SK285069B6 - Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK285069B6 SK285069B6 SK1715-2000A SK17152000A SK285069B6 SK 285069 B6 SK285069 B6 SK 285069B6 SK 17152000 A SK17152000 A SK 17152000A SK 285069 B6 SK285069 B6 SK 285069B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- etm
- metabolite
- ecteinascidin
- compounds
- metabolites
- Prior art date
Links
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical class C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 abstract description 9
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 abstract description 3
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000798369 Ecteinascidia turbinata Species 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- -1 aromatic ammonium salt Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N n-ethenylformamide Chemical group C=CNC=O ZQXSMRAEXCEDJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/10—Quaternary compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny ETM 305, ETM 204 a ETM 775 s protinádorovou aktivitou, ktoré sú produktmi metabolizmu ekteinascidínovej zlúčeniny ET-743 ľudským cytochrómom CYP3A4, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka metabolitov ETM 305, ETM 204 a ETM 775, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako liekov.
Doterajší stav techniky
Ekteinascidíny, v tejto prihláške označované skratkou Et alebo Ets, sú mimoriadne silné protinádorové prostriedky izolované z morského plášťovca Ecteinascidia turbinata. Zistilo sa, že najmä Et 729, 743 a 722 majú sľubnú in vivo účinnosť, ktorá zahŕňa účinnosť proti myšacej leukémii P388, mclanómu B16, Lewisovmu pľúcnemu karcinómu a niekoľkým modelom ľudských xenograftov u myši. Izolácia a vlastnosti prírodného Et 743 boli opísané v US patente č. 5,089,273. Príprava syntetického Et 743 je opísaná v US patente č. 5,721,362.
Protinádorové účinky zlúčenín ekteinascidínu, osobitne Et 729 a Et 743 sú v odbornej literatúre dobre zdokumentované. Pozri napríklad Goldwasser a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 39:598 (1998); Kuffel a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 38:596 (1997); Moore a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 38:314 (1997); Mirsalis a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 38:309 (1997); Reid a spol., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 38:329-334 (1996); Faircloth a spol., European Journal of Cancer, 32A, Supp. 1, strany S5 (1996); Garcia-Rocha a spol., British Journal of Cancer, 73:875-883 (1996); Eckhardt a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 37:409 (1996); Hendriks a spol., Proceedings of the Američan Association for Cancer Research, 37:389(1996).
Ekteinascidin 743 (Et 743) má nasledovnú štruktúru
Napríklad ETM 305 a ETM 775 boli izolované z metabolickej zmesi získanej z biochemickej štúdie vykonanej na Oddelení analytickej chémie spoločnosti PharmaMar, Španielsko. Podobná metabolická štúdia uskutočnená v Mayo Clinic viedla k identifikácii ETM 204. Štruktúra týchto metabolitov ekteinascidínu, ktoré sú podstatou vynálezu je uvedená neskôr:
ETM 305
ETM 204
Et743
V dôsledku vynikajúcej protinádorovej účinnosti tejto skupiny zlúčenín pokračuje hľadanie podobných štruktúr, ktoré by mohli mať rovnakú alebo ešte vyššiu protinádorovú účinnosť. Súčasný vynález, ktorý sa týka izolácie a opisu vlastností prírodných metabolitov ekteinascidínu Et 743, je výsledkom týchto pokračujúcich štúdií.
Podstata vynálezu
Uskutočnila sa purifikácia a objasnenie štruktúry niekoľkých produktov metabolizmu Et 743 ľudským cytochrómom CYP3A4. Tieto zlúčeniny sú v tejto prihláške označované skratkou „ETM“, po ktorej nasleduje číselná hodnota znamenajúca približnú molekulovú hmotnosť.
ETM 775
Súčasný vynález zahŕňa bioaktívne zlúčeniny, a podľa toho uskutočnenie súčasného vynálezu je zamerané na použitie takýchto zlúčenín na liečenie určitých chorôb. Podľa opisu mali zlúčeniny podľa súčasného vynálezu in vitro cytotoxicitu proti nádorovým bunkám. Predpokladá sa, že táto in vitro aktivita sa bude obdobne uplatňovať aj v podmienkach in vivo.
Tieto zlúčeniny boli izolované v značne čistej podobe (i. c.), ktorá umožňuje ich fyzikálne a biologické charakterizovanie. Zistilo sa, že tieto zlúčeniny majú špecifickú protinádorovú účinnosť, a samy osebe budú užitočné ako medicínske prostriedky u cicavcov, osobitne u ľudí, čiže ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné zlúčeniny opisované v tomto vynáleze a použitia takých zlúčenín na výrobu liekov.
Uvádza sa, že účinné zlúčeniny súčasného vynálezu majú protinádorovú aktivitu, takže súčasný vynález poskytuje aj použitie takýchto zlúčenín na výrobu liekov na liečenie akýchkoľvek cicavcov postihnutých malígnym nádorom senzitívnym proti týmto zlúčeninám, ktoré zahŕňa podávanie terapeuticky efektívneho množstva účinnej látky alebo zmesi zlúčenín, alebo ich farmaceutických zmesí postihnutému jedincovi. Súčasný vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú zložku obsahujú jednu alebo viaceré zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj spôsob ich prípravy.
SK 285069 Β6
Príklady farmaceutických prostriedkov zahŕňajú akúkoľvek tuhú látku (tablety, pilulky, kapsuly, granuly, atď.) alebo kvapalinu (roztoky, suspenzie emulzií) s vhodným zložením na ústne, lokálne alebo parenterálne podanie, a môžu obsahovať čistú zlúčeninu alebo môžu byť v kombinácii s akýmkoľvek nosičom iných farmakologicky účinných zlúčenín. Môže sa stať, že tieto zmesi majú byť sterilné, ak sú určené na parenterálne podávanie.
Výraz Jednotková dávka“, tak ako sa uvádza podľa tohto vynálezu, sa vzťahuje na fyzicky samostatné jednotky vhodné ako jednotková dávka pre živočíchy, pričom každá jednotka obsahuje dopredu určené množstvo účinnej látky, ktoré bolo vypočítané tak, aby malo požadovaný protinádorový účinok v spojení s požadovaným riedidlom, t. j. s nosičom alebo svehikulom. Špecifikácie pre novú jednotkovú dávku podľa tohto vynálezu sú diktované a priamo závislé od (a) jedinečných vlastností účinného materiálu a od osobitného protinádorového účinku, ktorý sa má dosiahnuť, a (b) od prirodzených obmedzení v oblasti vytvárania takýchto účinných látok na protinádorové použitie u živočíchov.
Formy jednotkových dávok sa typicky pripravujú zo zmrazenej alebo sušenej účinnej látky, alebo z jej solí, rozptylom vo fyziologicky tolerovanom (t. j. prijateľnom) riedidle alebo vehikulu, ako je napríklad voda, fyziologický roztok alebo fosfátmi tlmený fyziologický roztok, aby sa získala vodná zmes. Takého riedidlá sú v problematike dobre známe a píše sa o nich napríklad vRemington’s Pharmaceutical Sciences, 16. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) na stranách 1465 až 1467.
Dávkové formy môžu tiež zahrnúť aj pomocnú látku ako súčasť riedidla. Pomocné látky, ako je napríklad kompletné Freundovo činidlo (CFA), nekompletné Freundovo činidlo (IFA) a kamenec sú materiály, ktoré sú v problematike dobre známe a sú komerčne dostupné z niekoľkých zdrojov.
Množstvo podávanej účinnej látky závisí okrem iných aj od druhu liečeného živočícha, od jeho veľkosti, od veľkosti nádoru (ak je známy), od druhu liečeného nádoru (napríklad solídneho), a od schopnosti jedinca využiť účinnú látku. Presné množstvá účinnej látky, ktoré sa požadujú na podanie, závisia od rozhodnutia ošetrujúceho lekára a sú osobitné pre každého jednotlivého pacienta, osobitne vtedy, ak liečenými živočíchmi sú ľudia. Rozsah dávok však možno charakterizovať terapeuticky účinnými koncentráciami v krvi a môže sa pohybovať medzi koncentráciami približne 0,01 μΜ až približne 100 μΜ, výhodne 0,1 μΜ až 10 μΜ.
Vhodné režimy podávania počiatočných dávok a injekcií sú tiež rôzne, sú však typizované počiatočným podávaním, po ktorom nasledujú opakované dávky v hodinových alebo niekoľkohodinových intervaloch následnej injekcie alebo iného podania. Podobne sa uvažuje aj o priebežnej intravenóznej infúzii dostatočnej na udržanie terapeuticky účinnej koncentrácie v krvi.
Súčasný vynález sa dá lepšie pochopiť odkazom na obrázky sprevádzajúce tento opis.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 je ’H NMR spektrum (500 MHz) ETM-SiOH-1 (nepoláma nečistota) v CDC13;
na obrázku 2 je HPLC chromatogram metabolitu ETM-SiOH-4 (ETM 775);
na obrázku 3 je HPLC chromatogram metabolitu ETM-SiOH-3 (ETM 305);
na obrázku 4 je HPLC chromatogram metabolitu ETM-SiOH-2 (stopové metabolity);
na obrázku 5 je LRFAB hmotnostné spektrum metabolitu ETM 305 v účinnej terapii4);
na obrázku 6 je ESI hmotnostné spektrum metabolitu ETM 305;
na obrázku 7 je ’H NMR spektrum (750 MHz) metabolitu ETM 305 v CD3OD;
na obrázku 8 je FAB/MS/MS spektrum metabolitu ETM 305;
na obrázku 9 je UV spektrum metabolitu ETM 305;
na obrázku lOje UV spektrum metabolitu ETM;
na obrázku 11 je LRFAB hmotnostné spektrum metabolitu ETM 775 v M.B.;
na obrázku 12 je ESI hmotnostné spektrum metabolitu ETM 775 (pozitívny spôsob);
na obrázku 13 je ESI hmotnostné spektrum metabolitu ETM 775 (negatívny spôsob);
na obrázku 14 je FAB/MS/MS spektrum metabolitu ETM 775 (m/z 138 až 302);
na obrázku 15 je FAB/MS/MS spektrum metabolitu ETM 775 (m/z 440 až 620);
na obrázku 16 je ’H NMR spektrum (750 MHz) metabolitu ETM 775 v CD3OD;
na obrázku 17 je UV spektrum metabolitu ETM 775;
na obrázku 18 je HPLC chromatogram metabolitu ETM 305;
na obrázku 19 je UV spektrum metabolitu ETM 305;
na obrázku 20 je ESI hmotnostné spektrum metabolitu ETM 305;
na obrázku 21 je ESI hmotnostné spektrum metabolitu ETM 204;
na obrázku 22 je ‘H NMR spektrum (500 MHz) metabolitu ETM 204 v CD3OD; a na obrázku 23 je ESI/MS/MS spektrum metabolitu ETM 204.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I. Metabolická štúdia Et 743
A. Príprava metabolickej zmesi - ETM
Et 743 (50 μΜ) sa inkuboval s 0,4 mg/ml izoformy CYP3A4 exprimovanej ľudskými lymfoblastmi (Gentest Corporation, Wobum, MA) v 0,1 M tlmivom roztoku TrisHC1 (pH 7,4) obsahujúcom systém generujúci NADPH (0,4 mM NADP+, 25 mM glukozo-6-fosfátu, 0,5 U/ml glukozo6-fosfát dehydrogenázy a 3,3 mM chloridu horečnatého). Po štyroch (4) hodinách pri 37 °C sa reakcia zastavila ľadovým acetonitrilom a tuhý zvyšok sa odstránil centrifugovaním (12000 x g, 4 min). Supematanty sa analyzovali pomocou HPLC.
B. Vyčistenie ETM 305 a ETM 775
2,6 mg ETM (generované ako v bode A) sa rozpustilo v malom množstve CHC13 a nanieslo do silikagélovej kolóny (8 x 100 mm sklená kolóna naplnená kašou silikagélu/CHCl3). Kolóna sa najprv eluovala s CHC13, potom zmesami CHCl3/MeOH (98, 96, 94, 92 a 90 %). Získalo sa celkom 10 skúmaviek (po 3 ml), ktoré sa zlúčili na základe TLC s výťažkom štyroch frakcií (Tabuľka 1). Menej polárna a necytotoxická frakcia (ETM-SiOH-1, 2 mg) pozostávala z lipidu, ktorý štruktúrou nebol príbuzný s Et 743, ako sa zistilo pomocou ’H NMR spektra (obrázok 1). Zostávajúce cytotoxické frakcie sa ďalej čistili pomocou HPLC (Phenomenex-Ultracarb ODS, 10 pm, 10 x 150 mm,
3:1 MeOH/H2O, 0,02 M NaCl, 1 ml/min., detekcia Da: 210, 220, 254 a 280 nm). Výťažok najpolámejšej frakcie (ETM-SiOH-4, 0,2 mg) bol 0,1 mg ETM 775 (obrázok 2). Z ETM-SiOH-3 sa získalo 0,3 mg ETM 305 (obrázok 3), a ETM-SiOH-2 pozostával z komplexnej zmesi stopových metabolitov (obrázok 4).
Tabuľka 1. ETM-SiOH frakcie: R, hmotnosť a cytotoxická aktivita
| ID | Skúmavka č. | R* | Hmotnosť | L1210 potlačenie rastu (%)pri500 ng/ml |
| ETM-SiOH 1 | 1 | 0,9 | 2,0 mg | 0 |
| ETM-SiOH 2 | 2 | 0,5, 0,7 | 0,3 mg | 80b |
| ETM-SiOH 3 | 4 až 5 | 0,5 | 0,4 mg | 30 |
| ETM-SiOH 4 | 6 | 0,3 | 0,2 mg | 3 |
a silikagélová TLC s použitím 9 : 1 CHCl3/MeOH ako mobilnej fázy;
b30 %-ná inhibícia pri 250 ng.
C. Štruktúra ETM 305
ETM 305 (IC5o 0,2 pm/ml proti bunkám L1210) vykazoval molekulový ión pri 306,0977 s použitím HRFAB/MS (obrázok 5). Tieto údaje sú v súlade s molekulovým vzorcom C]5H15NO6 (Δ 0,1 mmu). Analýza ESI/MS potvrdila molekulovú hmotnosť ETM 305 (obrázok 6); molekulový ión pri m/z 306 sa pozoroval spolu so svojím sodíkovým aduktom (m/z 328). Spektrum *H NMR zlúčeniny ETM 305 (obrázok 7) bol veľmi dôležitý na stanovenie štruktúry. Rezonancie pri δ 2,04, 2,28 a 6,09 boli takmer totožné s rezonanciami Me-6 (δ 2,03), -OCOCH3 (δ 2,29) a dioxymetylénových protónov (δ 6,11 a 6,01) v Et 7431.
Okrem toho boli pozorované rezonancie, ktoré zodpovedali jednotke -CH=CH-NHCHO (δ 7,09, d, IH, ./=15 Hz; δ 6,19, d, 1 H, J= 15 Hz; δ 8,04, s, IH)2, a ďalšej metylovej skupine (δ 2,52, s, 3H). Chemický posun tejto metylovej skupiny veľmi dobre súhlasí s posunom metylovej skupiny na acetofenóne3 (δ 2,55). Je zaujímavé všimnúť si, že 'H NMR spektrum zlúčeniny ETM 305 pozostávalo z dvoch sád rezonancií (v pomere 4 : 1) v dôsledku rotačných konformérov okolo väzby -NH-CHO. Údaje z ’H NMR spolu s údajmi z MS naznačili, že v ETM 305 je aromatický kruhový systém jednotky B ekteinascidínu Et 743 pripojený k vinyl-formamidovej jednotke a k metylketónu (schéma 1). FAB/MS/MS nam/z 306 podporovala navrhovanú štruktúru (obrázok 8).
Schéma 1
ETM 305
C15H,5NOs molekulová hmotnosť 305,28 HRFAB: 306,0977 (A 0.1 mmu)
D. Štruktúra ETM 775
ETM 775 (IC50 0,2 pg/ml proti bunkám L1210) vykazoval molekulový ión pri 776,2489 s použitím HRFAB/MS (obrázok 11). Tieto údaje sú v súlade s molekulovým vzorcom C39H42N3O12S (Δ 0,0 mmu), čo naznačuje, že ETM
775 je oxidačný produkt ekteinascidínu Et 743. Obe ESI/MS spektrá, v pozitívnom i v negatívnom spôsobe, potvrdili molekulovú hmotnosť ETM 775 (obrázok 12 a 13). Kvôli obmedzenému množstvu ETM 775 sa štruktúra stanovila hlavne interpretáciou údajov z hmotnostnej spektrometrie. FABMS/MS na M + H ekteinascidínu ETM 775 (m/z 776) bolo rozhodujúce pri stanovení umiestnenia ďalšieho atómu kyslíka na N-2 vo forme N-oxidu, ako naznačili vrcholné hodnoty pri m/z 276 a 260 (276 - kyslík). Fragmentárny ión pri m/z 232, ktorý nebol pozorovaný v ekteinascidíne Et 743, naznačil, že kyslík karbinolamínu bol oxidovaný na amid (schéma 3). Štruktúra jednotky A a C v ETM 775 zostala nedotknutá, ako to dokazovala prítomnosť typických hodnôt hmotnostných spektier pri m/z 204 (jednotka A), a m/z 224 a 250 (jednotka C)2. Obe spektrá, 750 MHz ’H NMR (obrázok 16) a UV (obrázok 17) sa podobali na spektrá ekteinascidínu Et 743'.
Schéma 2
ETM 775
C35U<2M3O1;S
HRFAB: 775,2489 (Δ 0,0 amu)
II. Et 743 - Metabolická štúdia z Mayo Clinic
A. Metabolit Ml (ETM 305)
Vzorka ETM sa prefiltrovala cez Sep-Pack Cl8 a eluent (3 : 1 MeOH/H2O) sa skoncentroval v prúde dusíka. Vyčistenie výsledného zvyšku pomocou HPLC (rovnaké podmienky, ako je to uvedené) ukázalo prítomnosť zlúčeniny, ktorá má retenčný čas rovnaký ako ETM 305 (obrázok 18). Obe spektrá Ml, UV (obrázok 19) aj ESI/MS (obrázok 20), boli rovnaké ako spektrá ETM 305. Toto viedlo k záveru, že metabolit M1 má rovnakú chemickú štruktúru ako ETM 305.
B. Metabolit M2 (ETM 204)
Poskytnutá vzorka sa prefiltrovala cez Sep-Pack C18, eluent (3 : 1 MeOH/H2O) sa skoncentroval v prúde dusíka a výsledný zvyšok sa analyzoval pomocou FAB/MS, ESI/MS a 'H NMR.
C. Štruktúra ETM 204 (M2)
ETM 204 ukázal molekulový ión pri 204,1024 s použitím HRFAB/MS. Tieto údaje sú v súlade s molekulovým vzorcom C|2H14NO2 (Δ 0,0 mmu). Analýza ESI/MS potvrdila, že molekulová hmotnosť je 204 (obrázok 21). Molekulový vzorec zodpovedal molekulovému vzorcu jednotky A v ekteinascidíne Et 743. Preto bolo navrhnuté, že chemická štruktúra ETM 204 je derivát aromatickej amónnej soli (schéma 3). Túto jednoduchú zlúčeninu (podobne ako aj ostatné metabolity) možno ľahko monitorovať a tým sledovať rozklad ekteinascidínu Et 742 in vivo.
Schéma 3
ETM 204
CnHuNO/ mal. hmotnosti 204,25. HRFAB: 204,1024 (Δ 0,0 mmu)
Spektrum *H NMR (obrázok 22) metabolitu ETM 204 ukázalo rezonancie, ktoré podporili navrhovanú štruktúru: štyri aromatické signály (δ 9,2, s; δ 7,8, d, J=5 Hz, a δ 6,8, s) a tri metylové singlety (δ 4,2, δ 3,9 a δ 2,4). Analýza ESI/MS/MS metabolitu ETM 204 (obrázok 23) ukázala výrazný iónový vrchol pri 189, čo zodpovedalo zjavnej strate A'-metylovej skupiny (204 - CH3).
Biologické štúdie zlúčenín ETM-305 a ETM-775
Zlúčeniny ETM-305 a ETM-775 sa testovali s použitím štandardných protokolov a nasledovných bunkových línii: P-388 (myšia leukémia); A-549 (ľudský pľúcny karcinóm); HT-29 (ľudský adenokarcinóm hrubého čreva); a MEL-28 (ľudský malígny melanóm). Pozri napríklad Bergeron a spol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1984, 121 (3) 848-854, a Schroeder a spol., J. Med. Chem., 1981, 24, 1078-1083. Tieto výsledky sú uvedené v tabuľke 2:
Tabuľka 2
| Bunková línia a aktivita IC50 (pg/ml) | ||||
| Zlúčenina: | P-388 | A-549 | HT-29 | MEL-28 |
| ETM-305 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 |
| ETM-775 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Súčasný vynález bol opísaný podrobne včítane jeho výhodných uskutočnení. Bude však vítané, ak tí, ktorí sa v problematike vyznajú, po zvážení súčasného opisu urobia modifikácie a/alebo zlepšenia tohto vynálezu, pričom neprekročia rozsah a ducha tohto vynálezu.
3. Ekteinascidínový metabolit ETM 775 vzorca.
ETM 775
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje ETM 305 podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.
5. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje ETM 775 podľa nároku 3 a farmaceutický prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.
6. Použitie ETM 305 podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie leukémie u cicavcov.
7. Použitie ETM 775 podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie leukémie u cicavcov.
8. Použitie ETM 305 podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie pľúcneho karcinómu u cicavcov.
9. Použitie ETM 775 podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie pľúcneho karcinómu u cicavcov.
10. Použitie ETM 305 podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie adenokarcinómu hrubého čreva u cicavcov.
11. Použitie ETM 775 podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie adenokarcinómu hrubého čreva u cicavcov.
12. Použitie ETM 305 podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie malígneho melanómu u cicavcov.
13. Použitie ETM 775 podľa nároku 3 na výrobu lieku na liečenie malígneho melanómu u cicavcov.
výkresov
Claims (2)
1. Ekteinascidínový metabolit ETM 305 vzorca.
2. Ekteinascidínový metabolit ETM 204 vzorca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8502498P | 1998-05-11 | 1998-05-11 | |
| PCT/US1999/010233 WO1999058125A1 (en) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Metabolites of ecteinascidin 743 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK17152000A3 SK17152000A3 (sk) | 2001-07-10 |
| SK285069B6 true SK285069B6 (sk) | 2006-05-04 |
Family
ID=22188976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1715-2000A SK285069B6 (sk) | 1998-05-11 | 1999-05-11 | Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6316214B1 (sk) |
| EP (1) | EP1077698B1 (sk) |
| JP (2) | JP4583598B2 (sk) |
| KR (1) | KR100643092B1 (sk) |
| CN (3) | CN100339375C (sk) |
| AT (1) | ATE289810T1 (sk) |
| AU (1) | AU759281B2 (sk) |
| BG (1) | BG65235B1 (sk) |
| BR (1) | BR9910419A (sk) |
| CA (1) | CA2331593C (sk) |
| CZ (1) | CZ302168B6 (sk) |
| DE (1) | DE69923965T2 (sk) |
| ES (1) | ES2239442T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0101960A3 (sk) |
| IL (2) | IL139607A0 (sk) |
| NO (1) | NO318081B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ508585A (sk) |
| PL (1) | PL192409B1 (sk) |
| RU (1) | RU2225864C2 (sk) |
| SK (1) | SK285069B6 (sk) |
| TR (1) | TR200003470T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999058125A1 (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316214B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| PT1280809E (pt) * | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| US7919493B2 (en) * | 2000-04-12 | 2011-04-05 | Pharma Mar, S.A. | Anititumoral ecteinascidin derivatives |
| US7420051B2 (en) * | 2000-05-15 | 2008-09-02 | Pharma Mar, S.A. | Synthetic process for the manufacture of an ecteinaschidin compound |
| MXPA02011319A (es) * | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
| CA2447553A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | President And Fellows Of Harvard College | Saframycins, analogues and uses thereof |
| NZ525730A (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-24 | Pharma Mar S | Compositions for antitumour treatments containing Ecteinascidin 743 |
| GB0117402D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Pharma Mar Sa | New antitumoral derivatives of et-743 |
| GB0119243D0 (en) * | 2001-08-07 | 2001-10-03 | Pharma Mar Sa | Antitumoral analogs of ET-743 |
| GB0202544D0 (en) * | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Pharma Mar Sa | The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds |
| US7407327B2 (en) * | 2003-03-21 | 2008-08-05 | Seagate Technology Llc | Method and system for withstanding shock in a spindle motor bearing |
| PT1689404E (pt) | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| PL1658848T3 (pl) | 2004-10-29 | 2007-12-31 | Pharma Mar Sa | Preparaty zawierające ekteinascydynę i disacharyd |
| US20090325971A1 (en) * | 2005-03-02 | 2009-12-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Pentacyclic Alkaloid Compounds and Methods of Use Thereof |
| GB0522082D0 (en) | 2005-10-31 | 2005-12-07 | Pharma Mar Sa | Formulations |
| US20090012157A1 (en) | 2006-02-06 | 2009-01-08 | Sears Barry D | Sesamol Derivatives as Novel Inhibitors of Arachidonic Acid Formation |
| EP2786755A3 (en) | 2010-11-12 | 2014-10-29 | Pharma Mar S.A. | Combination therapy with an antitumor alkaloid |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273773A (en) | 1979-09-24 | 1981-06-16 | American Home Products Corporation | Antihypertensive tricyclic isoindole derivatives |
| JPS59225189A (ja) | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Shionogi & Co Ltd | キノナミン誘導体およびその製造法 |
| JPS6084288A (ja) | 1983-10-13 | 1985-05-13 | Shionogi & Co Ltd | シアノキノナミンアセテ−ト類およびその製造法 |
| ATE69234T1 (de) | 1986-06-09 | 1991-11-15 | Univ Illinois | Ekteinascidine 729, 743, 745, 759a, 759b and 770. |
| US5256663A (en) * | 1986-06-09 | 1993-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions comprising ecteinascidins and a method of treating herpes simplex virus infections therewith |
| US5089273A (en) | 1986-06-09 | 1992-02-18 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B and 770 |
| US5149804A (en) | 1990-11-30 | 1992-09-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins 736 and 722 |
| ATE158293T1 (de) | 1992-06-19 | 1997-10-15 | Hoechst Ag | Polycyclische 31668p- und 31668u-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibiotische oder antitumorale arzneistoffe |
| US5426108A (en) | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
| US5478932A (en) * | 1993-12-02 | 1995-12-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Ecteinascidins |
| US5721362A (en) * | 1996-09-18 | 1998-02-24 | President And Fellows Of Harvard College | Process for producing ecteinascidin compounds |
| US5809563A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-15 | Institute For The Development Of Emerging Architectures, Llc | Method and apparatus utilizing a region based page table walk bit |
| US5985876A (en) * | 1997-04-15 | 1999-11-16 | Univ Illinois | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins |
| CA2327468C (en) * | 1998-04-06 | 2008-05-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Semi-synthetic ecteinascidins |
| US6316214B1 (en) * | 1998-05-11 | 2001-11-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | ETM-775 metabolite of ecteinascidin 743 |
| US6124292A (en) | 1998-09-30 | 2000-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Synthetic analogs of ecteinascidin-743 |
| MY130271A (en) | 1999-05-14 | 2007-06-29 | Pharma Mar Sa | Hemisynthetic method and new compounds |
| WO2001053299A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Compounds of the saframycin-ecteinascidin series, uses, and synthesis thereof |
| PT1280809E (pt) | 2000-04-12 | 2005-11-30 | Pharma Mar Sa | Derivados antitumorais de ecteinascidina |
| MXPA02011319A (es) | 2000-05-15 | 2003-06-06 | Pharma Mar Sa | Analogos antitumorales de ecteinascidina 743. |
-
1999
- 1999-05-11 US US09/309,947 patent/US6316214B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 IL IL13960799A patent/IL139607A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-11 CN CNB2005100544181A patent/CN100339375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 CN CNB998085200A patent/CN1195514C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 BR BR9910419-9A patent/BR9910419A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010233 patent/WO1999058125A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-11 SK SK1715-2000A patent/SK285069B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 HU HU0101960A patent/HUP0101960A3/hu unknown
- 1999-05-11 AU AU40737/99A patent/AU759281B2/en not_active Ceased
- 1999-05-11 CN CNB2006100944780A patent/CN100548988C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 EP EP99924169A patent/EP1077698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 CZ CZ20004183A patent/CZ302168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 TR TR2000/03470T patent/TR200003470T2/xx unknown
- 1999-05-11 AT AT99924169T patent/ATE289810T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 CA CA002331593A patent/CA2331593C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 DE DE69923965T patent/DE69923965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 JP JP2000547976A patent/JP4583598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-11 RU RU2000131178/04A patent/RU2225864C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 KR KR1020007012616A patent/KR100643092B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 ES ES99924169T patent/ES2239442T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 NZ NZ508585A patent/NZ508585A/xx unknown
- 1999-05-11 PL PL344183A patent/PL192409B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-10 IL IL139607A patent/IL139607A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 NO NO20005671A patent/NO318081B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 BG BG105023A patent/BG65235B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-03 US US09/971,852 patent/US6867334B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-10 US US11/009,237 patent/US7115743B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-09 JP JP2010131960A patent/JP2010215656A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285069B6 (sk) | Zlúčeniny, ktoré sú metabolitmi ekteinascidínu 743, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| EP0605622B1 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| US5985876A (en) | Nucleophile substituted ecteinascidins and N-oxide ecteinascidins | |
| EP1067933B1 (en) | Semi-synthetic ecteinascidins | |
| Bodor et al. | Improved delivery through biological membranes. 13. Brain-specific delivery of dopamine with a dihydropyridine. dblharw. pyridinium salt type redox delivery system | |
| HU193996B (en) | Process for producing new compounds of sceletal muscules relaxing activity and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH07173063A (ja) | 製薬学的に活性な化合物を含有するマラリヤの治療剤 | |
| EP1221445B1 (en) | Pentacyclic taxane compounds | |
| JP2536678B2 (ja) | 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 | |
| WO2011106721A1 (en) | Flurbiprofen analogs and methods of use in treating cancer | |
| KR20210015940A (ko) | 선택성 a2a 수용체 대항제 | |
| MXPA00011064A (en) | Metabolites of ecteinascidin 743 | |
| CN111285900B (zh) | 基于紫檀芪和香荚兰乙酮的偶联分子dcz0847类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN101157628B (zh) | 一类取代苯甲酸类含氮衍生物及其抗肿瘤医药用途 | |
| Feyns et al. | Synthesis of propranolol mustard as a possible lung-specific antitumor agent | |
| PT96283A (pt) | Metodos de utilizacao de 2-isopropil-2-fenilaminovaleronitrilos como imunossupressores e vasodilatadores | |
| GB2104074A (en) | Fluorinated diaminohexane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110511 |