JPH07173063A - 製薬学的に活性な化合物を含有するマラリヤの治療剤 - Google Patents
製薬学的に活性な化合物を含有するマラリヤの治療剤Info
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- JPH07173063A JPH07173063A JP6274258A JP27425894A JPH07173063A JP H07173063 A JPH07173063 A JP H07173063A JP 6274258 A JP6274258 A JP 6274258A JP 27425894 A JP27425894 A JP 27425894A JP H07173063 A JPH07173063 A JP H07173063A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 マラリヤの治療剤
【構成】 式
【化１】
［式中、Ｒ1はＨ又はＯＨであり、そしてＲ2はＨ又はＣ
Ｈ3である］を有するポドフイロトキシン又はその誘導
体を含有するマラリヤの治療剤。
Ｈ3である］を有するポドフイロトキシン又はその誘導
体を含有するマラリヤの治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬学的に活性な化合物
に関する。更に詳細には本発明は、該化合物を含有する
マラリヤを処置するための薬学的調製剤（治療剤）に関
する。
に関する。更に詳細には本発明は、該化合物を含有する
マラリヤを処置するための薬学的調製剤（治療剤）に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本発
明による化合物は式
明による化合物は式
【０００３】
【化２】
【０００４】［式中、Ｒ1はＨ又はＯＨであり、またＲ2
はＨ又はＣＨ3である］を有するポドフイロトキシン及
びその誘導体からなる。
はＨ又はＣＨ3である］を有するポドフイロトキシン及
びその誘導体からなる。
【０００５】ポドフイロトキシン及びその誘導体は複数
の際だつた薬学的効果を有することが発見された。即ち
それらはリンパＴ細胞（「キラー（killer）細胞」）の
活性を抑制し、従つて移植時の免疫及び拒絶反応を相殺
するために使用することができる。またこの化合物は変
形体（plasmodia）、菌類（fungi）及びウイルスのよう
な微生物に対して殺生物及び生物静止的効果も有し、従
つて寄生虫病例えばマラリヤ及びウイルス病の処置に使
用できる。更にこの化合物は駆虫剤としても作用する。
の際だつた薬学的効果を有することが発見された。即ち
それらはリンパＴ細胞（「キラー（killer）細胞」）の
活性を抑制し、従つて移植時の免疫及び拒絶反応を相殺
するために使用することができる。またこの化合物は変
形体（plasmodia）、菌類（fungi）及びウイルスのよう
な微生物に対して殺生物及び生物静止的効果も有し、従
つて寄生虫病例えばマラリヤ及びウイルス病の処置に使
用できる。更にこの化合物は駆虫剤としても作用する。
【０００６】化合物ポドフイロトキシンは従来公知であ
り、植物から、主に鬼臼属（Podophillum）から抽出さ
れる。しかしながらこの化合物は新しい指示分野での使
用を可能にした本発明によるほど高純粋形では従来用い
られなかつた。過去の研究では、鬼臼種からの不純な抽
出物、所謂ポドフイロトキシンを２０〜４０％で含有す
るにすぎない「ポドフイリン」が多く使用されてきた。
更にこの抽出物は抽出物を回収する種に依存して多くの
他の成分例えばデソキシポドフイロトキシン、デヒドロ
ポドフイロトキシン、α−及びβ−ペルタチンなどを含
有する。これらの他の成分のいくつかはかなり変異誘発
性であることが発見された。
り、植物から、主に鬼臼属（Podophillum）から抽出さ
れる。しかしながらこの化合物は新しい指示分野での使
用を可能にした本発明によるほど高純粋形では従来用い
られなかつた。過去の研究では、鬼臼種からの不純な抽
出物、所謂ポドフイロトキシンを２０〜４０％で含有す
るにすぎない「ポドフイリン」が多く使用されてきた。
更にこの抽出物は抽出物を回収する種に依存して多くの
他の成分例えばデソキシポドフイロトキシン、デヒドロ
ポドフイロトキシン、α−及びβ−ペルタチンなどを含
有する。これらの他の成分のいくつかはかなり変異誘発
性であることが発見された。
【０００７】化合物ポドフイロトキシン（前述の式にお
いてＲ1が、ＯＨ、Ｒ2がＣＨ3である化合物）は純粋な
状態で次の物理的データを有する： 融点：１８３〜１８４℃（無溶媒基質） 旋光度［α］D 20：−１３２.５（ｃ＝０.２ ＣＨＣ
ｌ3） 水への溶解度：１２０ｍｇ／ｌ ポドフイロトキシン及びその誘導体は、鬼臼属の多くの
種例えばＰ．エモジ・ウオール（emodi Wall）及びＰ．
ペルタタム（peltatum）Ｌ．の植物部分、特に根又は根
茎から抽出することができる。この化合物は他の植物種
例えば杜松属、例えばＪ．バージニアナ（virginiana）
Ｌ．においても産生される。
いてＲ1が、ＯＨ、Ｒ2がＣＨ3である化合物）は純粋な
状態で次の物理的データを有する： 融点：１８３〜１８４℃（無溶媒基質） 旋光度［α］D 20：−１３２.５（ｃ＝０.２ ＣＨＣ
ｌ3） 水への溶解度：１２０ｍｇ／ｌ ポドフイロトキシン及びその誘導体は、鬼臼属の多くの
種例えばＰ．エモジ・ウオール（emodi Wall）及びＰ．
ペルタタム（peltatum）Ｌ．の植物部分、特に根又は根
茎から抽出することができる。この化合物は他の植物種
例えば杜松属、例えばＪ．バージニアナ（virginiana）
Ｌ．においても産生される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明による高純度のポ
ドフイロトキシン又はその誘導体の製造では、例えばポ
ドフイルム・エモジ又はポドフイルム・ペルタタムの乾
燥し且つ微粉砕した根茎を例えば酢酸エチルで抽出し、
抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通して濾過する。次い
でポドフイロトキシン及びその誘導体の所望の画分を酸
性アルミナでのクロマトグラフイーで処理し、実質的に
５つの成分（lignane）、デオキシポドフイロトキシ
ン、ポドフイロキソン、イソピクロポドフイリン、ポド
フイロトキシン及び４′−デメチルポドフイロトキシン
を含む画分を得る。そして更にポドフイロトキシン又は
他の所望の誘導体をシリカゲルでの注意深いクロマトグ
ラフイーにより上記混合物から分離し、次いで所望の画
分を再結晶する。
ドフイロトキシン又はその誘導体の製造では、例えばポ
ドフイルム・エモジ又はポドフイルム・ペルタタムの乾
燥し且つ微粉砕した根茎を例えば酢酸エチルで抽出し、
抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通して濾過する。次い
でポドフイロトキシン及びその誘導体の所望の画分を酸
性アルミナでのクロマトグラフイーで処理し、実質的に
５つの成分（lignane）、デオキシポドフイロトキシ
ン、ポドフイロキソン、イソピクロポドフイリン、ポド
フイロトキシン及び４′−デメチルポドフイロトキシン
を含む画分を得る。そして更にポドフイロトキシン又は
他の所望の誘導体をシリカゲルでの注意深いクロマトグ
ラフイーにより上記混合物から分離し、次いで所望の画
分を再結晶する。
【０００９】本発明による非常に純粋なポドフイロトキ
シン及びその誘導体は多くの優れた薬学的効果を有し、
いくつかの病気に対して使用できることがわかつた。こ
れにより本発明は、ポドフイロトキシン及び／又はその
誘導体を１種又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物
質と一緒に含有することが特色の薬学的調製剤も含んで
なる。
シン及びその誘導体は多くの優れた薬学的効果を有し、
いくつかの病気に対して使用できることがわかつた。こ
れにより本発明は、ポドフイロトキシン及び／又はその
誘導体を１種又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物
質と一緒に含有することが特色の薬学的調製剤も含んで
なる。
【００１０】担体物質としては、活性化合物と好ましく
ない具合に反応しない或いはある不適当な作用を示さな
い限りにおいて、薬学的調製剤の製造に有用であること
が公知のすべての物質が使用できる。製薬学的調製剤は
経腸、非経口又は経皮的投与に対して作ることができ、
これらは例えば固体調製剤例えば錠剤、粉剤、カプセル
剤、坐薬又は経膣剤、多かれ少なかれ半液体調製剤例え
ば軟こう、ゲル又はクリーム、或いは液体調製剤例えば
液剤、懸濁剤又は乳剤の形であつてよい。それらは更な
る通常の添加剤も、たま他の治療学的に活性な試剤も含
有しうる。投与法及び他の投与条件が既知のとき、適当
な組成物を調製することは同業者の知識に包含されるこ
とである。
ない具合に反応しない或いはある不適当な作用を示さな
い限りにおいて、薬学的調製剤の製造に有用であること
が公知のすべての物質が使用できる。製薬学的調製剤は
経腸、非経口又は経皮的投与に対して作ることができ、
これらは例えば固体調製剤例えば錠剤、粉剤、カプセル
剤、坐薬又は経膣剤、多かれ少なかれ半液体調製剤例え
ば軟こう、ゲル又はクリーム、或いは液体調製剤例えば
液剤、懸濁剤又は乳剤の形であつてよい。それらは更な
る通常の添加剤も、たま他の治療学的に活性な試剤も含
有しうる。投与法及び他の投与条件が既知のとき、適当
な組成物を調製することは同業者の知識に包含されるこ
とである。
【００１１】用いる投薬量は、通常の基準例えば病気の
深刻さ、投与方法、患者の年令及び状態などに照らし
て、同業者により決定することができる。
深刻さ、投与方法、患者の年令及び状態などに照らし
て、同業者により決定することができる。
【００１２】本発明によるポドフイロトキシン及びその
誘導体は、次の群に要約することのできる多くの異なつ
た病気の処置に使用することができる。限定するもので
はないが、各群に対する例を示す： １．熱帯病例えばマラリヤ及びシゾトミアシス（shizot
omiasis）； ２．皮膚病例えば乾癬、菌感染及び円形脱毛症； ３．移植時の拒絶反応； ４．膠原症（結合組繊病）例えばリユーマチ性関節炎、
全身的狼瘡、エリセマトサス・ジセミナツール（erytho
matosus disseminatur）、鞏皮症、多発関節炎、及び類
肉腫症； ５．精神病（ウイルス起源）例えば痴呆及び精神病； ６．神経学的病気例えば多発性硬化症及び筋無力症。
誘導体は、次の群に要約することのできる多くの異なつ
た病気の処置に使用することができる。限定するもので
はないが、各群に対する例を示す： １．熱帯病例えばマラリヤ及びシゾトミアシス（shizot
omiasis）； ２．皮膚病例えば乾癬、菌感染及び円形脱毛症； ３．移植時の拒絶反応； ４．膠原症（結合組繊病）例えばリユーマチ性関節炎、
全身的狼瘡、エリセマトサス・ジセミナツール（erytho
matosus disseminatur）、鞏皮症、多発関節炎、及び類
肉腫症； ５．精神病（ウイルス起源）例えば痴呆及び精神病； ６．神経学的病気例えば多発性硬化症及び筋無力症。
【００１３】上述の病気に及ぼす治療学的効果は、ポド
フイロトキシン及びその誘導体の多くの作用操作に基づ
いている。最後に本化合物はリンパＴ細胞（いわゆる
「キラー細胞」）の活性を禁止する。これは移植時の拒
絶反応を相殺するのに重要である。更に本化合物はある
種の皮膚病例えば乾癬状態において非常に重要である中
期の細胞分裂を相殺する。また本化合物は合胞体、菌及
びウイルスのような微生物に対して殺生物的又は生物静
止的効果を示し、この結果微生物並びにマラリヤによつ
て引き起こされる多くの病気が処置できる。最後に、本
化合物は駆虫性も有し、斯くして蠕虫及び他の寄生虫に
対する薬剤としても使用できる。
フイロトキシン及びその誘導体の多くの作用操作に基づ
いている。最後に本化合物はリンパＴ細胞（いわゆる
「キラー細胞」）の活性を禁止する。これは移植時の拒
絶反応を相殺するのに重要である。更に本化合物はある
種の皮膚病例えば乾癬状態において非常に重要である中
期の細胞分裂を相殺する。また本化合物は合胞体、菌及
びウイルスのような微生物に対して殺生物的又は生物静
止的効果を示し、この結果微生物並びにマラリヤによつ
て引き起こされる多くの病気が処置できる。最後に、本
化合物は駆虫性も有し、斯くして蠕虫及び他の寄生虫に
対する薬剤としても使用できる。
【００１４】即ち本発明の他の観点によれば、それは上
述の病気の薬剤の活性によつて引き起こされる病気の状
態を処置する方法を含んでなり、本発明により１種又は
それ以上の化合物或いは薬学的調製剤を、病気によつて
攻撃されている有機体に供給することに特徴がある。
述の病気の薬剤の活性によつて引き起こされる病気の状
態を処置する方法を含んでなり、本発明により１種又は
それ以上の化合物或いは薬学的調製剤を、病気によつて
攻撃されている有機体に供給することに特徴がある。
【００１５】該病気の攻撃を受ける有機体は人間でも動
物でもよい。
物でもよい。
【００１６】
【実施例】本発明によるポドフイロトキシン及びその誘
導体は、その治療学的性質を確立するために多くの薬学
的、毒物学的及び臨床学的検討に供した。これらの検討
の結果を次に記述する。なお使用された化合物はすべて
前述の式においてＲ1がＯＨ、Ｒ2がＣＨ3である化合物
である。
導体は、その治療学的性質を確立するために多くの薬学
的、毒物学的及び臨床学的検討に供した。これらの検討
の結果を次に記述する。なお使用された化合物はすべて
前述の式においてＲ1がＯＨ、Ｒ2がＣＨ3である化合物
である。
【００１７】急性毒性 ポドフイロトキシンの急性毒性を、種々の試験動物につ
いて及び種々の投与法により決定した。結果は次の第１
表から理解される。
いて及び種々の投与法により決定した。結果は次の第１
表から理解される。
【００１８】第 １ 表 試験動物 投与法 急性毒性、ＬＤ50mg/kg ラツト 静脈内 １０ マウス 静脈内 ２０ マウス 経 口 １００ ラツト 経 皮 ５００ウサギ 経 皮 ２００ マラリヤに対する効果 マラリヤ寄生虫プラスモジウム・フアルシパルム（Plas
modium falciparum）で冒された多くの患者に対して、
マラリヤに対する効果を臨床学的に決定した。ポドフイ
ロトキシンを２つの異なる投薬量で投与し、患者の寄生
虫の数を毎日測定し、血液１ｍｍ3当りの無性寄生虫の
数として決定した。結果は第２表から知ることができ
る。
modium falciparum）で冒された多くの患者に対して、
マラリヤに対する効果を臨床学的に決定した。ポドフイ
ロトキシンを２つの異なる投薬量で投与し、患者の寄生
虫の数を毎日測定し、血液１ｍｍ3当りの無性寄生虫の
数として決定した。結果は第２表から知ることができ
る。
【００１９】
【表１】
【００２０】免疫及び拒絶の反応に対する効果（参考
例） ヒツジからの赤血球の懸濁液をマウスに注射すると、こ
の抗原に対する特異的抗体が生成する。普通この非常に
強い反応は異なる細胞種、実質的に大食細胞、Ｔ及びＢ
リンパ細胞間の共働を必要とする。この反応は赤血球の
投与後ポドフイロトキシンを毎日注射することによつて
投薬量依存的に禁止することができる。皮膚の遺伝的に
異なるマウスへの移植は、普通１０日以内に拒絶を引き
起こす。今回本発明による化合物で処置した動物は、未
処置の対照群と比べて１５日間及びそれ以上の著るしく
長い期間の生存が達成されることが多くの場合に発見さ
れた。
例） ヒツジからの赤血球の懸濁液をマウスに注射すると、こ
の抗原に対する特異的抗体が生成する。普通この非常に
強い反応は異なる細胞種、実質的に大食細胞、Ｔ及びＢ
リンパ細胞間の共働を必要とする。この反応は赤血球の
投与後ポドフイロトキシンを毎日注射することによつて
投薬量依存的に禁止することができる。皮膚の遺伝的に
異なるマウスへの移植は、普通１０日以内に拒絶を引き
起こす。今回本発明による化合物で処置した動物は、未
処置の対照群と比べて１５日間及びそれ以上の著るしく
長い期間の生存が達成されることが多くの場合に発見さ
れた。
【００２１】試験管内での検討において、ポドフイロト
キシンは有糸分裂生殖性レクチンによつて起因する細胞
又は無関連の固体からの細胞の増殖を禁止し、また細胞
毒性細胞の発育も禁止することが発見された。しかしな
がら著しく低い投与量においてこれらの効果は増大し
た。他の検討はポドフイロトキシンで処理した細胞がこ
れらの刺激に対して２４時間以内に完全に反応性を回復
するということを示す。 乾癬に対する効果（参考例） 尋常性乾癬に悩む１９才〜７１才（平均４６.１才）の
患者１５２人の全数に対して臨床的検討を行なつた。患
者を５０人、５１人及び５１人の３つの群に分け、それ
ぞれポドフイロトキシンを０.１、０.２５及び０.５％
で含有するクリームで局所的に処置した。各患者を体の
特別な冒されている区域だけ処置し、一方他の冒されて
いる区域を対照域とした。乾癬の深刻さを処置の開始時
とこれから２、４、８、１２及び１６週間目に評価し、
４週間の最後の期間中、処置を行なわなかつた。検討を
二重空実験法を用いて行ない、結果を統計学的に処理し
た。
キシンは有糸分裂生殖性レクチンによつて起因する細胞
又は無関連の固体からの細胞の増殖を禁止し、また細胞
毒性細胞の発育も禁止することが発見された。しかしな
がら著しく低い投与量においてこれらの効果は増大し
た。他の検討はポドフイロトキシンで処理した細胞がこ
れらの刺激に対して２４時間以内に完全に反応性を回復
するということを示す。 乾癬に対する効果（参考例） 尋常性乾癬に悩む１９才〜７１才（平均４６.１才）の
患者１５２人の全数に対して臨床的検討を行なつた。患
者を５０人、５１人及び５１人の３つの群に分け、それ
ぞれポドフイロトキシンを０.１、０.２５及び０.５％
で含有するクリームで局所的に処置した。各患者を体の
特別な冒されている区域だけ処置し、一方他の冒されて
いる区域を対照域とした。乾癬の深刻さを処置の開始時
とこれから２、４、８、１２及び１６週間目に評価し、
４週間の最後の期間中、処置を行なわなかつた。検討を
二重空実験法を用いて行ない、結果を統計学的に処理し
た。
【００２２】すべての３種の投与濃度において、関連す
る徴候に関し、処置した病巣の深刻さに対し統計学的に
有意な改良（ｐ＜０.００１）が得られた。２週間の処
置期間後のできるだけ早期において、処置と未処置の病
巣の間には統計学的に重要な差（ｐ＜０.００１）が存
在し、この差は処置の経過とともに増大した。第５の対
照において、患者の７０〜７５％は徴候がなく或いはあ
つても穏やかなものであり、一方患者の２人だけが処置
の病巣に対して対応する改良を示した。続く期間、１３
〜１６週間目において、処置した病巣の深刻さ又は徴候
に関して悪化は起こらなかつた。患者の１１人だけが皮
疹のような副作用を報告した。これらの副作用は処置の
中断後に消失した。３つの処置群間の副作用の数の相違
は統計学的に有意（ｐ約０.５０）でなかつた。
る徴候に関し、処置した病巣の深刻さに対し統計学的に
有意な改良（ｐ＜０.００１）が得られた。２週間の処
置期間後のできるだけ早期において、処置と未処置の病
巣の間には統計学的に重要な差（ｐ＜０.００１）が存
在し、この差は処置の経過とともに増大した。第５の対
照において、患者の７０〜７５％は徴候がなく或いはあ
つても穏やかなものであり、一方患者の２人だけが処置
の病巣に対して対応する改良を示した。続く期間、１３
〜１６週間目において、処置した病巣の深刻さ又は徴候
に関して悪化は起こらなかつた。患者の１１人だけが皮
疹のような副作用を報告した。これらの副作用は処置の
中断後に消失した。３つの処置群間の副作用の数の相違
は統計学的に有意（ｐ約０.５０）でなかつた。
【００２３】以上を概括して本発明および関連事項を列
記すれば次のとおりである。
記すれば次のとおりである。
【００２４】１．式
【００２５】
【化３】
【００２６】［式中、Ｒ1はＨ又はＯＨであり、そして
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］のポドフイロトキシン又はそ
の誘導体からなる、リンパＴ細胞の活性を特異的に禁止
するための薬剤として、中期（meta phase）における細
胞分裂を禁止するための薬剤として、微生物例えば合胞
体に対する及び菌並びにウイルス及び／又は寄生虫に対
する殺生物性又は生物静止性を有する薬剤として使用す
るための化合物。
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］のポドフイロトキシン又はそ
の誘導体からなる、リンパＴ細胞の活性を特異的に禁止
するための薬剤として、中期（meta phase）における細
胞分裂を禁止するための薬剤として、微生物例えば合胞
体に対する及び菌並びにウイルス及び／又は寄生虫に対
する殺生物性又は生物静止性を有する薬剤として使用す
るための化合物。
【００２７】２．ポドフイラム種の植物部分を酢酸エチ
ルで抽出し、この抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通し
て濾過し、次いでこれを酸性アルミナでのクロマトグラ
フイーに供し、そして主画分をシリカゲルでのクロマト
グラフイーで処理し、そして所望の生成物を再結晶させ
る１記載の化合物を製造する方法。
ルで抽出し、この抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通し
て濾過し、次いでこれを酸性アルミナでのクロマトグラ
フイーに供し、そして主画分をシリカゲルでのクロマト
グラフイーで処理し、そして所望の生成物を再結晶させ
る１記載の化合物を製造する方法。
【００２８】３．１記載の化合物を１種又はそれ以上の
薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学的組成
物。
薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する薬学的組成
物。
【００２９】４．リンパＴ細胞の不適な活性によつて、
中期における細胞分裂によつて、合胞体及び菌のような
微生物によつて、及び／又は寄生虫によつて引き起こさ
れる病気の状態を処置する方法であつて、１記載の化合
物を、該病気の状態に冒されている有機体に供すること
を特徴とする方法。
中期における細胞分裂によつて、合胞体及び菌のような
微生物によつて、及び／又は寄生虫によつて引き起こさ
れる病気の状態を処置する方法であつて、１記載の化合
物を、該病気の状態に冒されている有機体に供すること
を特徴とする方法。
【００３０】５．病気の状態が例えば移植時における免
疫又は拒絶反応である４記載の方法。
疫又は拒絶反応である４記載の方法。
【００３１】６．病気の状態が乾癬である４記載の方
法。
法。
【００３２】７．病気の状態がマラリヤである４記載の
方法。
方法。
【００３３】８．病気の状態がウイルス病である４記載
の方法。
の方法。
【００３４】９．式
【００３５】
【化４】
【００３６】［式中、Ｒ1はＨ又はＯＨであり、そして
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］を有するポドフイロトキシン
又はその誘導体の、リンパＴ細胞の不適当な活性によつ
て、中期における細胞分裂によつて、合胞体及び菌のよ
うな微生物によつて、及び／又は寄生虫によつて引き起
こされる病気を処置するための薬学的組成物の調製に対
する使用。
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］を有するポドフイロトキシン
又はその誘導体の、リンパＴ細胞の不適当な活性によつ
て、中期における細胞分裂によつて、合胞体及び菌のよ
うな微生物によつて、及び／又は寄生虫によつて引き起
こされる病気を処置するための薬学的組成物の調製に対
する使用。
【００３７】１０．該病気が移植時におけるような免疫
又は拒絶反応である９記載の使用。
又は拒絶反応である９記載の使用。
【００３８】１１．該病気が乾癬である９記載の使用。
【００３９】１２．該病気がマラリヤである９記載の使
用。
用。
【００４０】１３．該病気がウイルス病である９記載の
使用。
使用。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1はＨ又はＯＨであり、そしてＲ2はＨ又はＣ
Ｈ3である］を有するポドフイロトキシン又はその誘導
体よりなるマラリヤの治療剤。
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-
1994
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