KR100720205B1

KR100720205B1 - 종양 질환의 치료를 위한 약물의 조합(예를 들어,클로르프로마진과 펜타미딘)

Info

Publication number: KR100720205B1
Application number: KR1020037006212A
Authority: KR
Inventors: 보리시.알렉시스; 커티스 키이스; 마이클 에이. 폴리; 브렌트 알 스톡웰
Original assignee: 콤비네이토릭스, 인코포레이티드
Priority date: 2000-11-06
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2007-05-21
Also published as: PL362690A1; US20070099906A1; NO20032036L; CY1105501T1; HUP0400529A3; US6846816B2; JP2004517915A; DK1339399T3; HUP0400529A2; BR0115166A; US20050192274A1; HRP20030460A2; PT1339399E; MXPA03003960A; TWI259077B; WO2002058684A2; SK5452003A3; DE60117615D1; NZ525773A; CA2436799C

Abstract

본 발명은 암 또는 다른 종양을 가지는 환자에게 (i) 클로르프로마진 또는 그 대사물질 또는 유사체; 및 (ii) 펜타미딘 또는 그 대사물질 또는 유사체를 동시에 또는 서로 14일 이내에 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양으로 투여하여 치료하는 방법을 특징으로 한다.

클로르프로마진, 펜타미딘, 암, 종양, 항증식성

Description

종양 질환의 치료를 위한 약물의 조합(예를 들어, 클로르프로마진과 펜타미딘) {COMBINATIONS OF DRUGS (E.G., CHLORPROMAZINE AND PENTAMIDINE) FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISORDERS}

본 발명은 암과 같은 종양 질환의 치료에 관한 것이다.

암은 비정상적인 세포의 제어 불가능한 성장에 의해 특징되어지는 질병이다. 비정상적인 세포는 정상 세포로서의 역할을 더 이상 할 수 없으며, 건강한 조직을 밀어내어 파괴한다.

폐암은 남성과 여성에 있어서 가장 일반화된 암과 관련된 죽음의 원인이다. 이것은 남성과 여성에 있어서 두번째로 빈번하게 발생하는 암이며, 2000년 한 해에만 미국에서 폐암의 새로운 발생은 164,000을 초과할 것으로 예측된다. 미국에서 남성의 폐암 발생율이 감소한 반면, 여성의 경우 계속적으로 증가하고 있다. 미국 폐 협회(American Lung Association)에 따르면, 2000년도에 대략 156,900명의 미국인이 폐암으로 사망할 것으로 예측될 정도로 폐암은 치명적이다.

폐에서 발생되는 암은 세포가 현미경 상에서 어떻게 나타나는지에 따라 크게 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer)과 소세포성 폐암(small cell lung cancer)의 두 그룹으로 분류된다. 비소세포성 폐암(편평상피암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 및 대세포암(large cell carcinoma))은 일반적으로 소세포성 폐암에 비해 보다 천천히 다른 기관으로 전이된다. 소세포성 폐암은 전체 폐암 중 약 20%를 차지하는 덜 일반적인 형태이다. 다른 암들에는 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 신장암, 백혈병, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 고환암, 및 자궁암이 포함된다. 이러한 암들은 폐암과 같이 때때로 화학 요법으로 치료된다.

현재 사용되거나, 임상 시험중인 화학 요법용 약물에는 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 타목시펜(tamoxifen), 비노렐빈 (vinorelbine), 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin), 에토포사이드 (eptoposide), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 아나스트로졸 (anastrozole), 리툭시맵(rituximab), 트라스투주맵(trastuzumab), 플루다라빈 (fludarabine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 젠투주맵(gentuzumab), 카보플라틴(carboplatin), 인터페론(interferon), 및 독소루비신(doxorubicin)이 포함된다. 가장 일반적으로 사용되는 항암제는 단독으로 또는 5-FU, 독소루비신, 비노렐빈, 시톡산(cytoxan), 및 시스플라틴과 같은 다른 화학 요법 약물과 조합되어 사용되는 파클리탁셀이다.

본 발명자들은 항정신병약(antipsychotic drug)인 클로르프로마진 (chlorpromazine)과 항원충제(antiprotozoal drug)인 펜타미딘(pentamidine)의 조합이 암 세포에 대해서 실질적으로 항증식성(antiproliferative activity)을 나타낸다는 사실을 발견하였다. 이러한 화합물 각각의 구조적 및 기능적 유사체 (analog)가 알려져 있으며, 이러한 유사체의 어떤 것도, 본 발명의 항증식성 조합에 사용될 수 있다. 클로르프로마진과 펜타미딘의 대사 물질(metalbolites) 역시 알려져 있다. 많은 대사 물질이 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성을 양친 화합물(parent compound)과 공유하며, 따라서 본 발명의 항증식성 조합에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 클로르프로마진 및 펜타미딘을 동시에 또는 서로 14일 이내에 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 것에 의해 암 또는 다른 종양을 가지는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다.

바람직하게는, 상기 두 화합물은 서로 10일 이내에, 보다 바람직하게는 서로 5일 이내에, 가장 바람직하게는 서로 24시간 이내에 또는 동시에 투여된다. 하기 설명되는, 본 발명의 방법 중 하나에 의해 치료되는 암은, 폐암(편평상피암, 선암, 또는 대세포암), 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 신장암, 백혈병, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 고환암, 또는 자궁암일 수 있다.

관련되는 측면에서, 본 발명은 암과 같은 종양을 가지는 환자를 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법에서, 환자에게 (a) 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 페르페나진(perphenazine), 메파진(mepazine), 메토트리메프라진(methotrimeprazine), 아세프로마진(acepromazine), 티오프로파제이트 (thiopropazate), 페라진(perazine), 프로피오마진(propiomazine), 퓨타페라진 (putaperazine), 티에틸페라진(thiethylperazine), 메토프로마진(methopromazine), 클로르페네타진(chlorfenethazine), 시아메마진(cyamemazine), 페르페나진 (perphenazine), 에난테이트(enanthate), 노르클로르프로마진(norchlorpromazine), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 티오리다진(thioridazine) (또는 상기 물질의 염), 및 도파민 D2 길항약(dopamine D2 antagonists)(예를 들어 설프라이드 (sulpride), 피모자이드(pimozide), 스피페론(spiperone), 에토프로파진 (ethopropazine), 클레보프라이드(clebopride), 부프로피온(bupropion), 및 할로페리돌(haloperidol))로부터 선택되는 제 1 화합물, 및 (b) 프로파미딘 (propamidine), 부타미딘(butamidine), 헵타미딘(heptamidine), 노나미딘 (nonamidine), 스틸바미딘(stilbamidine), 하이드록시스틸바미딘 (hydroxystilbamidine) 디미나젠(diminazene), 벤자미딘(benzamidine), 4,4'-(펜타메틸렌디옥시)디-,디하이드로클로라이드(4,4'-(pentamethylenedioxy)di-,dihydrochloride), 페나미딘(phenamidine), 디브롬프로파미딘 (dibrompropamidine), 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판(1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane), 페나미딘(phenamidine), 및 아미카발라이드 (amicarbalide)(또는 상기 물질의 염) 중에서 선택되는 제 2 화합물이 투여된다. 이와는 달리, 제 2 화합물은 네트롭신(netropsin), 디스타마이신(distamycin), 블 레오마이신(bleomycin), 액티노마이신(actinomycin) 또는 다우노루비신 (daunorubicin)과 같은 펜타미딘의 기능적 유사체일 수 있다. 상기 제 1 및 제 2 화합물은 바람직하게는 동시에 또는 서로 14일 이내에 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양으로 투여된다.

다른 관련된 측면에서, 본 발명은 암과 같은 종양을 가지는 환자를 (a) 하기 화학식 (I)을 가지는 제 1 화합물, 및 하기 화학식 (II)를 가지는 제 2 화합물을 투여하여 치료하는 방법에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 화합물은 동시에 또는 서로 14일 이내에 종양의 성장을 억제하기에 충분한 양으로 투여됨을 특징으로 한다.

상기 식에서 R₂는 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 각각 독립적으로 H, F, OH, OCF₃, 또는 OCH₃를 나타내고; W는 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

상기 식에서 Y 및 Z는 각각 독립적으로 O 또는 N이고; R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H, OH, Cl, Br, OCH₃, OCF₃, NO₂ 또는 NH₂이며; n은 2 내지 6의 정수이고; R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 메타 또는 파라 위치에 있으며, 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

상기 치료 중 어느 것에 있어서도, 조합의 일부를 구성하는 각 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 또한 포함하는 약학적 조성물의 일부로서 환자에게 투여된다. 클로르프로마진은 바람직하게는 10 내지 2500 밀리그램의 1회 분량으로 투여되고, 펜타미딘은 바람직하게는 1 내지 1000 밀리그램의 1회 분량으로 투여된다. 투약의 바람직한 방법에는 정맥 주사, 근육 주사, 흡입 및 구강 복용이 포함된다.

본 발명의 항증식성 조합은 약학적 팩(pharmaceutical pack)의 일부일 수 있다. 바람직하게는, 클로르프로마진 및 펜타미딘은 함께 또는 분리되어 각각의 1회 복용량으로 제제화될 수 있다.

상기 화합물은 당업자에 의해 염으로서 배합되었을때 역시 유용한 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 하기에서 설명된 대로, 펜타미딘의 이세티오네이트 염(isethionate salt)은 클로르프로마진과 결합되었을때 상승적인 항증식성을 나타낸다. 펜타디민의 다른 염으로는 백금 염(platinum salt), 디하이드로클로라이드 염(dihydrochloride salt) 및 디메탄설포네이트 염(dimethanesulfonate salt)이 포함된다(예를 들어, Mongiardo 등의 Lancet 2: 108, 1989 참조). 유사하게, 클로르프로마진 염은, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt) 및 말리에이트 염(maleate salt)을 포함한다.

본 발명은 또한 종양을 가지는 환자를 치료하는데 유용한 화합물을 확인하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 생체 외 암 세포를 (i) 펜타미딘 또는 클로르프로마진 및, (ii) 후보자 화합물과 접촉시키는 단계, 및 상기 암 세포들이 (a) 클로르프로마진 또는 펜타미딘과 접촉되나 후보자 화합물과 접촉하지 않은 암 세포, 및 (b) 후보자 화합물과 접촉되나, 클로르프로마진 또는 펜타미딘과 접촉하지 않은 암 세포보다 느리게 성장하는가를 판단하는 단계로 이루어진다. 클로르프로마진 또는 펜타미딘과 조합되었을때 세포 증식을 저하시키나, 클로르프로마진 또는 펜타미딘의 부재하에서는 그렇지 않은 후보자 화합물이 종양을 가지는 환자를 치료하는데 유용한 화합물이다.

조합 치료는 가정, 의사의 사무실, 진료소(clinic), 병원의 외래환자과 (outpatient department), 또는 병원에서 화학 요법이 실행될 때 제공될 수 있다. 치료는 일반적으로 병원에서 시작되어 의사가 치료의 효과를 밀접하게 관찰하여 필요한 조치를 취할 수 있다. 조합 치료 기간은 치료되는 암의 종류, 환자의 연령 및 상태, 환자의 질병의 종류, 및 환자의 신체가 치료에 어떻게 반응하는 지에 달려있다. 약물 투여는 다른 간격으로 (예를 들어, 매일, 매주 또는 매월마다) 행해질 수 있으며, 각 치료제의 투여는 각각 결정될 수 있다. 조합 치료는 환자의 신체가 건강한 새로운 세포를 만들고 그 힘을 회복하도록 휴식 기간을 가지는 온-앤-오프 사이클(on-and-off cycle)로 수행될 수 있다.

암의 종류 및 그 발달 단계에 따라서, 조합 치료가 암을 치료하거나, 암의 확산을 방지하거나, 암의 성장을 둔화시키거나, 최초의 종양으로부터 신체의 다른 부분으로 전이된 암세포를 죽이거나 억제하거나, 암에 의해 발생하는 증상을 완화시키거나, 또는 최초의 장소에서의 암을 예방하는데 사용될 수 있다. 조합 치료는 또한 고통이나 불편함을 일으키는 암 세포를 제거함에 의해 사람들이 보다 편안하게 생활할 수 있도록 도와준다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 첨부된 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백하게 알 수 있을 것이다.

본 발명자들은 항정신병약인 클로르프로마진과 항원충제인 펜타미딘의 조합이 암세포에 대하여 실질적인 항증식성을 나타내는 것을 발견하였다. 암 세포에 대한 최대의 항증식성을 나타내는 농도(concentration)는 정상 세포에 대해서는 무해하였다. 따라서, 이 약물 조합은 암과 다른 종양의 치료에 유용하다.

클로르프로마진 및 그 유사체와 대사 물질 사이에서 또한 펜타미딘 및 그 유사체와 대사 물질 사이에서 공통되는 알려진 특성에 기초하여, 구조적으로 연관된 화합물이 본원발명의 항증식성 조합에서 클로르프로마진 및/또는 펜타미딘을 대체할 수 있다. 각 약물 및 그 유사체와 대사 물질에 관한 정보는 하기에서 제공된다.

페노티아진(Phenothiazines)

본 발명의 항증식성 조합에 유용한 페노티아진은 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물들이다.

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 각각 독립적으로 H, F, OH, OCF₃, 또는 OCH₃를 나타내며; W는 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직한 화합물에서, R₂는 Cl이고, 각각의 R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 H 또는 F이다. 보다 바람직하게, 각각의 R₁, R₄, R₅, R₆ 및 R₉은 H이다.

페노티아진 군 중에서 가장 일반적으로 묘사되는 것은 하기 구조를 가지는 클로르프로마진이다.

클로르프로마진은 현재 정제, 캡슐, 좌약, 경구용 농축액 및 시럽, 및 주사용 배합과 같은 형태로 입수할 수 있다.

클로르프로마진 유사체로 취급되는 페노티아진에는 플루페나진 (fluphenazine), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티오리다진(thioridazine), 및 트리플루오페라진(trifluoperazine)이 포함된다. 이들 중 많은 물질은 클로르프로마진과 항정신병성 및 항구토성을 공유한다.

페노티아진은 그 항정신병 및 항구토 작용의 효과를 뇌의 변연 및 연수의 화학수용체 발동대(mesolimbic and medullary chemoreceptor trigger zone area)에 존재하는 중앙 도파민 경로(central dopaminergic pathway)의 간섭(interference)를 통하여 유도하는 것으로 생각된다. 엑스트라피라미드의 부작용(extrapyramidal side effect)은 기저핵(basal ganglia)에 있어서 도파민 경로(dopaminergic pathway)를 통한 상호 작용의 결과이다. 비록 도파민이 종종 차단제(blocker)로 호칭되기는 하나, 약물의 항정신병적 활성에 대해서 작용하는 도파민 작용성 간섭(dopaminergic interference)의 정확한 메카니즘은 밝혀지지 않았다. 클로르프로마진은 강한 알파-아드레날린 작용성 차단 효과(alpha-adrenergic blocking activity)를 가지며, 기립성 저혈압(orthostatic hypotension)을 일으킬 수 있다. 클로르프로마진은 또한 때때로의 마른 입, 흐려진 시야, 요폐(urinary retention) 및 변비로 나타나는 약한 콜린 억제성(anticholinergic activity)을 가진다. 클로르프로마진은 뇌하수체(pituitary) 및 시상하부(hypothalamus)에서 도파민 수용체 차단 작용(dopamine receptor blocking action)에 기인하는 프로락틴 분비를 증가시킨다.

클로르프로마진은 위장관(gastrointestinal tract)으로부터 쉽게 흡수된다. 그 생체 이용율(bioavailability)은 간에서의 상당한 초회통과 대사효과(first pass metabolism)로 인해 다양하다. 농축액은 정제보다 더 큰 생체 이용율을 가질 수 있다. 음식은 생체 이용율에 계속적으로 영향을 미치지 않는다. 근육 주사 투약은 많은 초회통과 효과를 우회하여, 더 높은 혈장 농축(plasma concentration)을 달성한다. 근육 주사 투약 이후의 작용의 시작은 보통 15 내지 30 분이며, 경구 투약 이후에는 30분 내지 60분이다. 직장으로 투여되는 클로르프로마진은 보통 경구로 투여되는 클로르프로마진보다 더 오랜 시간이 걸린다. 클로르프로마진 대사물질(Chlopromazine Metabolites)

클로르프로마진은 강한 대사 변이(metabolic transformation)를 겪어서 치료학적으로 활성이 있는 다수의 대사 물질로 변하기 때문에, 이러한 대사 물질이 본 발명의 항증식성 조합에서 클로르프로마진을 대신할 수 있다. 클로르프로마진의 물질 대사율은, 예를 들어, 대응하는 일급 및 이급 아민을 얻기 위한 산화성 N-탈메틸화(oxidative N-demethylation), 페놀을 얻기 위한 방향족 산화(aromatic oxidation), N-산화물(N-oxide)를 얻기 위한 N-산화(N-oxidation), 설폭사이드 또는 설폰을 얻기 위한 S-산화(S-oxidation), 페노티아진 세포핵(phenothiazine nuclei)을 얻기 위한 아미노프로필 측 체인의 산화성 탈아민화(oxidative deamination), 및 4급 암모늄 글루크로나이드(quaternary ammonium glucuronide)를 얻기 위한 페놀 하이드록시기(phenolic hydroxy group) 및 3급 아미노기의 글루크 론산염화(tertiary amino group glucuronidation)을 포함한다.

본 발명의 항증식성 조합에 유용한 클로르프로마진 대사 물질의 다른 예에서, 페노티아진의 3, 7 및 8 위치, 각각은 각각 독립적으로 수산기 또는 메톡시기로 치환될 수 있다.

펜타미딘(Pentamidine)

펜타미딘은 현재 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii), 레이시마니아 도노바니(Leishmania donovani), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 티. 감비엔스(T. gambiense) 및 티. 로데시엔스(T. rhodesiense) 감염의 치료에 사용된다. 펜타미딘의 구조는 다음과 같다.

상기는 주사용 또는 흡입용으로 제제화할 수 있다. 주사용으로, 펜타미딘은 비-발열성의 동결건조된 제품으로 패키지화된다. 재구성 후, 상기는 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 투여된다.

펜타미딘 아이세티오네이트(pentamidine isethionate)는, 물 및 글리세린에 가용성이고 에테르, 아세톤 및 클로로포름에 불용성인, 흰색의 결정성 분말이다. 상기는 화학적으로는 2,2′-디아미노-디페녹시펜탄 디(β-히드록시에탄술포네이트) 라 명명된다.

펜타미딘의 작용 모드는 완전히 이해되어 있지 않다. 포유류 조직 및 원생동물 Crithiadia oncopelti를 이용한 시험관 내 연구에 따르면, 약물은 핵대사 작용을 방해하여, DNA, RNA, 인지질, 및 단백질의 합성 저해를 가져온다.

약물의 약동학(pharmacokinetics)에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 7명의 환자를 펜타미딘 일용량 4㎎/㎏(근육내 주사, i.m.)으로 10 내지 12일간 치료한 경우, 플라스마 농도는 0.3 내지 0.5㎍/㎖였다. 치료 중단 후, 상기 환자들은, 6 내지 8주까지, 계속하여 소변에 있어 감소하는 양의 펜타미딘을 배출하였다.

10 ㎎/㎏의, 단일의 복강내 펜타미딘의 주입을 받은 마이스(mice)를 가지고 펜타미딘의 조직 분배를 연구하였다. 신장 내의 농도가 최대였고, 이 다음이 간에서의 농도였다. 마이스에 있어, 펜타미딘은 변함없이, 변(feces)에서의 배설과 함께, 주로 신장을 통해 배출되었다. 소변 및 변에서 배설되는 양의 비 (4:1)는 연구 기간 동안 일정하였다.

펜타미딘 유사체

방향족 디아미디노 화합물이 본 발명의 항증식성 조합내의 펜타미딘을 대체할 수 있다. 프로파미딘, 부타미딘, 헵타미딘, 및 노나미딘과 같은 방향족 디아미디노 화합물은, 그들이 항병원성 또는 DNA 결합 특성을 나타내는 점에서 펜타미딘과 특성들을 공유한다. 다른 유사체 즉, 스틸바미딘 및, 스틸바미딘, 히드록시스틸바미딘, 디미나젠(diminazene), 벤즈아미딘, 4,4′(펜타메틸렌디옥시)디-, 디히 드로클로라이드, 페나미딘(phenamidine), 디브로모프로파미딘, 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판(DAMP), 네트롭신(netropsin), 디스타미신(distamycin), 페나미딘, 아미카빌리드(amicarbalid), 블레오마이신(bleomycin), 액티노마이신 (actinomycin), 및 다우노루비신(daunorubicin)과 같은 인돌 유사체)가 펜타미딘과 유사한 특성을 나타낸다. 상기 화합물들은 클로르프로마진 (또는 클로로프로마진의 유사체 또는 대사물질)과 조합하여 투여된 경우 항증식성 활동을 가질 것으로 보인다.

바람직한 유사체는 예를 들어 화학식 Ⅱ에 의해 나타내어진다:

상기 식에서, Y 및 Z는 각각 독립적으로, O 또는 N을 나타내고; R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H, OH, Cl, Br, OCH₃, NO₂, 또는 NH₂이며, n은 2 내지 6의 정수(포함)이고, R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 메타 또는 파라 위치이며 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

다른 유사체는 스틸바미딘 (G-1)과 히드록시스틸바미딘 (G-2)를 포함하고, 그들의 인돌 유사체 (예를 들어, G-3)를 포함한다:

각각의 아미딘 잔기는 상기 D-2, D-3, D-4, 또는 D-5로서 구체화된 잔기들 중 하나로 대체될 수 있다. 페노티아진 및 펜타미딘의 경우처럼, 스틸바미딘 및 그 관련 화합물은 본 발명의 방법에서 유용하다. 바람직한 염은, 예를 들어, 디히드로클로라이드 및 메탄술포네이트 염을 포함한다.

펜타미딘 대사 물질

펜타미딘 대사 물질은 본 발명의 항증식성 조합에서 유용하다. 펜타미딘은 체내에서 빠르게 대사 작용하여 적어도 7개의 주요 대사 물질로 된다. 이러한 대사 물질 중 일부는 펜타미딘과 1 이상의 활성을 공유한다. 어떠한 펜타미딘 대사 물질은 클로로프로마진 또는 그들의 유사체와 조합된 경우 항증식성 활성을 나타낼 것으로 보인다.

7개의 펜타미딘 대사 물질을 하기에 나타내었다:

치료

본 발명의 화합물의 조합은 종양의 치료를 위해 유용하다. 조합 치료는 단독으로 또는 다른 치료법(즉, 수술, 방사선치료, 화학요법, 생물학적 요법)과 함께 수행될 수 있다. 추가로, 종양의 발병 위험이 높은 환자 (즉, 유전학적으로 병에 걸리기 쉽거나 전에 종양을 앓은 경험이 있는 사람)은 종양의 형성을 저해하거나 지연하기 위해 예방 의학적 치료를 받을 수 있다.

각 조성분의 투여 용량 및 횟수는 독립적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 제 1 화합물은 1일 3회 경구 투여될 수 있는 반면, 제 2 화합물은 1일 1회 근육내 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 함께 제제화되어 한번의 투여로 2개의 조성분을 전달하도록 할 수 있다. 이하, 제제화 및 용량은 설명한다.

약제학적 조성물의 제제화

조합의 각 화합물의 투여는, 목포 영역에 도달하였을 때, 다른 조성분과 조합하여, 특정하게 항-종양성인 화합물의 농도를 가져오는, 적절한 모든 수단에 의할 수 있다. 화합물은 임의의 적절한 담체 성분내에 적절한 양으로 포함되어 있을 수 있으며, 일반적으로, 상기 조성물의 총 중량의 1 내지 95 중량%의 양으로 존재한다. 조성물은 경구, 비경구(즉, 정맥내, 근육내), 직장, 피부(cutaneous), 비강, 질(vaginal), 흡입, 피부(패치), 또는 눈을 통한 투여 경로에 적당한 투여 형태로 제공된다. 따라서, 조성물은 정제, 캡슐, 알약(pill), 분말, 과립, 현탁액, 에멀젼, 용액, 수화겔을 포함한 겔, 페이스트, 연고, 크림, 플라스터, 음약 (drench), 전달 장치, 좌약, 관장약, 주사제, 삽입제, 스프레이 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 종래 약제학의 관습에 따라 제제화될 수 있다(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (19판), A.R. Gennaro 편, 1995, Mack Publishing Company, Easton, PA. 및, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick 및 J.C. Boylan 편, 1988-1999, Mercel Dekker, New York)

본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 투여 후 실질적으로 즉시 또는 투여 후 소정의 시간 또는 기간 경과 후, 활성 화합물을 방출하도록 제제화될 수 있다. 후자 형태의 조성물은 일반적으로 조절 방출 제제로 알려진 것으로, (ⅰ) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 실질적으로 일정한 약물 농도를 가져오는 제제; (ⅱ) 소정의 유도 시간 경과 후 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물 농도를 일정하게 유지하도록 하는 제제; (ⅲ) 활성 약물 물질의 혈장 수준내 요동(fluctuation)과 관련된 (톱날 동력학 패턴), 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 체내에 비교적 일정하고 유효한 약 수준을 유지함에 의해 소정의 시간 동안 약의 작용을 유지하는 제제; (ⅳ) 질병에 걸린 조직 또는, 기관내 또는 그 주위에서의 조절 방출 조성물의 공간적 위치화에 의해 약물 활동을 국부화한 제제; 및, (ⅴ) 특정 목표 세포 형태에 약물을 전달하는 담체 또는 화학적 유도체를 사용하여 약물 활동을 타겟으로 하는 제제를 포함한다.

화합물이 단독 또는 조합으로 (ⅰ) 좁은 치료 지수 (therapeutive index: 즉, 유해한 부작용 또는 독성 반응을 초래하는 혈장 농도와 치료적 효과를 가져오는 혈장 농도간의 차이가 작은 경우; 일반적으로, 치료지수(TI)는 약물 유효량(ED₅₀)에 대한 약물 치사량(LD₅₀)의 비로 정의된다); (ⅱ) 위장관내에서의 좁은 흡수창 (absorption window); 또는 (ⅲ) 매우 짧은 생물학적 반감기를 가져서, 치료적 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위해 하루 동안 잦은 투여가 요구되는 경우, 조절 방출 제제 형태의 투여가 특히 바람직하다.

방출 속도가 당해 화합물의 대사 속도를 능가하는, 조절 방출 제제를 수득하기 위한 수많은 전략이 적용될 수 있다. 한 예로써, 조절 방출은, 각종 형태의 조절 방출 조성분 및 코팅을 포함한 각종 제제 인자 및 혼합 성분들을 적절히 선택함에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 약물 성분은 적절한 부형제로 제제화하여, 유기물에 투여시 제어된 방식으로 활성 성분을 방출하는 약제학적 조성물이 될 수 있다. 이를 위한 예는 단일 또는 복합 유니트 정제, 캡슐 조성물, 오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 패치 및 리포좀(liposomes)을 포함한다.

경구 사용을 위한 고체 투여 형태

경구 사용을 위한 제제는 비독성의 약제학적으로 허용된 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분들을 포함한 정제를 포함한다. 상기 부형제는 예를 들어, 비활성의 희석제 또는 충전제 (즉, 슈크로스, 솔비톨, 슈가, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 감자 녹말를 포함한 스타치, 칼슘 카아보네이트, 염화나트륨, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 또는 소디움 포스페이트); 과립화 및 분해제(즉, 미세결정성 셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 유도체, 감자 녹말을 포함한 스타치, 크로스카멜로스 소디움, 알기네이트, 또는 알긴산); 결합제 (즉, 슈크로스, 글루코오 스, 솔비톨, 아카시아, 알긴산, 소디움 알지네이트, 젤라틴, 스타치, 예비젤라틴화된 스타치, 미세 결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카르복시메틸셀룰로오스 소디움, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌글리콜); 및 윤활제, 활택제 및 항접착제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 아연, 스테아린산, 실리카, 수소화 식물성오일 또는 탈크)를 포함한다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 착색제, 향미료, 가소제, 보습제, 완충제 등일 수 있다.

정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 혹은 공지된 기술에 의해 코팅되어 선택적으로 위장관내에서 분해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속된 활동을 제공할 수 있다. 상기 코팅은 활성 약물 성분을 소정의 패턴으로(즉, 조절 방출 제제를 달성하기 위해) 방출하기 위해 채용될 수 있거나 혹은, 위의 통과 후까지는(장용성 제피: enteric coating) 활성 약물 성분을 방출하지 않기 위해 적용될 수 있다. 상기 코팅은 슈가 코팅, (즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아크릴레이트코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초한) 필름코팅 , 또는 (메타크릴산코폴리머, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 샐랙(shellac), 및/또는 에틸셀룰로오스에 기초한) 장용성 제피일 수 있다. 나아가, 시간 지연 재료, 예를 들어, 글리세롤모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 적용될 수 있다.

고체 정제 조성물은 원하지 않는 화학적 변화 (예를 들어, 활성 약물 성분의 방출 전 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 채용된 코팅을 포함할 수 있다. 코팅은 앞서 언급한 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology에 기재된 방식과 유사한 방식으로 고체 제형상에 적용된다.

2가지 약물은 정제내에 함께 혼합되거나, 혹은 구획화(partition)될 수 있다. 한 예로써, 제 1 약물은 정제의 내측에 포함되고 제 2 약물은 정제의 외측에 포함되어, 제 2 약물의 실질적 부분은 제 1 약물의 방출 전에 방출된다.

경구 사용을 위한 제제는, 츄잉정, 또는 활성 혼합성분이 불활성 고체 희석제(즉, 감자 녹말, 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린)와 함께 혼합되어진 하드 젤라틴 캡슐로서, 또는, 활성 혼합 성분이 물 또는 오일 미디움(예를 들어, 땅콩오일, 액체 파라핀, 또는 올리브오일)과 함께 혼합된 소프트 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 파우더 및 과립은 전술한 혼합 성분을 정제 또는 캡슐 하에서, 믹서, 유동층 기구, 또는 스프레이 드라이 장치를 사용한 종래 방법으로 제조될 수 있다.

조절 방출 경구 투여용 제형

경구 투여용 조절 방출 제제는, 즉, 활성 약물 성분의 용해 및/또는 확산을 조절함에 의해 활성 약물 성분을 방출하도록 구성될 수 있다.

용해 및 확산 조절 방출은 정제의 적절한 코팅, 캡슐, 펠렛, 또는 화합물의 과립 제제에 의하거나, 혹은 적절한 매트릭스내로 당해 화합물을 통합함에 의해 달 성할 수 있다.

조절 방출 코팅은 1 이상의 전술한 코팅 물질 및/또는 예를 들어, 셀락, 비왁스, 글리코왁스, 캐스톨왁스, 카르나우바왁스, 스테아릴알코올, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로오스, 아크릴 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 비닐피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-히드록시메티크릴레이트, 메타크릴레이트 수화겔, 1,3-부틸렌글릴콜, 에틸렌글리콜메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 조절 방출 매트릭스 제제에 있어, 매트릭스 재료는 수화된 메틸셀룰로오스, 카르나우바왁스 및 스테아릴 알코올, 카르보폴934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오르카본을 포함한다.

청구 범위에 청구된 조합의, 1 이상의 화합물을 포함한 조절 방출 조성물은 부유 정제 또는 캡슐(buoyant tablet or capsule: 즉, 경구 투여시, 특정 시간 동안 위장 내용물의 최상부에 떠다니는 정제 또는 캡슐)일 수 있다. 화합물들의 부유 정제 제제는 약물(들)의 혼합물을 부형제 및 20 내지 75% w/w 의 히드로콜로이드(예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스)와 함께 과립화하여 제조할 수 있다. 수득된 과립은 이어서, 정제로 압축될 수 있다. 위액과의 접촉시, 상기 정제는 그 표면상에 실질적으로 물이 투과할 수 없는 겔 배리어(gel barrier)를 형성한다. 상기 겔 배리어는 1 미만 의 밀도를 유지하는 역할을 하고, 이로써 정제가 위액내에서 부유하도록 한다.

경구 투여를 위한 액체

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기 위해 적합한 분말, 분산성 분말 또는 과립은 경구 투여용의 편리한 제형이다. 현탁액과 같은 제제는 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 1 이상의 보존제와 혼합물내의 활성 혼합 성분을 제공한다. 적절한 습윤제는 예를 들어, 천연산 포스파티드 (예를 들어, 레시틴, 또는 에틸렌옥사이드와 지방산, 장쇄지방족알코올, 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물) 및 헥시톨 또는 헥시콜 안하이드라이드 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 폴리옥시에틸렌솔비톨모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌솔비탄 모놀리에이트 등)이다. 적절한 현탁제는 예를 들어, 소디움 카르복시 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소디움 알기네이트 등이다.

비경구용 조성물

약제학적 조성물은, 제형, 제제 내의 주사, 주입 또는 임플렌테이션 (정맥내, 근육내, 피하 등)을 통하거나, 혹은 적절한 전달 장치 또는 종래의 비-독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 보조제를 포함한 임플랜트를 통해, 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 제제화 및 제조는 약제학적 제제의 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 특정 제제는 앞서 언급한 Remington: The Science and Practice of Pharmacy에 나와있다.

비경구 사용을 위한 조성물은 단위 제형으로 (예를 들어, 1회분 앰플내에) 제공될 수 있거나, 혹은 수회분을 포함하고 적절한 보존제가 첨가될 수 있는 바이알로 제공될 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 주입 장치, 또는 임플랜테이션(implantation)을 위한 전달장치의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물 또는 적절한 운반자로 재구성될 건조 분말로 제공될 수 있다. 활성 약물과 별도로, 상기 조성물은 비경구용으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성약물(들)은 조절 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 통합될 수 있다. 나아가, 조성물은 현탁제, 용액화제, 안정화제, pH-조절제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.

앞서 지적하였듯이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 무균 주사를 위해 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해 적절한 활성 약물(들)이 비경구용으로 허용 가능한 액체 운반자에 용해되거나 서스펜드된다. 적용될 수 있는 허용 가능한 운반자 및 용매 중에는 물, 적당량의 염산, 수산화나트륨, 또는 적절한 완충액의 첨가에 의해 pH를 조절한 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장 염화나트륨액이 있다. 수성 제제는 1 이상의 보존제 (메틸, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 포함할 수 있다. 1 이상의 화합물이 단지 약간만 물에 용해될 경우에는, 용해 강화 또는 용액화제를 첨가할 수 있거나, 용매가 10 내지 60% w/w의 프로필렌글리콜 등을 포함할 수 있다.

조절 방출 비경구용 조성물

조절 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 마그네틱마이크로스피어, 오일용액, 오일 현탁액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 대안으로서, 활성 약물(들)은 생체적합성 담체, 리포좀, 나노이자, 임플란트 또는 주입기구내에 혼입될 수 있다.

마이크로스피어 및/또는 마이크로캅셀의 제조에 사용 가능한 재료는 예를 들어, 폴리글락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루타민) 및 폴리(락트산)과 같은 생분해성/생부식성 고분자이다.

조절 방출 비경구 제제로 제제화시 사용가능한 생분해성 담체는 탄수화물 (예를 들어, 덱스트란), 단백질 (예를 들어, 알부민), 지방단백질, 또는 항체이다.

임플랜트로 사용 가능한 재료로서는, 생분해하지 않는 것(예를 들어, 폴리디메틸실록산), 생분해하는 것(예를 들어, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 또는 폴리(오르쏘에스테르))이다.

직장 투여용 조성물

직장 투여의 응용을 위해 적절한 조성물 제형은 좌약 (에멀젼 또는 현탁액 형태), 및 직장 투여용 젤라틴 캡슐 (용액 또는 현탁액)을 포함한다. 전형적인 좌약 제제에서는, 활성 약물이 적절한 약제학적으로 허용 가능한 좌약용 베이스와 결합되는 바, 상기 베이스는 예를 들어, 코코아버터, 에스테르화 지방산, 글리세르화 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜 및 폴복시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터와 같은 다양한 수용성 또는 확산 가능한 베이스들이다. 다양한 첨가제, 촉진제, 표면 활성제 가 포함될 수 있다.

흡입을 위한 조성물

흡입에 의한 투여를 위해, 전형적인 투약 형태는 비강 분무 및 에어로졸을 포함한다. 전형적인 비강계에서, 활성 있는 성분들은 적절한 운반자에 용해되거나 분산되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 운반자 및 부형제(다른 약제학적으로 허용 가능한 물질은 희석제, 촉진제, 향료 및 보존제 뿐만 아니라)가 제약 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 전통적인 제약학적 기술에 따라 선택되었다.

피하 및 국소 투여 조성물

약제학적 조성물은 1회 투약량으로 피하 흡수를 위해 국소적으로 피부에 투약되거나 전통적으로 독성이 없는 것으로 받아 들여지는 담체 및 마이크로스피어

(microsphere) 및 라이포좀(liposome)을 포함하는 부형제를 포함하는 조성물일 수 있다. 그 조성물은 크림, 연고, 로션, 바르는 약, 젤, 하이드로 젤, 용액, 현탁액, 스틱, 스프레이, 페이스트, 플라스터 및 다른 종류의 피부를 통한 약물 전달 시스템을 포함한다. 약제학적을 허용 가능한 담체 또는 부형제는 에멀젼화 약물, 항산화제, 버퍼링 시약, 보존제, 습윤제, 침투 촉진제, 킬레이팅 시약, 젤형성 시약, 연고 베이스, 향료, 피부 보호제 등을 포함할 수 있다.

에멀젼화 시약의 예는 자연 발생된 검(gum, 예를 들면 아카시아 또는 트라가칸스) 및 자연 발생한 포스파티드(예를 들면 콩 레시틴 및 콩 모노올레이트 유도 체)이다. 항산화제의 예에는 부틸화된 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빅산 및 이들의 유도체, 토코페롤 및 이들의 유도체, 부틸화된 하이드록시 아니솔 및 시스테인을 포함한다. 보존제의 예는 메틸 또는 프로필 하이드록시벤조에이트 및 벤잘코니움클로라이드와 같은 파라벤이다. 습윤제의 예는 글리세린, 폴릴렌글리콜, 소르비톨 및 유레아가 있다. 침투 촉진제에는 프로필렌글리콜, DMSO, 트리에탄올아민, N,N-디메틸아세트아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, 2-파이롤리돈 및 이들의 유도체, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올 및 아존.알티엠(Azone.RTM)이 있다. 킬레이팅 시약의 예에는 소디움 EDTA, 시트릭산, 포스포릭산이 있다. 젤 형성제에는 카보폴, 셀룰로오스 유도체, 벤토나이트, 알지네이트, 젤라틴 및 폴리비닐파이롤리돈이 있다. 연고 베이스에는 비즈왁스(beeswax), 파라핀, 세틸 팔미테이트, 식물성 기름, 지방산의 소르비탄 에스터, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산의 소르비탄 에스터와 폴리에틸렌 글리콜의 축합 반응물이 있다(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈)).

피부에 대한 국소 투여를 위한 상기 조성물은 치료되어야 할 신체 부분에 직접 또는 주변에 국소적으로 투여하는 것과 관련이 있다. 이 조성물은 직접 적용 또는 관련된 신체의 통로(예를 들면 직장, 요도, 치구, 또는 경구)를 통해 투여된다. 이 조성물은 드레싱 또는 이에 대체하여 플라스터, 패드, 스폰지, 스트립스, 또는 다른 형태의 적당한 유연성 있는 물질과 같은 특별한 약물 전달 장치에 의해 투여된다.

피하 및 국소 투여용 조성물의 조절 방출

약물의 방출(release) 및 피부를 통한 침투를 조절하기 위한 몇 가지 방법이 있는데, 막 제어형 시스템(membrane-moderate system), 점착 방출 조절 시스템(adhesive diffusion-controlled system), 매트릭스 제어형 시스템(matrix dispersion-type system), 마이크로레저버 시스템(micro reservoir system)이 포함된다. 피하용 및/또는 국소용 조성물의 조절 방출은 상기 언급된 접근 방법의 적당한 혼합에 의해 획득될 수 있다.

막 제어형 시스템에서, 활성 약물은 금속 플라스틱 라미네이트와 같은 약물 침투 라미네이트 및 마이크로포러스 또는 비공성 폴리머릭 막(예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체)과 같은 속도 조절 폴리머릭 막으로부터 형성된 얇은 부분에 전체적으로 캡슐화되어 있는 저장체 안에 존재한다. 활성 있는 화합물은 단지 속도 조절 폴리머릭 막을 통해 유리될 때에만 허용될 수 있다. 약물 저장체에서 활성 있는 약 물질은 고체 폴리머 매트릭스에 분산되거나 또는 실리콘 유체와 같은 점성있는 액체에 부유화될 수 있다. 폴리머릭 막의 외부 표면에서 점착성 있는 폴리머의 박막은 피부 표면과 직접 접촉하여 피부를 통한 전달 시스템을 수행한다. 점착성 있는 폴리머는 바람직하게는 활성있는 약물과 융화될 수 있는 하이포알러제닉 폴리머이다.

점착 방출 조절 시스템에서, 활성 있는 약물의 저장체는, 점착 있는 폴리머에서 활성 있는 약물을 직접 분산시키고 얇은 약물 저장 막을 형성하기 위해, 실질적으로 약물 침투 가능한 금속 플라스틱을 뒷면으로 갖는 평평한 시트에 점착성 있 는 활성 약물을 도포함으로써 형성될 수 있다. 매트릭스 제어형 시스템은 활성 있는 약 물질의 저장체가 실질적으로 하이드로필릭 또는 리포필릭한 폴리머 매트릭스에 균일하게 분산되고 약물을 포함하는 폴리머를 실제적으로 잘 정돈된 표면과 두께를 갖는 디스크 모양으로 제형함으로써 형성된다. 디스크 주변의 점착성 있는 피막을 형성하기 위해 점착성 있는 폴리머를 주위에 도포한다.

마이크로레저버 시스템에서, 활성 있는 물질의 저장체는 먼저 수용성의 폴리머 수용액에 고체 약물을 부유화시키고 수개의 약물 저장체의 마이크로스코픽 스피어를 형성하기 위해 리포필릭 폴리머에 약물 부유물을 확산시킴으로써 형성된다.

투여량

각 화합물의 필요한 조합은 여러 요인에 의존하게 되는데: 투여 방법, 치료할 질병, 질병의 심각성, 치료용인지 예방용인지 여부, 나이, 체중 및 치료될 자의 건강 상태에 따라 결정된다.

바람직하게는 화합물이 하루에 0.1-30mg/kg체중으로 투여되며, 보다 바람직하게는 0.5-15 mg/kg체중으로 투여되어야 한다. 상기에 설명한 바와 같이 문제의 화합물은 정제, 캅셀, 엘릭시르 또는 시럽 또는 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 화합물의 비경구 투여는 살린(saline)용액의 형태 또는 리포좀에 삽입된 화합물의 형태로 적절하게 수행된다. 화합물 그 자체가 충분히 용해 가능하지 않은 경우, 에탄올 같은 용해제가 적용될 수 있다. 이 분야의 기술자는 만약 제2의 화합물이 클로르프로마진 또는 펜타미딘을 대체할 수 있다면, 올바른 투여량은 인체 내 독성뿐만 아니라 세포 증식 조사(cell proliferation assay)에서 화합물의 효과를 시험함으로써 결정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

경구 투여

체계적 사용을 위한 경구 투여를 위해 채택된 클로르프로마진의 투여량은 보통 약 1mg에서 1000mg(바람직하게는 약 5mg에서 500mg, 보다 바람직하게는 약 10mg에서 300mg)을 1일에서 1년까지 매일 1회에서 10회(바람직하게는 1일, 1회에서 5회) 투여하는 것이고, 환자의 일생 동안일 수도 있는데; 이는 본 발명의 화합물이 세포 독성 시약이기보다는 우선적으로 세포 증식을 억제하는 것이고, 독성, 만성 복용, 장기 복용의 가능성이 낮게 나타나기 때문이다. 하루 투여량을 8g으로 증가시키는 것도 가능할 것이다.

펜타미딘의 투여량은 보통 약 0.1mg에서 300mg을 1일에서 1년까지, 1일 4회씩 투여하게 되고 클로르마진에서와 같이 환자의 일생 동안 투여될 수도 있을 것이다. 이 기간은 예를 들면 약 하루, 일주일, 한달 또는 일년 이상일 수 있다. 직장 투여

질병의 예방을 위한 직장내 투여를 위해 채택된 조성물은 대개는 보다 많은 양의 화합물이 바람직하다. 따라서 클로르프로마진의 투여량은 보통 약 5mg에서 2000mg(바람직하게는 10mg에서 1000mg, 보다 바람직하게는 약 25mg에서 500mg)을 1일 1회 내지 4회 투여하는 것으로 할 수 있다. 치료 기간은 경구 투여의 경우에서 설명한 것과 같다. 펜타미딘의 투여량은 경구로 투여되는 펜타미딘의 양과 같다. 비경구 투여

클로로프로마진의 정맥내 또는 근육내 투여에 대해, 약 0.1mg/kg-100mg/kg의 투여량이 추천되며, 1mg/kg-25mg/kg이 바람직하며, 1mg/kg-10mg/kg이 가장 바람직하다. 펜타미딘의 투여량은 약 0.1mg/kg-20mg/kg, 바람직하게는 약 0.5mg/kg-10mg/kg, 보다 바람직하게는 1mg/kg-4mg/kg이다.

각 화합물은 대개 약6 내지 12개월 또는 그 이상의 기간 동안 매일 투여된다. 화합물을 1시간 내지 3시간 이상 투약하는 것이 이상적인데; 이 기간은 24시간 이상 지속되는 것으로 연장될 수도 있다. 경구 투여에서 설명한 바와 같이, 최소한 한가지 약물이 투여되지 않은 기간이 하루에서 일년 또는 그보다 긴 간격일 수 있다.

흡입

흡입에 있어서, 클로르프로마진은 하루에 1mg-1000mg, 바람직하게는 매일 약 10mg에서 500mg이 투여된다. 펜타미딘에 있어서는 약 10mg-1000mg의 양이, 바람직하게는 30mg-600mg의 양이 하루에 투여된다. 피하 투여

각 화합물의 국소 투여에 대하여는 약 1mg- 약5g의 양이 일주일에서 12개월까지 매일 1회에서 10회 투여하는 것이 바람직하다.

이하의 실시예들은 본 발명을 설명한다. 이들은 어떤 식으로든 발명을 제한하는 것이 아니다.

실시예1 : 클로르프로마진/펜타미딘 아이세티오네이트 희석 매트릭스

클로르프로마진과 펜타미딘 아이세티오네이트의 스톡 용액(순서대로, 시그마 카탈로그 번호 C8138 및 P0547)은 순서대로 11.25mM과 6.74mM의 디메틸설폭사이드 (DMSO)로 만들어졌다. 각 화합물의 8배의 스톡 용액(128μM)이 10%의 태아 송아지 세럼(PBS), 200mM의 L-글루타민, 1%의 항균/항진균성 용액을 포함하는 듈베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)(Gibco 11995-040)에서 만들어 진다. 이로부터 DMEM내에서 2배 희석액 계열(dilution series)이 만들어진다. 이 계열은 64μM에서 240nM까지 9가지 농도 및 0 M 농도를 제공한다. 화합물 혼합 매트릭스는 16 채널 피펫터(Finnpipett)를 이용하여 384-웰 플레이트의 세로칸(column)을 클로르프로마진 희석액 계열(dilution series)로 채우고(1행:32μM, 2행:16μM. 3행:8μM, 4행:4μM, 5행;2μM, 6행:1μM, 7행:500nM, 8행:250nM, 9행:125nM, 10행:화합물 없음), 가로칸(row)을 펜타미딘 희석액 계열(1행:32μM, 2행:16μM. 3행:8μM, 4행:4μM, 5행;2μM, 6행:1μM, 7행:500nM, 8행:250nM, 9행:125nM, 10행:화합물 없음)를 채움으로써 만들어 진다. 이 화합물 혼합 플레이트는 조사 플레이트(assay plate)로 옮겨지는 각 화합물의 4배 농도로 준비한다. 따라서 희석 매트릭스는 각각의 화합물의 10개의 포인트의 2배 희석액 계열뿐 아니라 다양한 양의 클로르프로마진 및 펜타미딘이 존재하는 100개의 다른 포인트-81개의 웰을 포함한다.

실시예2 : 항세포 증식 활성의 분석

화합물 희석 매트릭스는 A549 브로모데옥시유리딘(BrdU) 사이토블럿 (cytoblot) 방법을 이용하여 분석된다. A549 폐 아데노카시노마 세포 (adenocarcinoma cell)(ATCC#CCL-185)는 웰마다 3000개 세포 농도를 조성하기 위해 멀티드럽(Labsystem)을 이용하여 살균 처리된 384-웰 플레이트(NalgeNunc)에 접종된다. 4배의 화합물 혼합 매트릭스 15마이크로리터가 세포를 포함한 각 웰에 첨가된다. 화합물 혼합 매트릭스는 16채널 피펫터(Finnpipette)를 사용하여 옮겨진다. 또한, 파클리탁셀(paclitaxel, 최종 농도 4.6μM), 포도필로톡신(podophyllotoxin, 9.6μM)및 퀸아크린(quinacrine, 8.5μM)을 갖는 콘트롤 웰에 각 플레이트가 더해 진다. 각 실험은 트리플리케이트 플레이트에서 수행된다.

37℃에서 48시간 배양 후에, BruD는 각 웰에 10μM농도로 첨가된다. 16시간 뒤에, 각 배지는 아스피레이션되고 세포들은 70%의 에탄올 및 포스페이트 버퍼드 살린(PBS)용액에 의해 상온에서 1시간 동안 고정된다. 고정액을 흡출시킨 뒤 Tween 20을 갖는 2N의 HCl을 각 웰에 첨가하고 상온에서 20분간 플레이트를 배양한다. HCl은 2N의 NaOH로 중화시킨 후, 행크 밸런스드 솔트 솔루션(HBSS)으로 2회, 0.5% 송아지 세럼 알부민(BSA)을 포함하는 PBS로 1회 워싱한다. 워싱 용액을 제거한 후 마우스 항-BrdU 1차 항체(PharMingen #555627)를 BSA, 트윈20을 포함하는 PBS의 1:1000 비율로, 2차 항체는 1:2000(Amersham #NA931)비율로 희석한다. 2차 항체는 마우스 항체를 인식하고, 호스레독시 페록시다아제(horseredoxy peroxidase,HRP)에 컨쥬게이션한다. 한 시간 배양 후에, 항체 용액은 제거되고 PBS로 1회 세포를 워싱한다. 그 후, HRP기질(루미놀,하이드로젠 페록시다아제 및 파 라이돌페놀과 같은 촉진제를 포함)을 각 웰에 첨가한다. 플레이트는 LJL 애널리스트를 이용하여 판독되어 진다, PBS 및 HBSS로 워싱하는 것 뿐 아니라 모든 아스피레이션은 TECAN 파워 워셔 384를 사용하여 수행한다. 각 웰의 광 방출량은 그 웰에서 일어난 DNA 합성량을 나타내는 것이다. 감소된 광량은 화합물의 항세포 증식 활성을 의미한다.

클로르프로마진/펜타미딘의 희석 매트릭스의 각 위치에서의 발광 (luminescence)은 단지 DMSO 운반자로만 처리된 A549 세포의 발광값으로 나누고, 이는 클로르프로마진/펜타미딘의 희석 매트릭스의 각 위치에서의 항세포 증식 비율을 제공한다. 항세포 증식 비율은 파클리탁셀, 포도필로톡신 및 퀸아크린에 대하여 계산되고, 대조를 위해 사용된다.

표-항세포 증식 비율

4.0μM에서 펜타미딘 아이세티오네이트 단독으로 3.9의 항세포 증식 비율을 나타내고, 두배 농도인 8.0μM에서 4.9를 나타낸다. 4.0μM의 클로르프로마진에서는 2.9를, 두배 농도인 8.0μM에서는 증가되지 않는다. 4.0μM의 펜타미딘이 4.0μM의 클로르프로마진과 조합되어 테스트되었을 때 7.9의 항세포 증식 비율을 나타내었다.

다른 분석에서, 단일 화합물의 효력은 다른 화합물의 존재하에서 상승된다.펜타미딘 단독에 의한 최대 항세포 증식 활성 비율은 4.9이고 이것은 1μM의 펜타미딘이 125nM의 낮은 농도의 클로르프로마진과 조합된 경우에 관찰되는 것으로 이러한 효과를 달성하는데 필요한 전체 약의 종류가 현저히 감소된 것이다.

본 발명의 발명자들은 클로르프로마진과 펜타미딘 아이세티오네이트의 조합이 A549 세포를 죽이지 않고도 그 성장을 억제함을 증명하였다. 6-웰 플레이트에서 서브콘플루언스(subconfluence)에 A549 세포를 접종하고, 4μM의 각각의 약물로 72시간 배양하였다. 배지는 교환되었고 세포들이 7일간 배양되었을 때. 세포수를 세고 생존율을 결정하였다. 처리되지 않은 세포가 7일 후에 콘플루언스 (confluence)로 성장하였음에 반하여, 클로르프로마진/펜타미딘 아이세티오네이트를 처리한 세포들은 성장하지 않았고, 초기에 접종되었을 때의 농도에 가까운 수준을 유지하고 있다. 뿐만 아니라, 클로르프로마진/펜타미딘 아이세티오네이트를 처리한 세포의 95%는 여전히 생존하였고, 미처리된 세포에서 관찰된 경우보다 매우 작게 감소한 것이다.

상기 조합은 보통의 폐 섬유아세포(MRC9)의 생존율에는 거의 또는 전혀 영향 을 주지 않는다. 이를 증명하기 위한 대조 실험은 하기에 설명한다. MRC9 세포는 384 웰 플레이트에 콘플루언스를 형성하기 위해 접종된다. 클로르프로마진/펜타미딘 아이세티오네이트 희석 매트릭스가 16μM의 각 화합물이 최대 투여량인 12X12 매트릭스에 2배 희석액 계열(dilution series)을 오버랩핑하기 위해 더해진다. 각 웰에 6μM의 아라마 블루 바이얼리티 다이(Alamar Blue viality dye)를 첨가한 후, 세포들을 상기 화합물에서 48시간 동안 배양시킨다. 감소된 다이(dye)의 양은 애널리스트 AD를 이용하여 형광에 의해 측정된다. 다이의 비형광성 형태는 살아있는 세포에 의해 형광성 형태로 유도된다. 따라서, 화합물을 받은 웰에 대한 화합물을 받지 않은 웰의 형광성 비율은 화합물에 의해 죽은 세포의 양과 비례한다. 이 실험에서, 낮은 농도에서도 항세포 증식 효과는 나타나는 것에 반해 각 약물의 농도가 16μM이 될 때까지 어떤 독성도 나타나지 않았다.

Claims

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치료학적인 유효량의 클로르프로마진, 치료학적인 유효량의 펜타미딘, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
(a) 프로클로르페라진(prochlorperazine), 페르페나진(perphenazine), 메파진(mepazine), 메토트리메프라진(methotrimeprazine), 아세프로마진 (acepromazine), 티오프로파제이트(thiopropazate), 페라진(perazine), 프로피오마진(propiomazine), 퓨타페라진(putaperazine), 티에틸페라진(thiethylperazine), 메토프로마진(methopromazine), 클로르페네타진(chlorfenethazine), 시아메마진 (cyamemazine), 페르페나진(perphenazine), 에난테이트(enanthate), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 티오리다진(thioridazine) 및 노르클로르프로마진 (norchlorpromazine)으로부터 선택되는 치료학적인 유효량의 제 1 화합물;

(b) 프로파미딘(propamidine), 부타미딘(butamidine), 헵타미딘 (heptamidine), 노나미딘(nonamidine), 스틸바미딘(stilbamidine), 하이드록시스틸바미딘(hydroxystilbamidine) 디미나젠(diminazene), 벤자미딘(benzamidine), 4,4'-(펜타메틸렌디옥시)디-,디하이드로클로라이드(4,4'-(pentamethylenedioxy)di-,dihydrochloride), 페나미딘(phenamidine), 디브롬프로파미딘 (dibrompropamidine), 1,3-비스(4-아미디노-2-메톡시페녹시)프로판(1,3-bis(4-amidino-2-methoxyphenoxy)propane), 네트롭신(netropsin), 디스타마이신 (distamycin), 페나미딘(phenamidine), 아미카발라이드(amicarbalide), 블레오마이신(bleomycin), 아크티노마이신(actinomycin), 및 다우노루비신(daunorubicin)으로부터 선택되는 치료학적인 유효량의 제 2 화합물; 및

(c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.
(a) 하기 화학식 (Ⅰ)을 가지는 치료학적인 유효량의 제 1 화합물; (b) 하기 화학식 (Ⅱ)를 가지는 치료학적인 유효량의 제 2 화합물; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물.

상기 식에서 R₂는 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R₁₀은 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 각각 독립적으로 H, F, OH, OCF₃, 또는 OCH₃를 나타내고; W는 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

상기 식에서 Y 및 Z는 각각 독립적으로 O 또는 N이고; R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H, OH, Cl, Br, OCH₃, OCF₃, NO₂ 또는 NH₂이며; n은 2 내지 6의 정수이고; R₁₃ 및 R₁₄는 각각 독립적으로 하기 작용기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클로르프로마진 또는 상기 제 1 화합물 또는 상기 화학식 (Ⅰ)을 가지는 제 1 화합물의 치료학적인 유효량이 10 내지 2500 ㎎이고, 상기 펜타미딘 또는 상기 제 2 화합물 또는 상기 화학식 (Ⅱ)를 가지는 제 2 화합물의 치료학적인 유효량이 1 내지 1000 ㎎인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 정맥주사, 근육주사, 직장, 흡입, 또는 구강 복용에 의해 환자에게 투여될 수 있도록 제제화된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 폐암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 26항에 있어서, 상기 폐암이 편평상피암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 및 대세포암(large cell carcinoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 대장암, 위암, 신장암, 백혈병, 간암, 림프종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 고환암, 및 자궁암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
클로르프로마진 및 펜타미딘을 포함하는 약학적 팩(pharmaceutical pack).
제 29항에 있어서, 상기 클로르프로마진 및 상기 펜타미딘이 각각의 1회 분량으로 분리되어 제제화된 것을 특징으로 하는 약학적 팩.
제 29항에 있어서, 상기 클로르프로마진 및 상기 펜타미딘이 각각의 1회 분량으로 함께 제제화된 것을 특징으로 하는 약학적 팩.