BR112020003849A2 - composição farmacêutica compreendendo inibidor seletivo de tirosina quinase fgfr - Google Patents

composição farmacêutica compreendendo inibidor seletivo de tirosina quinase fgfr Download PDF

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Tatsuya Sasaki
Kenichi Saito
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Eisai R&D Management Co., Ltd.
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Abstract

A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo inibidor seletivo da tirosina quinase FGFR, especificamente 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridina-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO INIBIDOR SELETIVO DE TIROSINA QUINASE FGFR” Área Técnica
[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo inibidor seletivo da tirosina quinase FGFR, especificamente 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridina-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1- carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Antecedentes da Técnica
[0002] O composto representado pela fórmula (I): [Substância Química 1]
O O NH O N O O (I) N N H N
HO é conhecido como 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida (doravante designado como “Composto A”). Foi relatado que o Composto A possui uma atividade inibitória nos receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGFRs) 1, 2 e 3 e possui uma atividade supressora do crescimento celular no câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga e câncer endometrial (PTL 1), bem como no câncer do ducto biliar (PTL 2) e no câncer de mama (PTL 3). Lista de citações Literatura de Patentes
[0003] [PTL 1] US 2014-235614 [PTL 2] WO/2016/152907
[PTL 3] WO/2017/104739 Sumário da Invenção Problema Técnico
[0004] A relação entre a farmacocinética (doravante designada por "PK" ) do Composto A em sujeitos humanos e a quantidade terapeuticamente eficaz do mesmo a ser esperada não é conhecida. Além disso, embora a estrutura de 6-(2-Metoxietoxi)-N- metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida (doravante referido como "Composto B") e a atividade inibidora de FGFR no modelo pré-clínico tenham sido divulgadas em PTL 1, não era sabido que quando o Composto A é administrado a sujeitos humanos, o Composto A é metabolizado no corpo para produzir o Composto B. O composto B é representado pela fórmula (II): [Substância Química 2] . Solução do Problema
[0005] É um objetivo da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0006] A presente invenção refere-se aos seguintes <1> a <22>. <1> Uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido Composto A é 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridina- 4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (I): [Substância Química 3]
O O NH O N O O (I) N N H
N HO . <2> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. <3> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. <4> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. <5> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma Cmax média do Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)- N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-
carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 4]
. <6> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)- N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1- carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 5]
. <7> A forma de dosagem oral de <1>, em que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)- N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1- carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 6]
. <8> Uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg e o referido composto A é 5- ((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridina-4-il)oxi)-6-(2- metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (I): [Substância Química 7]
O O NH O N O O (I) N N H
N HO . <9> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. <10> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. <11> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. <12> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma Cmax média do Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 8]
. <13> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4- (piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 9]
. <14> A forma de dosagem oral de <8>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4- (piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 10]
. <15> A forma de dosagem oral de <1> ou <14>, em que a referida forma de dosagem oral é usada para tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama. <16> Um método de tratamento de câncer do estômago, câncer do pulmão, câncer da bexiga, câncer do endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, que compreende a administração, por via oral a um sujeito humano em sua necessidade, de uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg e o referido composto A é 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridina- 4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (I): [Substância Química 11]
O O NH O N O O (I) N N H
N HO . <17> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma Cmax do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL após administração ao sujeito humano. <18> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2x103 h*ng/mL após administração ao sujeito humano. <19> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4x103 h*ng/mL após administração ao sujeito humano. <20> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma Cmax média do Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H- indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 12]
. <21> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 13]
. <22> O método de <16>, em que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): [Substância Química 14]
. Breve Descrição dos Desenhos
[0007] [Figura 1] A Fig. 1 mostra os perfis de concentração no plasma de Composto A na sequência de uma dose única do Composto A. [Figura 2] A Fig. 2 mostra os perfis de concentração no plasma de Composto A na sequência de doses repetidas do Composto A. [Figura 3] A Fig. 3 mostra imagens de TC do paciente com câncer gástrico tipo difuso amplificado no gene FGFR2 antes da administração do Composto A (à esquerda) e no Dia 1 do Ciclo 3 (à direita). [Figura 4] A Fig. 4 mostra a alteração percentual da linha de base no Dia 15 do Ciclo 1 dos marcadores PD. Esquerda: fosfato, meio: FGF23, e direita: 1,25-di-hidroxivitamina D3. Descrição de Modalidades
[0008] I. Definições De modo a se obter um entendimento mais completo da invenção descrita no presente documento, as seguintes definições são fornecidas para os propósitos da divulgação:
[0009] O termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade do Composto A que é capaz de alcançar um efeito terapêutico em um sujeito humano que necessita do mesmo.
[0010] O termo "sujeito humano", pretende significar um voluntário normal saudável do sexo masculino ou feminino e/ou qualquer indivíduo que se apresenta com sinais ou sintomas clínicos de câncer.
[0011] A expressão "bioequivalente" ou "bioequivalência" é um termo da técnica e destina-se a ser definido de acordo com Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 34ª Edição, publicado pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, e é comumente conhecido como o "Livro Laranja". A bioequivalência de diferentes formulações da mesma substância farmacológica envolve equivalência em relação à taxa e à extensão de absorção do fármaco. A extensão e a taxa de absorção da formulação de teste são comparadas com uma formulação de referência de modo a determinar se as duas formulações são bioequivalentes. O estudo de bioequivalência padrão é conduzido de forma cruzada por testes extensivos que incluem a administração de doses únicas dos fármacos de teste e referência a vários voluntários, normalmente 12 a 24 adultos normais saudáveis, e depois por medição dos níveis sanguíneos ou plasmáticos do fármaco ao longo do tempo. Instruções detalhadas para estabelecimento da bioequivalência de uma formulação com uma formulação de referência foram publicadas pela FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence.
[0012] Duas formulações cujos parâmetros PK, tais como Cmax, AUC ou tmax, diferem em -20%/+25% ou menos são geralmente consideradas "bioequivalentes". Outra abordagem para a bioequivalência média envolve o cálculo de um intervalo de confiança de 90% para a razão das médias (médias geométricas populacionais) das medições dos produtos de teste e referência. Para estabelecer a bioequivalência, o intervalo de confiança calculado deve estar compreendido dentro de 80 a 125% para a razão das médias do produto. Além dessa abordagem geral, outras abordagens, incluindo (1) a transformação logarítmica de dados farmacocinéticos, (2) métodos de avaliação de efeitos de sequência e (3) métodos de avaliação de dados atípicos, podem ser úteis para o estabelecimento da bioequivalência. Por exemplo, em (1) acima, o intervalo de confiança deve estar compreendido normalmente entre 80 e 125% para a diferença do valor médio do parâmetro PK convertido de forma logarítmica.
[0013] O termo "forma(s) de dosagem" pretende significar os meios para administrar a substância farmacológica (ingrediente farmacêutico ativo (API)), ou para facilitar a dosagem, administração e distribuição do medicamento ao paciente e a outros mamíferos. As formas de dosagem são classificadas em termos das vias de administração e locais de aplicação, incluindo, por exemplo, administração oral, tópica, retal, vaginal, intravenosa, subcutânea, intramuscular, oftálmica, nasal, ótica e por inalação. Alternativamente, as formas de dosagem são classificadas em termos da forma física, tal como sólida, semissólida ou líquida. Além disso, as formas de dosagem são subdivididas com base na sua forma, funções e características, incluindo, sem limitação, comprimido, cápsula ou injeção como descrito na monografia da Farmacopeia japonesa 16ª edição (JP16) ou "General Chapter <1151> Pharmaceutical Dosage Forms" da Farmacopeia dos Estados Unidos– Formulário Nacional (NF) (37)(USP37).
[0014] O termo "excipiente" pretende significar um ingrediente tipicamente inativo usado como veículo (por exemplo, água, invólucro de cápsula etc.), um diluente ou um componente para constituir uma forma de dosagem ou composição farmacêutica compreendendo um fármaco tal como um agente terapêutico. O termo engloba também um ingrediente tipicamente inativo que tem função coesiva (ou seja, um aglutinante), função de desintegração (ou seja, um desintegrante), função de lubrificação (um agente lubrificante) e/ou outra função (ou seja, solvente, tensoativo, etc.) na composição.
[0015] O termo "média" refere-se a uma média aritmética. Os parâmetros farmacocinéticos, tais como "uma Cmax média" ou "uma AUC média" referem-se ao valor médio aritmético de uma Cmax ou de uma
AUC.
[0016] A lista das abreviações e definições dos termos usados no presente pedido é apresentada como se segue. AUC: Área sob a curva de concentração plasmática- tempo AUC(0-t): Área sob a curva de concentração plasmática- tempo desde o tempo zero até o tempo da última concentração quantificável AUC(0-inf): Área sob a curva de concentração plasmática- tempo, desde o momento zero até ao infinito CL/F: Depuração total aparente após administração extravascular (por exemplo, oral) Cmax: Concentração máxima observada tl/2: Semivida de eliminação terminal tmax: Tempo até alcançar a concentração (pico) máxima após administração do fármaco Vz/F: Volume aparente de distribuição na fase terminal
[0017] O termo "cerca", a menos que indicado de outra forma, se refere a um valor que não exceda 10% acima ou abaixo do valor que está sendo modificado pelo termo. Por exemplo, o termo "cerca de 30 mg" significa um intervalo de 27 mg a 33 mg.
[0018] A quantidade de Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável contido na forma de dosagem oral é representada como a quantidade de Composto A na forma livre. Por exemplo, o termo "uma forma de dosagem oral que compreende cerca de 30 mg de Composto A ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável" significa que a forma de dosagem oral compreende um Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável equivalente a cerca de 30 mg de Composto A na forma livre. Quando a forma de dosagem oral está na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do Composto A ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como comprimido e cápsula, uma ou mais unidades de dosagem podem fornecer a quantidade de Composto A ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável contido na forma de dosagem oral. Por exemplo, o termo "uma forma de dosagem oral compreendendo uma dose de 30 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável" significa que a quantidade de Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável contido em uma unidade de dosagem pode ser uma dose de 30 mg ou que a quantidade de Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em duas ou mais unidades de dosagem pode ser de cerca de 30 mg no total.
[0019] II. Descrição das Modalidades Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0020] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 2,3×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0021] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e,
pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0022] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0023] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 64 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0024] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0025] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0026] Em uma modalidade, presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0027] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0028] Em uma modalidade, presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0029] Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em uma modalidade, a presente invenção proporciona uma forma de dosagem oral compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0030] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg de Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0031] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 2,3×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0032] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0033] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0034] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 64 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0035] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0036] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a uma dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0037] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0038] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0039] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0040] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0041] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg.
[0042] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto A de desde cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto A de desde cerca de 28 ng/mL a cerca de 2,3x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0043] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0044] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0045] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto B de desde cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto B de desde cerca de 19 ng/mL a cerca de 64 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0046] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0047] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de desde cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de desde cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0048] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto A de desde cerca de 13 ng/mL a cerca de 5,5x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto A de desde cerca de 13 ng/mL a cerca de 3,8x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0049] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0050] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto B de desde cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,6x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmaxmédia do referido Composto B de desde cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,1x102 ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0051] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg, e as doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma
AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL depois de administração a sujeitos humanos.
[0052] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 2,3×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0053] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0054] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0055] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 64 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0056] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) média do referido
Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0057] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0058] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0059] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma
AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0060] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax média do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0061] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma
AUC(0-t) média do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0062] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer do estômago, câncer do pulmão, câncer da bexiga, câncer do endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, que compreende a administração, por via oral a um sujeito humano em sua necessidade, de uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg.
[0063] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 2,3×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0064] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- t) do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- t) do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0065] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- inf) do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- inf) do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0066] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma Cmax do referido Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 64 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0067] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-t) do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- t) do referido Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0068] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0-inf) do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, e a referida dose única diária alcança uma AUC(0- inf) do referido Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0069] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax do referido Composto A de cerca de 13 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0070] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 1,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto A de cerca de 1,6×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0071] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma Cmax do referido Composto B de cerca de 12 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0072] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece uma forma de dosagem oral para o tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama, compreendendo a administração oral a um sujeito humano em necessidade, uma forma de dosagem oral compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz são doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a 140 mg e as referidas doses repetidas uma vez ao dia alcançam uma AUC(0-t) do referido Composto B de cerca de 1,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0073] Na presente invenção, a forma de dosagem oral pode compreender cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, cerca de 35 mg a cerca de 140 mg, cerca de 60 mg a cerca de 140 mg, cerca de 70 mg a cerca de 140 mg, cerca de 100 mg a cerca de 140 mg, ou 105 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Na presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, cerca de 35 mg a cerca de 140 mg, cerca de 60 mg a cerca de 140 mg, cerca de 70 mg a cerca de 140 mg, cerca de 100 mg a cerca de 140 mg ou 105 mg a cerca de 140 mg. Na presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser doses repetidas uma vez ao dia de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg, cerca de 35 mg a cerca de 140 mg, cerca de 60 mg a cerca de 140 mg, cerca de 70 mg a cerca de 140 mg, cerca de 100 mg a cerca de 140 mg ou 105 mg a cerca de 140 mg.
[0074] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 34 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL, ou desde cerca de 55 ng/mL a cerca de 3,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 38 ng/mL a cerca de 2,3x102 ng/mL, ou desde cerca de 85 ng/mL a cerca de 2,3×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0075] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 6,0×102 h*ng/mL a cerca de 7,2×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 5,3×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,0×103 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 5,2×102 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,0×103 h*ng/mL a cerca de 3,9×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0076] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 3,0×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 6,4×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 3,1×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 6,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 5,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,1×103 h*ng/mL a cerca de 4,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de desde cerca de 5,5×102 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,1×103 h*ng/mL a cerca de 4,0×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0077] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 16 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL, ou desde cerca de 34 ng/mL a cerca de 1,0×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 35 ng/mL a cerca de 64 ng/mL, ou desde cerca de 38 ng/mL a cerca de 64 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0078] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 3,0×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 4,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 6,5×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 6,4×102 h*ng/mL a cerca de 1,4×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0079] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de desde cerca de 3,3×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 5,3×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Na presente invenção, a forma de dosagem oral a uma dose diária única pode alcançar uma AUC(0-inf) média do referido Composto B de desde cerca de 6,8×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 6,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,5×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0080] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 50 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL, ou desde cerca de 1,1×102 ng/mL a cerca de 5,5×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma Cmax média do referido Composto A de desde cerca de 50 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL, ou desde cerca de 1,1×102 ng/mL a cerca de 3,8×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0081] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 4,9×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 9,1×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 5,0×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 9,0×102 h*ng/mL a cerca de 8,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 4,9×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,3×103 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto A de desde cerca de 5,0×102 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 1,3×103 h*ng/mL a cerca de 4,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0082] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma Cmax média do referido Composto B de desde cerca de 44 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL, ou desde cerca de 40 ng/mL a cerca de 1,6×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma Cmax média do referido Composto B de desde cerca de 44 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL, ou desde cerca de 55 ng/mL a cerca de 1,1×102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0083] Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 5,6×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 7,0×102 h*ng/mL a cerca de 2,1×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos. Na presente invenção, a forma de dosagem oral a doses repetidas uma vez ao dia pode alcançar uma AUC(0-t) média do referido Composto B de desde cerca de 5,6×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL, ou desde cerca de 8,0×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
[0084] Na presente invenção, o Composto A pode ser preparado por um método conhecido na técnica, tais como US 2014-235614 e WO/2016/152907.
[0085] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, mas não estão limitados a sais de ácido inorgânico; carboxilatos orgânicos; sulfonatos orgânicos; sais de aminoácidos; sais de amina quaternária; sais de metais alcalinos; e sais de metais alcalinoterrosos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem succinato, tal como succinato
1.5.
[0086] As formas de dosagem oral da presente invenção incluem cápsulas, grânulos, granulados, pastilhas, pílulas, pós, suspensões, comprimidos, preferencialmente cápsulas, grânulos, pastilhas, pílulas, comprimidos.
[0087] A forma de dosagem oral da presente invenção pode ser preparada usando técnicas padrão e processos de fabrico geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, consulte a monografia da Farmacopeia japonesa 16ª edição ou "General Chapter <1151> Pharmaceutical Dosage Forms" da Farmacopeia dos Estados Unidos–Formulário Nacional (NF) (37).
[0088] Exemplos
[0089] Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da presente invenção. Não devem, de forma alguma, ser interpretados como limitativos das reivindicações.
[0090] O succinato 1.5 do Composto A foi sintetizado de acordo com o método descrito em WO/2016/152907.
[0091] O estudo a seguir foi realizado com o objetivo de avaliar a tolerabilidade e a segurança quando o succinato 1.5 do Composto A foi administrado por via oral a pacientes com tumor sólido. Tentamos determinar a dose máxima tolerada (MTD) avaliando a toxicidade limitante da dose (DLT) quando o succinato 1.5 do Composto A foi administrado por via oral a pacientes com tumor sólido. Cada dose nos Exemplos é representada como uma dose do Composto A na forma livre.
[0092] Métodos A concepção de um Intervalo de Probabilidade de Modificação de Toxicidade (mTPI) foi aplicada para determinar a MTD de Composto A. Cada sujeito recebeu uma dose do Composto A de acordo com as regras da concepção de mTPI, com base em uma taxa alvo de toxicidade limitante da dose (DLT) de 25% e os três intervalos de probabilidade de toxicidade correspondentes que foram definidos como 20 a 30% (adequado a dosagem), 0 a 20 % (subdosagem) e 30 a 100% (sobredosagem). Toda a regra de decisão de atribuição de dose pode ser pré-calculada sob a concepção de mTPI e apresentada na tabela bidirecional como abaixo.
[0093] [Tabela 1]
[0094] Horário de administração 1) Ciclo 0 (por 7 dias) De modo a avaliar a PK quando administrada em dose única, uma dose única de Composto A para cada grupo de tratamento (na dosagem correspondente para esse grupo) foi administrada no Dia 1. O composto A foi administrado quando em jejum, imediatamente após acordar com pelo menos 10 horas em jejum. Tomar qualquer refeição era proibido por 2 horas após a administração e apenas era permitido beber água. 2) Ciclo 1 ou posterior (ciclos de 28 dias) O Ciclo 1 foi iniciado entre 8 e 10 dias após a administração no Ciclo 0 e o Composto A foi administrado continuamente uma vez por dia. O Composto A foi administrado pelo menos 2 horas após o pequeno-almoço e qualquer ingestão de alimentos foi proibida por 1 hora após a administração. No entanto, no Dia 8 do Ciclo 1, o Composto A foi administrado imediatamente após o acordar enquanto o sujeito estava em jejum após pelo menos 10 horas de jejum noturno para avaliar a PK. Tomar qualquer refeição era proibido por 2 horas após a administração e apenas era permitido beber água.
[0095] Configuração da dose inicial A dose inicial do Composto A neste estudo foi estabelecida com base nas diretrizes em "Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals” (ICH S9; Notificação PFSB/ELD Nº 0604-1, de 4 de junho de 2010). De acordo com esta diretriz, uma abordagem comum para muitas moléculas pequenas é definir uma dose inicial em 1/10 da Dose Severamente Tóxica em 10% dos animais (STD 10; dose associada à letalidade, toxicidade com risco de vida ou toxicidade irreversível) em roedores ou 1/6 da dose Mais Alta Não-Severamente Tóxica (HNSTD) no caso em que não-roedores são as espécies de teste mais apropriadas. Considerando a segurança do sujeito, a dose de 1,46 mg calculada a partir de estudos de toxicidade em ratos (que são altamente sensíveis à toxicidade) foi assim adotada e a dose inicial neste estudo foi fixada em 1 mg, uma dose abaixo da dose de 1,46 mg.
[0096] Critérios de Inclusão (1) Idade dos Sujeitos >= 20 anos no momento do consentimento informado (2) Sujeitos com diagnóstico histológico e/ou citológico de tumor sólido (3) Sujeitos que falharam nas terapias padrão ou para os quais não há tratamento adequado disponível. (4) Cálcio sérico corrigido <= ULN (5) Fosfato sérico <= ULN (6) Sujeitos com Escore de Estado de Desempenho (PS) de 0-1, estabelecido pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
[0097] Critério de Exclusão (1) Sujeitos com metástase cerebral que está associada a sintomas clínicos ou que necessitam de tratamento (2) Historial médico de comprometimento cardiovascular clinicamente significativo (3) Evidência atual ou historial de distúrbio da córnea >= Grau 2
[0098] Critérios DLT (1) Neutropenia de Grau 4 que persiste por mais de 7 dias ou neutropenia febril (2) Trombocitopenia de Grau 4 ou trombocitopenia de Grau 3 que requer transfusão de sangue (3) Qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou superior, com exceção de: a) Valores laboratoriais clínicos anormais, sem significado clínico. b) Quaisquer eventos que possam ser gerenciados e controlados até o Grau 2 ou menos pelo gerenciamento médico máximo. (4) Nova calcificação considerada clinicamente significante em tecidos moles, rim, intestino, coração ou pulmão, confirmada por imagens (5) Hiperfosfatemia definida da seguinte forma a) >7 mg/dL >7d, apesar das terapias de redução de fosfato b) >9 mg/dL apesar das terapias de redução de fosfato. (6) Desenvolvimento de qualquer toxicidade que seja considerada relacionada ao Composto A e onde a interrupção do tratamento por 8 dias ou mais, do Ciclo 0 ao Ciclo 1, seja necessária.
[0099] Resultados Características do Paciente
[0100] [Tabela 2]
[0101] Resumo do estudo de aumento de dose Entre os pacientes tratados com dosagem uma vez por dia de Composto A: 1 mg (2 pacientes), 2 mg (2 pacientes), 4 mg (2 pacientes), 8 mg (2 pacientes), 16 mg (2 pacientes), 30 mg (2 pacientes), 60 mg (3 pacientes), 100 mg (3 pacientes), 140 mg (3 pacientes) e 180 mg (3 pacientes), um paciente a 180 mg de dosagem experimentou DLT (AST/ALT de Grau 3 aumentou). O MTD não foi definido e a dose recomendada foi determinada como sendo de 140 mg uma vez por dia.
[0102] Os eventos adversos emergentes do tratamento (>= 5%) são mostrados na tabela a seguir.
[0103] [Tabela 3]
[0104] Eventos adversos graves foram relatados em 3 pacientes (dispneia em um paciente na coorte de 8 mg, agravamento da dor do tumor em um paciente na coorte de 8 mg e pirexia em um paciente na coorte de 30 mg). No entanto, nenhum deles foi considerado estar relacionado com o Composto A. Não foram relatados óbitos ou eventos adversos que levem à remoção do estudo de fármaco. Os eventos adversos que levam à redução da dose foram ALT aumentado (2 pacientes), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (2 pacientes) e AST aumentado (1 paciente). Os eventos adversos que levaram à interrupção da dose foram náusea (3 pacientes), vômitos (2 pacientes), anorexia (2 pacientes), pirexia (2 pacientes), resfriado comum (1 paciente), contagem de neutrófilos diminuída (1 paciente), edema macular (1 paciente) e síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (1 paciente).
[0105] Farmacocinética O perfil de concentração plasmática do Composto A após uma dose única e doses repetidas do succinato 1.5 do Composto A são mostrados na Fig. 1 e Fig. 2, respectivamente. O perfil mostrado na Fig. 2 é o do estado estacionário.
[0106] Os parâmetros farmacocinéticos do Composto A após a dose única e doses repetidas do succinato 1.5 do Composto A são mostrados na tabela a seguir. Os parâmetros farmacocinéticos do Composto A após doses repetidas de succinato 1.5 do Composto A mostrados abaixo são aqueles em estado estacionário.
[0107] [Tabela 4]
[0108] Os parâmetros farmacocinéticos do Composto A após a dose única e doses repetidas do succinato 1.5 do Composto A atualizados após a obtenção dos dados acima são mostrados na tabela a seguir. Os parâmetros farmacocinéticos do Composto A após doses repetidas de succinato 1.5 do Composto A mostrados abaixo são aqueles em estado estacionário.
[0109] [Tabela 5]
[0110] Os parâmetros farmacocinéticos do Composto B após a dose única e doses repetidas do succinato 1.5 do Composto A são mostrados na tabela a seguir. Os parâmetros farmacocinéticos do Composto B após doses repetidas de succinato 1.5 do Composto A mostrados abaixo são aqueles em estado estacionário.
[0111] [Tabela 6]
[0112] Atividade antitumoral O Composto A foi administrado uma vez por dia a 180 mg a um paciente (mulher de 45 anos de idade) com câncer gástrico tipo difuso amplificado no gene FGFR2 (adenocarcinoma fracamente diferenciado).
Imagens de TC do paciente são mostradas na Fig. 3. A imagem da esquerda é anterior à administração e a imagem da direita é a do Dia 1 do Ciclo 3. O tamanho do tumor reduziu significativamente pela administração do Composto A. Quando o Composto A foi administrado uma vez por dia a 30 mg a um paciente com colangiocarcinoma intra-hepático positivo para o gene de fusão FGFR2 (78%), o tamanho do tumor diminuiu cerca de 9%.
[0113] Farmacodinâmica (PD) As concentrações séricas de Fosfato, FGF23 e 1,25- (OH)2Vitamina D, marcadores PD da inibição da via de FGFR, foram medidas antes da administração do Composto A e no Dia 15 do Ciclo 1. Alterações na concentração durante a administração do Composto A foram mostradas na Fig.
4. A administração do Composto A induziu aumentos dependentes da dose em cada marcador, e esses aumentos atingiram o máximo em aproximadamente 100-140 mg de dose uma vez ao dia.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem oral caracterizada pelo fato de compreender cerca de 30 mg a cerca de 140 mg do Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido Composto A é 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4- il)benzamida)piridina-4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indol-1-carboxamida representada pela Fórmula (I):
O
O NH
O N
O
O (I)
N N
H
N HO .
2. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
3. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
4. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
5. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação
1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma Cmax média do Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): .
6. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4- (piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): .
7. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral em uma dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do Composto B de cerca de
2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4- (piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indol-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): .
8. Forma de dosagem oral caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a referida quantidade terapeuticamente eficaz é uma dose diária única de cerca de 30 mg a cerca de 140 mg e o referido composto A é 5-((2-(4-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)benzamida)piridina- 4-il)oxi)-6-(2-metoxietoxi)-N-metil-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (I): .
9 .Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma Cmax média do referido Composto A de cerca de 28 ng/mL a cerca de 3,5x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos.
10. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do referido Composto A de cerca de 2,2×102 h*ng/mL a cerca de 7,2x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
11. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do referido Composto A de cerca de 2,3×102 h*ng/mL a cerca de 7,4x103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos.
12. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma Cmax média do Composto B de cerca de 19 ng/mL a cerca de 1,0x102 ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4-il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H- indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): .
13. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-t) média do Composto B de cerca de 2,7×102 h*ng/mL a cerca de 1,6×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II):
.
14. Forma de dosagem oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a referida dose diária única atinge uma AUC(0-inf) média do Composto B de cerca de 2,9×102 h*ng/mL a cerca de 1,7×103 h*ng/mL após administração a sujeitos humanos, e o referido composto B é 6-(2-Metoxietoxi)-N-metil-5-((2-(4-(piperidin-4- il)benzamida)piridin-4-il)oxi)-1H-indole-1-carboxamida representada pela Fórmula (II): .
15. Forma de dosagem oral, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 14, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem oral é usada para tratamento de câncer de estômago, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de endométrio, câncer de ducto biliar ou câncer de mama.
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