s podstatné dooře ohraničenou plochou povrchu a tiouštkou. Adhezní poiymer je rozprostřen ροαβί oovoou, aby vytvořil pas aoheziva kolem tonoto disku.

uavkovani uavkovam kazoe sloučeniny nárokované kombinace závisí na nekouká faktorech, včetně: způsobů podávaní, onemocněni, které má byt léčeno, závažnost • 9 9999 ···«

99 9 • · · tohoto OHcíiíuCí iěí ii, Zda má být BemOC tečena nebe předcházena, 3 Ha věku , V8zS, a zdravotním stavu osoby, která má být léčena. Tyto sloučeniny jsou vhooně pooavany· • . .ΛΛ «Μ. ** Jí. *,*. · ΐ .Ffc A 1 X A. JP |ΑΛ /1 f *X i Λ .4, £, . . Á. Ca . · ·Α Λ r*!-** «Α Λ Ϊ A ·*. A . —*A «Α αΖ.Λ*. - í *4 A » Z) C -A JL >4 C

V !! ί i ívJZLí>L V í Člv^í Lz, i ČáZ. Ow fštC|/KČ| ΙΛ^ιθν/ιίθ Vcítiy í iu w^ííj G< i V i í íí KÚ/X&IV í tí£>! k-íjW dZ. ív rny/ky tělesné váhy na den. Jak zde bylo popsáno dříve, může být uvažovaná sloučenina podávána ústně ve formě tablet, kapslí, tinktur nebo sirupů, nebo konečníkem ve formě čípků. Pareníerální podávání sloučeniny se vhodně provádí ve formě solných roztoků nebo sloučeninou začleněnou do lipozornu. V případech, kdy není sloučenina samotná dostatečně rozpustná nebo rozpuštěná, může být použito rozpouštědlo, například ethanol. Dále je pro ilustrační účely popsáno dávkování cfuOi μι umazii lU a yei ιιθί ilidii iU. vuuuOínliV μι s iUsts, za uUue—ii uiUna siuUceOíi ia nahrazena chlorpromazinem nebo pentamidinem muže být správné dávkování určeno vyzkoušením účinnosti sloučeniny ve zkouškách buněčné prolifersee, stejné jako její toxicita pro člověka.

ústní podávání

O Uí ítUí pí Uf HČ4Z.ÍÍ Iw ÍU pfU víolí if pOUdVčíí Π píU i>yí>ít2í i »CJvé UZ-ÍVdííi, jfc?

dávkování normálně asi 1 my až 1000 my na dávku (vhodně asi 5 my až 500 my, a nejlépe asi 10 mg až 300 my) podanou jedenkrát až desetkrát denně (nejlépe jednou až pětkrát denně) po jeden den až jeden rok. a může být dokonce doživotní; protože kombinace tohoto vynálezu působí primárně jako cytosíatické spíše než cytotoxické prostředky, a vykazuje nízkou toxicitu, v mnoha prípsdecn bude indikováno chronické, dlouhodobé podávání. Dávky do 8 y na den mohou být nezbytné.

U pentarnidinu je dávkování normálně asi 0,1 my až 300 mg na dávku (nejlépe asi 1 my až 100 mg) podanou jedenkrát až čtyřikrát denně po jeden den až jeden rok, a. jako chiorpromazin, může být podáván doživotně. Podávání může být také USi“UieciluVčífíu V cyKiuch, laKzS jsuU uuUvJwi, Kuy μυιiiamiuiti i^ccuvčiif neni. sete

Období může být, například, asi den. týden, měsíc, nebo rok či VÍCe.

Rektální podáván!

U prostředků uzpůsobených k rektálnímu užívání pro prevenci nemoci, je obvykle vhodné poněkud vyšší množství sloučeniny, tak je dávkování chíorpromazinu normálně aSí c mg aZ zuuu my na uaVKU (Vnudne asi lu my 3Z ruuu my, nejiepě 3Si Ž0 my 3Z γλλ —--i*' _t___i —:--a »..x z ϋ. .x: i .„Ji r\zíi.- izz: — jzíí,_.

υυυ mg) puuanuu jt?ufcííiKr<át <áz uiynkteu utniift?. u6H\<á icsuuy jts Susjnčí, ueiftď popiščtl íčí pí O Cibulí LičíVKuVčíílí. L4Š4’»s\LíVČ?i íí pOf H.£ŠíTMUH ÍU jč* í>íwjí í\í _f jČííMJ UčtVftUYčíHÍ ··«· ···· ··* · ·· pvJpííSí^ti pí O Cí^tl ií pVíLičiVčíí j5 pfcíí Ilč^I 1 IILJif ΐθ.

PSfSí 3ΪΘΓ&ίΠϊ pudaVSasš

Pí U I lítí LÁcžiíi ti í ÍČÍL4L/ f íjtí 0¾ VČStCíVt? LJíL.SíUI íOLÍLJUČč pWVJčS Včíí íS L*í íiL^í pf uí í fčí^.ií íu jč?

doporučená dávka asi 0,1 mg/kg až ass 100 mg/kg tělesné váhy na den, vhodná je υα'ν'Κα asi i my/ng az asi za mg/íxy , a ííyjiyysi jy uaVKa asi í my/Xy az asi iv uiy/tvy. Pentamidin je podáván v dávce od asi 0,1 mg/kg až asi 20 mg/kg, vhodně v dávce od asi 0,5 mg/kg až asi 10 mg/kg, a nejlépe v dávce od asi 1 mg/kg az asi 4 mg/kg.

Každá sloučenina je obvykle podávána denně až po 6 až 12 měsíců i více. Fvlůže být žádoucí podávání sloučeniny každou jednu až tři hodiny; tato doba rnůže být prodloužena až na 24 hodin či více. Jak je popsáno pro ústní dávkování, mohou být období od asi jednoho dne do jednoho roku nebo déle. kdy alespoň jeden z léků není podáván.

rí i ίηΠαιααιαϊ í jy ai uui ytuniazin puGuVan V aaVay uu asi í my aO íGuu my uanně, a í jyjiyyy V daVaO Oa as· i a ϊ s ty aa aaU 11 iy uyí u jy. a |^yi íiat i Uuíi sU jy yaaaVai ία ααν·\α uu čs£?í ί ΓΓiy ljl/ í uuu ί > íy f čí ί íčzjsčrp^ l*čj vf\č« č«£>í ου ί t «y 5/. oljlz s > »y líčí Π· stř.

rviftUHiHBsa puuavaii!

»a luXaííiiha pauaVatíi tvazuy SívUayíHiiy jy uyvyiMy vííuuííá υανκα pauaVam ast í mg až asi 5 g jedenkrát až desetkrát denně po jeden týden až 12 měsíců.

Příklady pt Ovydei ii Vyi lálezxi

Následující příklady jsou pro ilustraci tohoto vynálezu. Nemají vynález žádným způsobem vymezovat.

< i Xí Ϊ , i rf* rf«i 4 ů fcXÍ rf* rftrffc · a rf* rfj rf* rf* f rf* rf*l . I A rfurf*. · ** _*rf. » · Λ rf» AC* : ΛκΑ Αΐι · rf*L* i rf*rf«rf* _»rf* rf*rfx rf* μ Λ . , /rf* Λ rf*A rf* rfrf* á rf* · ·

S~ ί i í\} H L4 í. ií lpí čí v Čí xmÍčíLíwííí 4Č.Č3í\í ČŽLií íí íítíiL/Ljf íwčříí IfLJí ícítLí wí fíLsi pí wí í íčfcííí íLÍ/p^í íLČíí» UL4IÍ íLí byly vyrobeny zásobní ivztoKy isethionáto ohiurpronkuJnu a penízu liuinu (číslo Kčftďiuyu óiyfHčí Co Jo čí, popí ípcíučí, r^vjo^z4/ j V Chíífčíu ιγίϋυπυΑί^υ u κυΠνυπυčsCivii ϊ i iiísvi čij pvpi ipčíLívz, Ojí *+ Onvi. oyi vyfuvcH z.č3wOuní ίυζ,ιυΚ óy\ ίZo i ar·* x\ • tt tttt·· tt tt « • tt tt tt·· • ··· ••tttt ·· tttt· · pivý ftyzuu iiidiviuučiiíii sumummimly v mmímmmmϊ> ívímuíhmm ívímmíLhu (uivit^iVij (káiMW <4 r\r\c ~.x run\ .:r^r a .-¾ nz -.ι_Λ^_Λ..χι,_Λ .x — ru^ ^/γΟΟ'* onr\ -~!U i _Λ $ i Z2Z2íJ> cáZ M^ýM j MMíďgH IMji MÍ i \J /0 p«UUU V Mí ίΜ í íMVMxLi» ·Μ £?θ» £á ý F wQ /_? ZtAJ * i ííVí L.~*^íLíLč3> > ííí ÍLJ, čá % anííbiotíckého/sntirnykotíckého roztoku. Z tono byls vyrobena řscte dvojnásobných Zí Ouěfií V mIViezevs. i ytu · aGy pMísíCyuy í\Mí emOi ítí čímí v i uxL^>úhu uu O^·? psvi uu bv» α jednu koncentraci 0 M. Zakfsdní hmota směsi sloučeniny oyia připravena naplněním sloupců 384-mikrotitrační destičky řadou zředění chlorpromazinu (první sloupec; 32 μΜ;

iuny %>iuupeu. ίο ρινί, umu i>íuupuu. o P<*»·, uiví&y &iuupMM. 4 ρινί, puty mímmpmm, zi ρινί, šestý sloupec: 1 μΜ; sedmý sloupec: 500 nM; osmý sloupec: 250 nM; devátý sloupec:

125 nM; desátý sloupec: žádná sloučenina) a naplněním řad řadou zředění peníamidínu (pí Vili £>Í0UpwU. OZ pí Vij Ul Ul ly ^ÍMUpMM. »O psvs, uMli tbiUÚpMM. O pí vij MIV$ ty SsiUUptzřU. pivij ^Xi/. **ϊ . .ΛΛ. Χ_ΛΛΧ/. A . .Rjf. ΕΛΛ _ΛΚί. _Λϊ_Λ. ^ϊΣΕΖη paty oiuupuu. £ ρινί, £>MMly ^íuupSu. ι ρινί, ^uumy aiOupeu. uuu urvi, O^fny MiuupMv. zju nWI; devátý sloupec: 125 nM; desátý sloupec; žádná sloučenina) pomocí IQ-kanálové pipety (Finnpípette). Tato destička směsi sloučeniny poskytla 4X koncentrace každé sloučeniny, které Pyly přemístěny na analytické destičky. Zředěná základní hmota tak obsahovala 100 různých mísí — 81 jamek, kde byla přítomna různá množství ui ífuf pí uí i sazií íU či pssiiíčiniiuiiiU, jdíxUZ. i íO mii>i i uuy za uuui ii ^z:~n<áí>ubi it* j pí O Ixčiauuu jednotlivou sloučeninu.

Příklad 2: Zkouška antiproliferacního učinkí

Z-řtíUfcís ία ížu^Ciuuí ii íííííuíu SjOUmmí Uí fy uyičs anaiyxLMVaí ítt puiiiuui m^tOuy /\u~tv2 bromodeoxyuridin (BrdU) cyíoblot. čtyřícetpět mikroíitrů suspenze obsahující A549 plicních buněk adenokarcinomu (ATCC# CCL-185) bylo vyseto na bílou krycí polystyrénovou buněčnou kulturou upravenou sterilní 384-mikrotrtfační destičku (NalgeNunc #164610) pomocí zařízení Muiíidrop (Labsysíems), aby byla dána hustota 3000 buněk na jamku. Patnáct mikroíitrů 4X základní hmoty směsi sloučeniny bylo ριíučiííu Líu Kc«z.Lífcí jamKy ufc^wtiuíCy uíJučíííUjiui uUiir.y, z.aKíauni niíiuta ^.ístíoi ^ivUuai.i.iy byla přenesena pomocí 16-kanálové pipety (Finnpipeííe). Navíc byly přidány na každou uawííuKU í\oiíifuíiíi jaiíiÁy a ptíUíítcíXfcííUíí í ^KuiiaCiia e\u·ιυθι.ιιaua ^τ,Ο pkdj, pvJLfvíyíuiuXinaiíi (wjO pJiVlJ Č3 cSl^Uf IHt^m ýOjuJ jJIViJ. r\C3Z-kjy |DUj\Lí2> plUVčlUvii « Stí LiOjíwll i.

o-. .u : xn í___ι:_ .^-7 c/r 1 1 _j_ í,_z.jx s í, ——„a^

Γϋ inftUiJctUj ^40 1 íUUif Ϊ pí« O/ k-ř, Myl pfiMČtfí MM ÁčíZUM jtíííííxy Ο» MM KUí íMM· íU CfUM íM píví. ru &Mt>u icsuii i íMuií tečí i uyiu píuí>ut?Gi mmí>cíí.m c3 uLii íivy uyiy UsštáiMíiy pf mas ϊU1 i ž MVO Ottíííuiu <í iO&fuí θυΠαΠΜίΗ tíLií í íMí iy ϊ ί í syz.íUíMy fc/Kyni íU£í.mKmííí ρυ Jmmíící ημμιΠΜ pí i puKUJUVM IMpiMty. MsátčSíUVíáM M'yí MMí>MÍ Č3 UU “\C5Z.ÓM jtíl ííKy Uyičt pi iUvží id χί.Ρ’ί n°wí M í WMMí 1 • · ···· • 4 4444

444« « 4 • · 4

4444 99 • 1 4 4 4

4· z Ο γί ϊ íuí íuiíáLíí vzčst jjuiy uXytďu iy ífc*i íí>uí uíiuj íá uu*>uuKy l^yiy j^u 2v minut íílí\Liuu ven iy pí f fjunujuv« iSpiottt. noí uyitt s ieuu euizuvesi set lununwn zi^ inctun 3 uunKy uyiy uVawiít pí umyty fuxtuheiM παπικά očtíasíutíQ oésst ouiuuun (nooo) tt jeuuuu o rtíb υυ^ΠυρυιίΗ υ,υ /ο ttiuuminu πυνβζιΠυ s>€h ta \oqm) tt u, i vo a wtrei? zu. oy? uumiafteu pOmyveius íuztuís 3 my'£>i č3í ίΐί“£ϊί utu pí ϊ>í íčsí í íí p*O*.íÍč3tí\č3 γί íitt>iviíí jy^íí í //uuuOz/ ý uyí3 zř*uutíííčí 1 luuu v rbo uusmujiuim do/λ, iwutín zu, tt stíívuilucsnu píuuitstřxu pn zit?ut?m i . Zuuu (Amersham #NAS31). Sekundární protilátka rozpozná myší protilátku a je konjugována na enzym křenové peroxidázy (HRP). Po jedné hodině inkubace byl roztok proti látek ______ .A. . Ρ.Π r* sj— nnp t_. j ursr, «..u.í„zí ru pí umytí roo uyi nn.r suuSuai odstraněn a buňky byly ještě jednou promyty ro (který obsahoval iummoi, peroxid vodíku, a zesilovač transkripce, například parajodřenol) podán do každé jamky. Destičky byly snímány pomocí LJL Anaiyst. Pomocí TECAN Power Washer 384 byly provedeny veškeré odsáté a PB8 a HBSS promyte vzorky. Množství výstupnino světla z kazde jamky naznačuje rozsah syntézy DNA, která se v dané jamce vyskytia. úbytek světla naznačuje antiproliferační účinek sloučenin.

Claims

pf V ÍAUZUUU pOiOi íU chiorpromazinu/pentamšdínu byla rozdělena do íur buňky upravené pouze prostředkem DMSO, poskytujíce antiproliferační poměry' pro každou poíohu ve zreoěne zaklaoni hmotě chlorpromazinu/pentamídinu. AníiproSiteracni poměry byly také spočítány pro paclitaxel, podofylotoxin a atebrm a použity ke srovnáni.

= nninhu yg zředěné základní hiTfuíě

..t i-.......-l.......... . .... ·°4isitílyísvtsnuniuh huunut uiu zaO^ú

Tabulka — Antiproliferační poměry

Koncentrace peníamidiuu (pM)

8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 0 8 6.8 6.3 5.1 3.7 2.7 3.1 2.4 2.3 2.3 2.6 4 7.8 9.7 5.9 5.5 4.0 4.3 4.1 3.2 2.8 2.9 2 8.4 9.0 4.8 4.5 5.0 3.6 3.2 3.0 2.3 2.4 1 8.0 6.9 5.1 5.6 4.7 3.3 2.8 2.3 1.9 1.8 0.5 7.6 7.0 4.4 4.9 2.9 3.3 1.9 1.8 1.6 1.7 0.25 6.6 6.1 3.7 6.2 3.7 3.8 1.6 1.6 1.3 1.3 0.13 6.2 4.7 3.0 5.2 2.8 2.4 1.4 1.3 1.1 1.2 0.06 5.0 5.0 3.1 3.0 2.3 2.0 1.3 1.1 1.2 1.0 0.03 4.3 4.1 3.2 3.0 2.6 1.9 1.2 1.1 1.0 1.1 0 4.9 3.9 3.0 2.9 3.0 2.3 1.4 1.2 0.9 1.0

φφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφφφ

ΦΦΦΦ φφ > φ φ » φ φ φ φ φ φφ

Při 4,0 μΜ isethionát peritamídinu samotný poskytuje antiprolif ten vzrůstá na 4,9, když je koncentrace zdvojnásobena na 8,0 μΜ. čtyř mikromolskulární chiorprornazín poskytuje poměr 2,9, a ten jíž dále není zvýšen zdvojnásobením koncentrace na 8,0 μΜ. Když je zkoušen 4,0 μΜ peniamiďín v kombinací s 4,0 μΜ chlorpromazinem (8,0 μΜ celková látka sloučeniny), je dosazen antiproliferační poměr 9,7.

V jiné analýze je účinnost samotných sloučenin zvýšena přítomností Vdí Uf sloučeniny. Maximální antiproliferační poměr dosažený pentamidinem samotným byl %» (pu ο,υ μΜ) a tu uyiO puZusuVesnu, tvuyz u-yi 1 μ.Μ peutaiiiiuiu řxuuíuíf íuvčííí s chlorpromazinem při koncentracích tax nízkých, jako je 125 nM, významně snižující celkovou látku léku potřebnou k oosazeni tohoto efektu.

Ukázali jsme, že kombinace Isethionátu chíorpromazinu a pentamidinu zastavuje růst buněk A549. aniž by je zničila. Buňky A549 byly vysety při subkonííuencí do 6míkroíiírační destičky a podrobeny působení každého léku po 72 hodin. Substrát byl vyměněn a buňky byly sedm dní pěstovány (s jednou výměnou substrátu), po této době byly buňky sečteny a byla stanovena schopnost vývoje. Zatímco buňky, které působení léku podrobeny nebyly, vyrostly po sedmi dnech do shluku, buňky, na něž bylo působeno isethionátem chiorpromazinu/pentamidinu nerostly, ale zůstaly na téměř

v.. ,„χ„αλ «.s: :_i.a u..!........ί.. Μ·~· i~.Q.- n/ u. x:. :__tu;.__Λ4___ íjiujííe ííutřiuie, μη uyiy vysety. nfemu, uysu sj 70 sjuneX Osets es íyw s ístíLí síOs ieuesi s chiorpromazinu/pentamidinu ještě životaschopných, pouze lehce méně, než ty, které ošetřeny nebyly.

Tyto kombinace mají malý nebo žádný vliv na schopnost vývoje phcních fibrobíasíů (FvIRCS). Kontrolní pokusy, které toto ukazují, jsou popsány dále. Buňky ivtrvu» uyiy VySciy uu ooh uirSCfliun uusuueíx uO suiuivu. tsyiu pnucsiití zísutsna zuímčíuhí hmota isethionátu chiorpromazinu/pentamidinu, abychom dostaly překrývající se řadu dvojnásobného zředění v 12 X 12 základní hmotě, přičemž 16 μΜ každé sloučeniny byla maximální dávka. Buňky byly se sloučeninami inkubovány po 48 hodin , po nichž bylo pndano do každé jamky 6 pL barviva životaschopnosti Alamar Blue. Buňky byly s barvivém inkubovány po další 4 hodiny. Množství redukovaného barviva bylo pak stanoveno fluorescenci pomocí Analyst AD. Nefluorescenční (oxidovaná) forma barviva je redukována na fluorescenční formu živými buňkami. Poměr fluorescence mezi jamkami, které neobdržely sloučeniny a těmi, které sloučeniny obdržely, je tedy úměrný množství úmrtí buněk způsobeném těmito sloučeninami. V tomto pokusu se nevyskytly

9 9 ·· ·· ·« ··♦· > · <

» 9 9 1

99 99

LVAiLžKe ucii it\y, uuí\ud Kazdy sek neuCsaní KOHseiití«ve lopM, zatímco eíÍMprUiiieíuClii účinky byly pozorovány pn nižších koncentracích.

Tento antiproiiferační účinek předvedený s A549 buňkami může být podobně ukázán pn použití jiných řad rakovinných buněk, například rad buněk MCF7 prsního adenokarcinomu, PA-1 ovariálního teratokarcinomu, HT29 kolorektálního adenokarcinomu, H1299 karcinomu velkých buněk, Li-2 OS osteogenního sarkomu, U373 MG gliobíastomu, Hep-3B heparocelulárního karcinomu, BT-549 prsního karcinomu, T-24 karcinomu měchýře, C-33A cervikálniho karcinomu, HT-3 metastaíického cervikálniho karcinomu, SiKa cervikálniho karcinomu dlaždicových buněk, CaSki epidermoidního cervikálniho karcinomu, NCI-H232 mukoepidermoidního phcního karcinomu, NCI-293G, pecního karcinomu nemalých buněk, HeLa, epiíelového cervikálniho adenokarcinomu, KB epiíelového ústního karcinomu, HT1080 epiteiového íibrosarkomu, Saos-2 epiteiového sarkomu kostního původu, PC3 epiteiového adenokarcinomu prostaty, SW480 kolorektálního karcinomu, CCL-228, a MS-751 epidermoidního cervikálniho karcinomu. Specifika může být testována pomocí buněk, například NHLF plicních fibroblastů, NHDF dermálních fibroblastů, HMEC prsních epiíelových buněk, PrEC epitelových buněk prostaty, HRE ledvinových epitelových buněk, NHBE bronchiálních epitelových buněk, CoSmC buněk í i i Č3 1VJ ÍjVčáí£jíVč3 tlustého střeva, CoEC endoteliálních buněk tlustého střeva, NHEK epidermálních keratinocytu. a buněk kostní dřeně jako buněk srovnávacích.

uuísí vcienern

Veškeré publikace a patenty zmíněné ve výše uvedené specifikaci jsou zde začleněny odkazem. Odborníkům budou zřejmé různé modifikace a variace popsaného způsobu a uspořádání vynálezu, aniž by došlo k odchýlení od rozsahu a smyslu tohoto vynálezu. Ačkoliv je vynález popsán ve spojení s určitými vhodnými včleněními, mělo by být jasné, že tento vynález, jak je nárokován, by neměl být nepřiměřeně omezen na tato specifická včlenění. Samozřejmě jsou různé modifikace popsaných způsobů provedení tohoto vynálezu, které jsou odborníkům na molekulární biologii nebo příbuzné obory zřejmé, míněny tak, že jsou v rozsahu tohoto vynálezu.

P Alt NιO V t NÁRuKY ···♦

9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9

994 *· *4 4 *

4 4 » 4

4 4 9 4 9 * *499 94 44 9

4 4 94

1. Způsob léčení nemocného majícího novotvar, který se vyznačuje tím, že uvedený způsob zahrnuje podávání uvedenému nemocnému ehlorpromazinu a pentamidinu současně nebo do čtrnácti dnů od sebe v dostatečných množstvích k zastavení růstu uvedeného novotvaru.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený chlorpromazin a pentamidin jsou podávány do deseti dnů od sebe.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedený chlorpromazin a pentamidin jsou podávány do pěti dnů od sebe.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že uvedený chlorpromazin a pentamidin jsou podávány do dvaceti čtyř hodin od sebe.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Uvedený novotvar je karcinom.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený karcinom je pliení karcinom.
7, Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený plícní karcinom je výlučně ze skupiny skládající se z karcinomu dlaždicových buněk, adenokarcínomu, a karcinomu velkých buněk.
8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím. ze uvedený pliení karcinom je vybrán ze skupiny skládající se z karcinomu mozku, karcinomu prsu, cervikálního karcinomu, karcinomu tlustého střeva, gasínckého karcinomu, karcinomu ledviny, leukemíe, karcinomu jater, lymfomu, ovariáiního karcinomu, pankreaíiCKého karcinomu, karcinomu prostaty, rektálního karcinomu, sarkomu, karcinomu pokožky, testikulárního karcinomu, a děiožního karcinomu.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený ehlorpromaziri a pentamidin jsou podávány uvedenému nemocnému nitrožilním, nitrosvalovým, inhalačním, rektálním, nebo ústním podáním.

·· ·«*· • · · ♦ · • · · · • · · · · • · · · · ···· ·· 99 ·· ···· ·· ·*«· ► · I » · · 4

99 99
10, Způsob léčení nemocného majícího novotvar, vyznačující se tím. že uvedený způsob se skládá z podávání uvedenému nemocnému:

a) první sloučeniny vybrané z prochlorperazinu, perfenazmu, mepazmu, meíhoínmepfazinu, acepromazsnu, thiopropazatu, perazmu, propiomazinu, puiaperazínu, thietnyíperazinu, methopromazmu, chíorfenethazinu, cyamemazinu, enanthatu, trifiuoperazinu, thioridazinu, a norchíorpromazinu; a (b) druhé sloučeniny vybrané z propamidínu, butamidinu, heptamidinu, nonamidinu, stiibamidinu, hydroxysíiibamidinu, dsminazenu, benzamidinu, 4,4'(pentamethyienedioxy)di-, dihydrochloridu, fenamidinu, dibrompropamidinu, 1,3-bis(4amidino-2-methoxyfenoxy)propanu, netropsmu, disíamycsnu, amikarbabdu, bleomycíu, aktinomycinu, a daunorubicmu; kde uvedená první a druhá sloučenina jsou podávány současně nebo do 14 dnů po sobě v množstvích dostatečných k zastavení růstu uvedeného novotvaru.
11. Způsob léčení nemocného majícího novotvar, vyznačující se tím. že uvedený způsob zahrnuje podávání uvedenému nemocnému:

a) první sloučeniny, která má vzorec (í):

kde Rz je vybrán ze skupiny skládající se z:

CBj ocf₃

Rwj® vybrán ze skupiny skládající se z:

·« »·· · ·· ·«»· * · *·*· • · · «► · · • · 9 9 9 • tttt» • 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 každý zRí, R3, R4, Re, Re, R?, Rs a Rg jsuu, nezávisie, H, OH, F, OCF3 nebo OCH3; a W je vybrán ze skupiny skládající se z:

'S' □A ’S'

II o

HC=CH 'N

H 'C'

H₂ ·· ···* « · « · ·«> · 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99

9 9

9 · • 9 • · • · ·

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 99

b) druhé sloučeniny, která má vzorec (li)

Risjsou, nezávisle, H, 2 a 6, včetně; a každý kde každý z Y a Z jsou, nezávisle, O nebo N; každý z Ru a Cl, Br, OH, QCKs, OCF3, NO2 nebo NH2; n je celé číslo mezi z Rí3 a R14 jsou, nezávisle, vybrány ze skupiny skládající se z:

h₃c kde uvedená první a druhá sloučeniny jsou podávány současně nebo do 14 dnů po sobě v množstvích dostatečných k zastavení růstu uvedeného novotvaru.
12. Způsob léčení nemocného majícího novotvar, vyznačující se tím, že uvedený způsob se skládá z podávání uvedenému nemocnému farmaceutického prostředku obsahujícího (i) chiorpromazin a pentamidin v dávkách, které společné snižují buněčnou proliferaci v uvedeném novotvaru, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
13, Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedený chiorpromazin je podáván v dávkách od 10 do 2500 mg a uvedený pentamidin je podáván v dávkách od 1 do 1000 mg.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím. že uvedený prostředek je podáván uvedenému nemocnému niírožiíním, nitrosvalovým, inhalačním, rektálním nebo ústním podáním.
15. Farmaceutický prostředek obsahující chiorpromazin, pentamidin,a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se tím, že uvedený chiorpromazin a pentamidin jsou »9 9999

9 4 9 * 4 V • 99 *

9 4* 9

99 99 • 9 *3999

4 4 9

4 9 9

9 4» • 9 · 9

44 9

99 9999 • 9 9

9 9 * 9 ·

9 9 9

999« 44 přítomny v množstvích, která, jsou-ií pode buněčnou prol iteraci v uvedeném novotvai nemocnému majícímu novotvar, snižují
16. Prostředek podíe nároku 16, vyznačující se tím, že množství uvedeného ehlorpromazinu je 10 až 2600 mg a množství pentamidinu je 1 až 1000 mg.
17. Prostředek podie nároku 15, vyznačující se tím, že uvedený prostředek je formulován pro podávání nemocnému nitrožilním, nitrosvalovým, rektálním, inhalačním, nebo ústním podáním.
18. Farmaceutické balení, vyznačující se tím, že je tvořeno ohíorpromazinem a pentamidinem.

18. Farmaceutické baleni chlorpromazin a uvedený podle nároku 18, vyznačující se pentamidin jsou formulovány zvlášť tím, že uvedený a V h iGívidUasnsvh množstvích dávek.
20. Farmaceutické balení podle nároku 18, vyznačující se chlorpromazin a uvedený pentamidin jsou formulovány společně tím, že uvedený a v individuálních množstvích dávek.