JPH05500973A - 化学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化学的組成物 本発明は化学療法による腫瘍の治療に関する。

抗菌および抗毒素薬であるタウロリジン（ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ）および関連 生成物タウルルタム（ｔａｕｒｕｌｔａｍ）は最近、特に腫瘍の治療に使用され る腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の毒性に対して緩和効果を発揮することが示されてい る。本発明者等による英国特許出願Ｎｏ、　９００５８５６．１号は、ＴＮＦお よびタウロリジンまたはタウルルタムを用いる併用療法に関する。これらの研究 中に、意外なことに、タウロリジンはそれのＴＮＦに及ぼす電果の外に腫瘍に対 して直接作用するということが見出された。さらに、該作用は正常細胞系統の生 長が有意に阻止されない点において選択的であることが示された。

本発明により、本発明者等は腫瘍生長の進行または危険にさらされている哺乳動 物患者にタウロリジンおよび／またはタウルルタムの有効用量を投与することに よる該患者の腫瘍の治療または予防法を提供する。

タウロリジンおよびタウルルタムは下記の式を有する。

タウロリジン　タウルルタム これらの化合物はメチロール転移剤である。タウロリジンは作用部位において３ 個のメチロール基を転移させることにより作用する。タウルルタムは中間代謝産 物であって、それ自体はたった１個のメチロール基を転移させそして同時に耐性 が極めて良い化合物タウリンアミドを遊離する。すなわち、これら２つの化合物 は本質的に同一の機序によって作用する。メチロール転移が、毒性の高い多くの 抗腫瘍薬に特徴的であるメチル転移と対比されうろことに注目すべきである。タ ウロリジンおよびタウルルタムは毒性が低く、しかも正常細胞に対して細胞障害 性ではない。

タウロリジンまたはタウルルタムは全身的に、すなわち注射または注入により投 与されるかまたは外部腫瘍に対しては直接適用により例えば局所的に投与されつ る。

注射または注入用に適当な製剤は１種以上の可溶化剤例えばグルコースのような ポリオールを含有する等張溶液からなっていて、タウロリジンまたはタウルルタ ムの濃度が増加された溶液が得られる。該溶液は本発明者等によるヨーロッパ特 許出願Ｎｏ、　２５３６６２号に記載されている。該溶液中におけるタウロリジ ンまたはタウルルタムの濃度はｌ当たり１〜１０ｇであることができる。

タウロリジンおよび／またはタウルルタムは、１日当たり１５０〜４５０ｓ＋ｇ ／　ｂｙ好ましくは３００〜４５０１１９／　＆９の用量で投与することができ る。すなわち、タウロリジンまたはタウルルタム含有水溶液のかなり多量が、例 えばタウロリジンおよび／またはタウルルタム１０９〜３０９を含有して、投与 に必要とされる場合が多い。このようなかなり多量の点につ（、ｚでは、これら の化合物を好都合には１日の間隔をおいて注入により投与するのが都合のよいこ ともある。

腫瘍代謝に包含されることの知られているその他の剤もまた、前記併用療法と共 に一緒に投与するのが有利であることもあると信じられている。このような剤の 例としてはγ−インターフェロン、インターロイキン−１およびインターロイキ ン−２がある。細胞傷害剤例えばアドリアマイシンおよびアドリアマイシンＤも また併用投与されつる。

治療できる腫瘍はいずれかの型であり、例えばリンパ腫、肉腫、メラノーマおよ びガン腫であることができる。

タウロリジンおよび／またはタウルルタムを使用して、特に腫瘍の外科的除去後 における転移拡大を防止するのが特に有利である。前記哺乳動物患者は代表的に はヒトである。

本発明はまた、哺乳動物患者の腫瘍の治療または予防のためのタウロリジンおよ び／またはタウルルタムの使用を包含する。

本発明はさらに、哺乳動物患者の腫瘍の治療または予防用医薬組成物の調製にお けるタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使用を包含する。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例１ １．５Ｘ１０’個の８１６メラノーマ細胞を静脈注射したＣ５７３Ｌ／６ｖウス をａ）０〜１０日に通常の塩水でｔｉｄ（１日に３回）腹腔内投与で、ｂ）０〜 １０日にタウロリジン４．　Ｑｉ＋ｇでｔｉｄ腹腔内投与で、およびｃ）　３〜 １０日にタウロリジン４．１３＋ｇでｔｉｄ腹腔内投与で処置した。マウスを１ ００日目犠牲にし、肺転移を計数した。腫瘍注射の日にタウロリジン治療を開始 した場合には、肺転移の数は対照群またはグループＣのいずれかと比較して有意 に減少した（ｐ＜塩水　２５　１１７．３±１８．５ タウロリジン（ＤＯ〜１０）　１６　７６．４±１４．９タウロリジン（０３〜 １０）　１６　１０３．５±１４．８第２のｉｎ　ｖｉｖｏ　（インビボ）実験 では、１．５Ｘ１０’個の１１ｅｔｈ　Ａ肉腫細胞を皮下注射したＢａ１ｂ／ｃ マウスは全く治療を受けなかったかまたはタウロリジン２１＋９をｂｉｄ（１日 に２回）７日間腹腔内投与で処置された。７日目に対照動物の９０％（２７／　 ３０）は触診可能な腫瘍生長を有したが、タウロリジン処置済みのマウスのたっ た４０％（１２／　３０）だけが検出可能な腫瘍生長を有した（ｐ−０，０，０ ２）。第３系ではＢａ１ｂ／ｅマウスは１ｌｅｔｈ　Ａの腹腔内注射を受け、次 いで７日間ａ）塩水０．１ｍｌをｂｉｄ腹腔内投与、またはｂ）タウロリジン０ ．１ｍｌをｂｉｄ腹腔内投与のいずれかの処置を受けた。７日目に塩水処置済み のマウス２８／　３２は、タウロリジン処置済みマウス０／３２との比較におい て、腹水症を有した（　ｐ　＜　０．０００１）。保険統計学的にみて、塩水処 置済みマウスの生存者もまた有意に減少した（ｐ、　０．０Ｏ５）。

実施例２ 下記の用量を用いて、タウロリジンを多細胞系統（２つの腫瘍、１つの正常細胞 ）について試験した。

包皮 繊維芽細胞　２０　３１．７ ＬＳＩ７４Ｔ（結腸）　２０　８４．３Ｊｕｒｋａｔ（白血病性）　２０　８４ ．６腫瘍系統に対する選択的活性は、腫瘍の完全な細胞阻止については低用量で 証明されたが、しかし正常細胞では証明されないで、＞２００４ｇ　ｍＪの用量 で細胞代謝阻止が生じた。

要　約　書 腫瘍生長の進行または危険にさらされている哺乳動物患者にタウロリジンおよび ／またはタウルルタムの有効量を投与することからなる、腫瘍の治療または予防 の方法。

国際調査報告 Ｆ＋ｙｍ　ＰＣＴ市Ｎ４０　（糊卆−電−１１−−ｆｉｌ＋　−円μＩ２８　Ｑ Ｓ／ＩＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）腫瘍生長の進行または危険にさらされている哺乳動物患者にタウロリジンお よび／またはタウルルタムの有効用量を投与することからなる、該患者の腫瘍の 治療または予防の方法。 ２）タウロリジンおよび／またはタウルルタムを注射もしくは注入により投与す るか、または外部腫瘍に対する直接適用により投与する請求項１記載の方法。 ３）タウロリジンおよび／またはタウルルタムを１日当たり１５０〜４５０ｍｇ ／ｋｇの用量で投与する請求項１または２記載の方法。 ４）タウロリジンおよび／またはタウルルタムを１日当たり３００〜４５０ｍｇ ／ｋｇの用量で投与する請求項３記載の方法。 ５）リンパ腫、肉腫、メラノーマおよびガン腫の治療または予防のための請求項 １〜４のいずれか１項に記載の方法。 ６）さらに該哺乳動物患者に細胞傷害剤または腫瘍代謝に包含されることの知ら れている剤を別々にまたは同時に投与する請求項１〜５のいずれか１項に記載の 方法。 ７）さらにγ−インターフェロン、インターロイキン−１、インターロイキン− ２、アドリアマイシンまたはアクチノマイシンＤを投与する請求項６記載の方法 。 ８）哺乳動物患者の腫瘍の治療または予防におけるタウロリジンおよび／または タウルルタムの使用。 ９）哺乳動物患者の腫瘍の治療または予防用医薬組成物の調製におけるタウロリ ジンおよび／またはタウルルタムの使用。 １０）腫瘍生長の進行または危険にさらされている哺乳動物患者に対する個別ま たは同時投与用の、タウロリジンおよび／またはタウルルタム、並びに細胞傷害 剤または腫瘍代謝に包含される剤から選択される少なくとも１種の剤を含有する 医薬組成物。