JP3465824B2 - 腫瘍治療用医薬組成物 - Google Patents
腫瘍治療用医薬組成物Info
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- JP3465824B2 JP3465824B2 JP51135891A JP51135891A JP3465824B2 JP 3465824 B2 JP3465824 B2 JP 3465824B2 JP 51135891 A JP51135891 A JP 51135891A JP 51135891 A JP51135891 A JP 51135891A JP 3465824 B2 JP3465824 B2 JP 3465824B2
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- Japan
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- tumor
- taurolidine
- taurultam
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は化学療法による腫瘍の治療に関する。
抗菌および抗毒素薬であるタウロリジン（taurolidin
e）および関連生成物タウルルタム（taurultam）は最
近、特に腫瘍の治療に使用される腫瘍壊死因子（TNF）
の毒性に対して緩和効果を発揮することが示されてい
る。本発明者等による英国特許出願No.9005856.1号は、
TNFおよびタウロリジンまたはタウルルタムを用いる併
用療法に関する。これらの研究中に、意外なことに、タ
ウロリジンはそれのTNFに及ぼす効果の外に腫瘍に対し
て直接作用するということが見出された。さらに、該作
用は正常細胞系統の生長が有意に阻止されない点におい
て選択的であることが示された。
e）および関連生成物タウルルタム（taurultam）は最
近、特に腫瘍の治療に使用される腫瘍壊死因子（TNF）
の毒性に対して緩和効果を発揮することが示されてい
る。本発明者等による英国特許出願No.9005856.1号は、
TNFおよびタウロリジンまたはタウルルタムを用いる併
用療法に関する。これらの研究中に、意外なことに、タ
ウロリジンはそれのTNFに及ぼす効果の外に腫瘍に対し
て直接作用するということが見出された。さらに、該作
用は正常細胞系統の生長が有意に阻止されない点におい
て選択的であることが示された。
本発明により、本発明者等は腫瘍生長の進行または危
険にさらされている哺乳動物患者にタウロリジンおよび
／またはタウルルタムの有効用量を投与することによる
該患者の腫瘍の治療または予防法を提供する。
険にさらされている哺乳動物患者にタウロリジンおよび
／またはタウルルタムの有効用量を投与することによる
該患者の腫瘍の治療または予防法を提供する。
タウロリジンおよびタウルルタムは下記の式を有す
る。
る。
これらの化合物はメチロール転移剤である。タウロリジ
ンは作用部位において３個のメチロール基を転移させる
ことにより作用する。タウルルタムは中間代謝産物であ
って、それ自体はたった１個のメチロール基を転移させ
そして同時に耐性が極めて良い化合物タウリンアミドを
遊離する。すなわち、これら２つの化合物は本質的に同
一の機序によって作用する。メチロール転移が、毒性の
高い多くの抗腫瘍薬に特徴的であるメチル転移と対比さ
れうることに注目すべきである。タウロリジンおよびタ
ウルルタムは毒性が低く、しかも正常細胞に対して細胞
障害性ではない。
ンは作用部位において３個のメチロール基を転移させる
ことにより作用する。タウルルタムは中間代謝産物であ
って、それ自体はたった１個のメチロール基を転移させ
そして同時に耐性が極めて良い化合物タウリンアミドを
遊離する。すなわち、これら２つの化合物は本質的に同
一の機序によって作用する。メチロール転移が、毒性の
高い多くの抗腫瘍薬に特徴的であるメチル転移と対比さ
れうることに注目すべきである。タウロリジンおよびタ
ウルルタムは毒性が低く、しかも正常細胞に対して細胞
障害性ではない。
タウロリジンまたはタウルルタムは全身的に、すなわ
ち注射または注入により投与されるかまたは外部腫瘍に
対しては直接適用により例えば局所的に投与されうる。
ち注射または注入により投与されるかまたは外部腫瘍に
対しては直接適用により例えば局所的に投与されうる。
注射または注入用に適当な製剤は１種以上の可溶化剤
例えばグルコースのようなポリオールを含有する等張溶
液からなっていて、タウロリジンまたはタウルルタムの
濃度が増加された溶液が得られる。該溶液は本発明者等
によるヨーロッパ特許出願No.253662号に記載されてい
る。該溶液中におけるタウロリジンまたはタウルルタム
の濃度は当たり１〜10gであることができる。
例えばグルコースのようなポリオールを含有する等張溶
液からなっていて、タウロリジンまたはタウルルタムの
濃度が増加された溶液が得られる。該溶液は本発明者等
によるヨーロッパ特許出願No.253662号に記載されてい
る。該溶液中におけるタウロリジンまたはタウルルタム
の濃度は当たり１〜10gであることができる。
タウロリジンおよび／またはタウルルタムは、１日当
たり150〜450mg/kg好ましくは300〜450mg/kgの用量で投
与することができる。すなわち、タウロリジンまたはタ
ウルルタム含有水溶液のかなり多量が、例えばタウロリ
ジンおよび／またはタウルルタム10g〜30gを含有して、
投与に必要とされる場合が多い。このようなかなり多量
の点については、これらの化合物を好都合には１日の間
隔をおいて注入により投与するのが都合のよいこともあ
る。
たり150〜450mg/kg好ましくは300〜450mg/kgの用量で投
与することができる。すなわち、タウロリジンまたはタ
ウルルタム含有水溶液のかなり多量が、例えばタウロリ
ジンおよび／またはタウルルタム10g〜30gを含有して、
投与に必要とされる場合が多い。このようなかなり多量
の点については、これらの化合物を好都合には１日の間
隔をおいて注入により投与するのが都合のよいこともあ
る。
腫瘍代謝に包含されることの知られているその他の剤
もまた、前記併用療法と共に一緒に投与するのが有利で
あることもあると信じられている。このような剤の例と
してはγ−インターフェロン、インターロイキン−１お
よびインターロイキン−２がある。細胞傷害剤例えばア
ドリアマイシンおよびアクチノマイシンＤもまた併用投
与されうる。
もまた、前記併用療法と共に一緒に投与するのが有利で
あることもあると信じられている。このような剤の例と
してはγ−インターフェロン、インターロイキン−１お
よびインターロイキン−２がある。細胞傷害剤例えばア
ドリアマイシンおよびアクチノマイシンＤもまた併用投
与されうる。
治療できる腫瘍はいずれかの型であり、例えばリンパ
腫、肉腫、メラノーマおよびガン腫であることができ
る。タウロリジンおよび／またはタウルルタムを使用し
て、特に腫瘍の外科的除去後における転移拡大を防止す
るのが特に有利である。前記哺乳動物患者は代表的には
ヒトである。
腫、肉腫、メラノーマおよびガン腫であることができ
る。タウロリジンおよび／またはタウルルタムを使用し
て、特に腫瘍の外科的除去後における転移拡大を防止す
るのが特に有利である。前記哺乳動物患者は代表的には
ヒトである。
本発明はまた、哺乳動物患者の腫瘍の治療または予防
のためのタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使
用を包含する。
のためのタウロリジンおよび／またはタウルルタムの使
用を包含する。
本発明はさらに、哺乳動物患者の腫瘍の治療または予
防用医薬組成物の調製におけるタウロリジンおよび／ま
たはタウルルタムの使用を包含する。
防用医薬組成物の調製におけるタウロリジンおよび／ま
たはタウルルタムの使用を包含する。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１
1.5×106個のB16メラノーマ細胞を静脈注射したC573L
/6マウスをａ）０〜10日に通常の塩水でtid（１日に３
回）腹腔内投与で、ｂ）０〜10日にタウロリジン4.0mg
でtid腹腔内投与で、およびｃ）３〜10日にタウロリジ
ン4.0mgでtid腹腔内投与で処置した。マウスを10日目に
犠牲にし、肺転移を計数した。腫瘍注射の日にタウロリ
ジン治療を開始した場合には、肺転移の数は対照群また
はグループＣのいずれかと比較して有意に減少した（ｐ
＜0.05）。
/6マウスをａ）０〜10日に通常の塩水でtid（１日に３
回）腹腔内投与で、ｂ）０〜10日にタウロリジン4.0mg
でtid腹腔内投与で、およびｃ）３〜10日にタウロリジ
ン4.0mgでtid腹腔内投与で処置した。マウスを10日目に
犠牲にし、肺転移を計数した。腫瘍注射の日にタウロリ
ジン治療を開始した場合には、肺転移の数は対照群また
はグループＣのいずれかと比較して有意に減少した（ｐ
＜0.05）。
第２のin vivo（インビボ）実験では、1.5×106個のM
eth A肉腫細胞を皮下注射したBalb/cマウスは全く治療
を受けなかったかまたはタウロリジン2mgをbid（１日に
２回）７日間腹腔内投与で処置された。７日目に対照動
物の90％（27/30）は触診可能な腫瘍生長を有したが、
タウロリジン処置済みのマウスのたった40％（12/30）
だけが検出可能な腫瘍生長を有した（ｐ−0.0.02）。第
３系ではBalb−ｃマウスはMeth Aの腹腔内注射を受け、
次いで７日間ａ）塩水0.1mをbid腹腔内投与、または
ｂ）タウロリジン0.1mをbid腹腔内投与のいずれかの
処置を受けた。７日目に塩水処置済みのマウス28/32
は、タウロリジン処置済みマウス0/32との比較におい
て、腹水症を有した（ｐ＜0.0001）。保険統計学的にみ
て、塩水処置済みマウスの生存者もまた有意に減少した
（p,0.005）。
eth A肉腫細胞を皮下注射したBalb/cマウスは全く治療
を受けなかったかまたはタウロリジン2mgをbid（１日に
２回）７日間腹腔内投与で処置された。７日目に対照動
物の90％（27/30）は触診可能な腫瘍生長を有したが、
タウロリジン処置済みのマウスのたった40％（12/30）
だけが検出可能な腫瘍生長を有した（ｐ−0.0.02）。第
３系ではBalb−ｃマウスはMeth Aの腹腔内注射を受け、
次いで７日間ａ）塩水0.1mをbid腹腔内投与、または
ｂ）タウロリジン0.1mをbid腹腔内投与のいずれかの
処置を受けた。７日目に塩水処置済みのマウス28/32
は、タウロリジン処置済みマウス0/32との比較におい
て、腹水症を有した（ｐ＜0.0001）。保険統計学的にみ
て、塩水処置済みマウスの生存者もまた有意に減少した
（p,0.005）。
実施例２
下記の用量を用いて、タウロリジンを多細胞系統（２
つの腫瘍、１つの正常細胞）について試験した。
つの腫瘍、１つの正常細胞）について試験した。
腫瘍系統に対する選択的活性は、腫瘍の完全な細胞阻止
については低用量で証明されたが、しかし正常細胞では
証明されないで、＞200μg mの用量で細胞代謝阻止が
生じた。
については低用量で証明されたが、しかし正常細胞では
証明されないで、＞200μg mの用量で細胞代謝阻止が
生じた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｈ 15/252 Ａ６１Ｋ 37/66
(56)参考文献 特表 平５−505615（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/54
A61K 31/704
A61K 28/00
A61K 28/21
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】タウロリジンおよび／またはタウルルタム
の有効量を含有する、哺乳動物患者の腫瘍の治療または
予防用医薬組成物（但し腫瘍壊死因子を含むものを除
く）。 - 【請求項２】タウロリジンおよび／またはタウルルタム
を注射もしくは注入、または外部腫瘍に対する直接適用
により投与して治療を行うための請求項１記載の医薬組
成物。 - 【請求項３】タウロリジンおよび／またはタウルルタム
を１日当たり150〜450mg/kgの用量で用いる請求項１ま
たは２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】リンパ腫、肉腫、メラノーマおよびガン腫
の治療または予防のための請求項１〜３のいずれか１項
に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】転移拡大防止のための請求項１〜３のいず
れか１項に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】腫瘍の外科的除去後の転移拡大を防止する
ための請求項５記載の医薬組成物。 - 【請求項７】腫瘍生長の進行または危険にさらされてい
る哺乳動物患者に対する個別または同時投与用の、タウ
ロリジンおよび／またはタウルルタムと少なくとも１種
の細胞傷害剤とを含有する腫瘍の治療または予防用医薬
組成物（但し、腫瘍壊死因子を含む組成物を除く）。 - 【請求項８】少なくとも１種の細胞傷害剤がアドリアマ
イシンおよびアクチノマイシンＤから選択されたもので
ある請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】腫瘍生長の進行または危険にさらされてい
る哺乳動物患者に対する個別または同時投与用の、タウ
ロリジンおよび／またはタウルルタムと腫瘍代謝に包含
される少なくとも１種の剤とを含有するものからなり、
上記１種の剤はγ−インターフェロン、インターロイキ
ン−１およびインターロイキン−２から選択されたもの
である腫瘍の治療または予防用医薬組成物（但し、腫瘍
壊死因子を含む組成物を除く）。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909015108A GB9015108D0 (en) | 1990-07-09 | 1990-07-09 | Chemical compositions |
| GB9015108.5 | 1990-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05500973A JPH05500973A (ja) | 1993-02-25 |
| JP3465824B2 true JP3465824B2 (ja) | 2003-11-10 |
Family
ID=10678847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51135891A Expired - Lifetime JP3465824B2 (ja) | 1990-07-09 | 1991-07-08 | 腫瘍治療用医薬組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0491018A1 (ja) |
| JP (1) | JP3465824B2 (ja) |
| GB (1) | GB9015108D0 (ja) |
| WO (1) | WO1992000743A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19606897C2 (de) * | 1996-02-13 | 2002-08-29 | Geistlich Soehne Ag | Mittel zur Verhinderung der Tumorzellverschleppung und der Entstehung von Trokarmetastasen in der offenen und laparoskopischen Chirurgie maligner Tumoren |
| US20030027818A1 (en) | 2001-04-03 | 2003-02-06 | Redmond H. Paul | Treatment of cancers |
| GB9716219D0 (en) * | 1997-07-31 | 1997-10-08 | Geistlich Soehne Ag | Prevention of metastases |
| US6479481B1 (en) * | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fur Chemische Industrie | Methods and compositions for treating primary and secondary tumors of the central nervous system (CNS) |
| US8304390B2 (en) | 1997-07-31 | 2012-11-06 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Method of treatment for preventing or reducing tumor growth in the liver of patient |
| US7151099B2 (en) | 1998-07-31 | 2006-12-19 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Use of taurolidine and/or taurultam for treatment of abdominal cancer and/or for the prevention of metastases |
| US7892530B2 (en) | 1999-06-04 | 2011-02-22 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of tumor metastases and cancer |
| US8030301B2 (en) | 1999-06-04 | 2011-10-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte |
| US7345039B2 (en) | 1999-06-04 | 2008-03-18 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
| ATE339207T1 (de) * | 1999-12-06 | 2006-10-15 | Rhode Island Hospital | Verwendung von taurolidin oder taurultam zur herstellung eines medikaments zur behandlung von ovarialkarzinomen |
| EP1797884B1 (en) * | 1999-12-06 | 2013-09-11 | Geistlich Pharma AG | Taurolidine or taurultam for use in the treatment of tumors of the prostate, colon, lung and for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme |
| CN100519525C (zh) | 1999-12-06 | 2009-07-29 | 葛兰素集团有限公司 | 芳香砜类及其医疗用途 |
| US6641571B2 (en) | 2000-01-05 | 2003-11-04 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Reduction of postoperative complications of cardiopulmonary bypass (CPB) surgery |
| AU779362B2 (en) * | 2000-10-27 | 2005-01-20 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of tumor metastases and cancer |
| CA2363973C (en) * | 2000-11-28 | 2009-03-10 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer |
| CA2441016A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | Paul Calabresi | Taurine compounds |
| AU2002362459B2 (en) | 2001-10-01 | 2007-08-02 | Geistlich Pharma Ag | Methods of inhibiting metastases |
| AU2004201264B2 (en) | 2003-03-28 | 2009-12-24 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Adhesive Antineoplastic Compositions |
| US8236794B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-08-07 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Treatment of mesothelioma |
| EP2061429A2 (en) * | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Ed. Geistlich Söhne Ag Für Chemische Industrie | Method of treating bone cancer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8328073D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-07-09 GB GB909015108A patent/GB9015108D0/en active Pending
-
1991
- 1991-07-08 WO PCT/EP1991/001269 patent/WO1992000743A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-08 JP JP51135891A patent/JP3465824B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-08 EP EP91911804A patent/EP0491018A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9015108D0 (en) | 1990-08-29 |
| EP0491018A1 (en) | 1992-06-24 |
| WO1992000743A1 (en) | 1992-01-23 |
| JPH05500973A (ja) | 1993-02-25 |
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