NO863329L - Farmakologisk virksom forbindelse. - Google Patents
Farmakologisk virksom forbindelse.Info
- Publication number
- NO863329L NO863329L NO863329A NO863329A NO863329L NO 863329 L NO863329 L NO 863329L NO 863329 A NO863329 A NO 863329A NO 863329 A NO863329 A NO 863329A NO 863329 L NO863329 L NO 863329L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- disease
- podophyllotoxin
- disease state
- cells
- plasmodia
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 9
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000032823 cell division Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 5
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 claims description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 241001495452 Podophyllum Species 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 3
- HSSDVCMYTACNSM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)=C3COC(=O)C3=2)=C1 HSSDVCMYTACNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLXUQQMLLIKAN-UHFFFAOYSA-N Deoxypicropodophyllin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC3C2C(OC3)=O)=C1 ZGLXUQQMLLIKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 244000221860 Podophyllum emodi Species 0.000 description 2
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ZGLXUQQMLLIKAN-SVIJTADQSA-N deoxypodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 ZGLXUQQMLLIKAN-SVIJTADQSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 4'-demethylpodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 0.000 description 1
- 241000579185 Bucerotidae Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N Isopicropodophyllin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(=O)C3C2C(OC3)=O)=C1 ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 235000010169 Podophyllum emodi Nutrition 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010065874 Psoriatic conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068582 podophyllin Drugs 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår farmakologisk aktive forbindelser. Videre angår oppfinnelsen farmakolgiske preparater inneholdende forbindelsene såvel som bruken av forbindelsene ved behandling av forskjellige sykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen består av podophyllotoksin. og derivater derav med formelen
hvori Ri er H eller OH og R2er H eller CH3.
Podophyllotoksin og derivater derav er funnet å ha et antall fremragende farmakologiske virkninger. Således kan de undertrykke aktiviteten av lymfatiske T-celler ("morderceller") og kan derfor benyttes for å motvirke reaksjoner av immunitet og avvisning ved transplantasjoner. I tillegg inhiberer de celledeling i metafasen og kan derfor benyttes for behandling av psoriatiske sykdommer. Forbindelsene har også biostatiske og bioside virkninger mot slike mikroorganismer som plasmodia, fungi og vira, og det kan derfor benyttes ved behandling av parasittiske sykdommer slik som malaria og virale sykdommer. Videre virker forbindelsene også som antelmintika.
Forbindelsen podophyllotoksin er tidligere kjent og har vært ekstrahert fra planter, hovedsakelig fra slekten Podophyllum. Imidlertid har forbindelsen ikke tidligere vært brukt i sin meget rene form i henhold til foreliggende forbindelse, noe som har muliggjort forbindelsens bruk i nye indikasjonsområder. Ved tidligere arbeider har det for det meste vært benyttet en uren ekstrakt fra Podophyllumarter, såkalt "podophyllin", som kun har inneholdt 20-40% podophyllotoksin. Videre inneholder ekstraktene et stort antall komponenter sik som desoksypodophyllotoksin, dehydro-podophyllotoksin, a- og3-peltatin osv., avhengig av fra hvilke arter ekstraktene er oppnådd. Flere av disse andre komponenter er funnet å være i sterk grad mutagene.
Forbindelsen podophyllotoksin har følgende fysikalske data i ren tilstand:
Smeltepunkt: 183-184° C (oppløsningsmiddel fritt stoff)
Optisk dreining [a]<20>D; _ 132,5 (C 0,2 CHC13)
Oppløselighet i vann: 120 mg/l
Podophyllotoksin og derivater derav kan ekstraheres fra plantedeler, spesielt røtter eller rhizomer, fra forskjellige arter av slekten Podophyllum, slik som P. emodi Wall. og P. peltatum L. Forbindelsen opptrer også i andre plantearter, f.eks. fra slekten Juniperus slik som J. virginiana L.
Ved fremstilling av meget rent podophyllotoksin eller derivater derav ifølge oppfinnelsen, blir tørkede og finoppmalte rhizomer av f.eks. Podophyllum emodi eller Podophyllum peltatum, ekstrahert f.eks. med etylacetat og ekstrakten konsentreres og filtreres gjennom silikagel. Den ønskede frakskjon av podophyllotoksin og derivatene derav kromatograferes derefter på surt aluminiumoksyd og man oppnår en fraksjon som i det vesentlige inneholder de fem lignanene deoksypodophyllotoksin, podophyllotokson, isopikropodophyllin, podophyllotoksin og 4'-demetyl-podophyllotoksin. Podophyllotoksin eller et annet ønskelig derivat isoleres fra blandingen ved omhyggelig kromatografi på silisiumdioksydgel, hvorefter den ønskede fraksjon omkrystalliseres.
Høyrentepodophyllotoksin og derivater derav ifølge oppfinnelsen er funnet å ha et antall udmerkede farmakologiske egenskaper og kan benyttes mot diverse sykdommer. I henhold til dette omfatter foreliggende oppfinnelse også farmakologiske preparater som karakteriseres ved at de inneholder podophyllotoksin og/eller derivater derav sammen med en eller flere farmakologiske akseptable bærere.
Som bærer kan alle de materialer benyttes som er kjent som brukbare ved fremstilling av farmakologiske preparater, forutsatt at de ikke reagerer på ugunstig måte med den aktive forbindelse eller oppviser uegnede bivirkninger med denne. De farmakologiske preparater kan fremstilles for enteral, parenteral eller dermaladministrering og de kan f.eks. foreligge i form av faste preparater slik som tabletter, pulvere, kapsler, suposuppositorier eller vagitorier, mer eller mindre semi-flytende preparater slik som losjoner, geler eller kremer, eller flytende preparater slik som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan også inneholde ytterligere konvensjonelle additiver og også andre terapeutisk aktive stoffer. Det ligger innenfor fagmannens kunnskap å fremstille et egnet preparat når administrasjonsveien og andre administrasjonsbetingel-ser er kjent.
Dosen som benyttes kan fastslås av fagmannen ut fra konvensjonelle kriterier slik som sykdommens alvorlighet, administreringsvei, pasientens alder og tilstand osv.
Podophyllotoksin og dennes derivater ifølge oppfinnelsen kan benyttes for behandling av et antall forksjellige sykdommer som kan oppsummeres i følgende grupper. Ikke begrensende eksempler er gitt for hver gruppe.
1. Tropiske sykdommer slik som malaria og schizotomiase.
2. Hudsykdommer slik som psoriasis, fungalinfeksjoner og alopecia areata.
3. Avstøtningsreaksjoner ved transplantasjoner.
4. Kollagenoser (konnektive vevsykdommer) slik som reumatoid-artrit, systemisk lupus erytematosus'disseminatur, sclerodermi, polyarteritis nodosa og sarkoidose. 5. Mentale sykdommer (forårsaket av virus) slik som demens og psykoser. 6. Neurologiske sykdommer slik som multiple sclerose og myastenia gravis.
Den terapeutiske virkning på sykdommene som er nevnt ovenfor er basert på et antall virkningsmekanismer for podophyllotoksin og dennes derivater. For det første inhiberer forbindelsene aktiviteten til lymfatiske T- celler, såkalte "morder-celler", som er av viktighet for å motvirke avstøtningsreakjoner ved transplantasjoner. Videre motvirker forbindelsene celledeling i metafasen, noe som er av stor betydning ved visse hudsykdommer slik som psoriatiske tilstander. Forbindelsene har også en biocid og biostatisk virkning mot slike mikroorganismer som plasmodia, fungi og vira, hvorved et antall sykdommer forårsaket av mikroorganismer såvel som malaria, kan behandles. Til slutt har forbindelsene også antelmintiske egenskaper og kan således benyttes som midler mot helminter og andre parasitter.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter den således også en fremgangsmåte for behandling av sykdomstilstander forårsaket av aktiviteten av sykdomsforårsakerne som nevnt ovenfor, og denne karakteriseres ved at en eller flere av forbindelsene eller et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, gies til organismen som er angrepet av sykdommen.
De av nevnte sykdom angrepne organismer kan være humane eller animalske.
Podophyllotoksin og derivater derav ifølge oppfinnelsen har vært under-kastet et antall farmakologiske, toksikologiske og kliniske undersøkelser for å påvirke de terapeutiske egenskaper. Resultatene av disse under-søkelser er beskrevet nedenfor.
Akutt toksisitet
Den akutte tokssisitet for podophyllotoksin er bestemt på forskjellige prøvedyr og ved forskjellige administreringsmåter. Resultatene fremgår av den følgende tabell 1.
Virkning mot malaria
Virkningen mot malaria ble bestemt klinisk på et antall pasienter som var angrepet av malariaparasitten Plasmodium falciparum. Podophyllotoksin ble administrert i to forskjellige doser og antallet parasitter i pasientene ble bestemt hver dag og ble notert som antallet aseksuelle parasitter pr. mm^ blod. Resultatene fremgår av den følgende tabell 2.
Virkninger mot immunitets- og avvisningsreaksjoner
Injeksjon med en suspensjon av erytrocyter fra sau til mus forårsaker dannelse av spesifikke antistoffer mot dette antigen. Reaksjonen som vanligvis er meget streng, krever et samarbeid mellom forskjellige celletyper, i det vesentlige makrofager, T- og B-lymfocyter, og kan lett detekteres i milten til prøvedyrene. Denne reaksjon kan inhiberes på doseavhengig måte ved daglige injeksjoner av podophyllotoksin efter administrering av erytrocyter.
En transplantasjon av hud til genetisk forskjellige mus fører vanligvis til en avvisning i løpet av 10 dager. Det er i mange tilfeller funnet at en markert forlenget overlevelsestid på 15 dager eller mer oppnås hos dyr behandlet med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med en ikke-behandlet kontrollgruppe.
Ved undersøkelser in vitro er det også funnet at podophyllotoksin inhiberer proliferering av celler forårsaket av mitogene lektiner eller celler fra et ikke-relatert individ, og også inhiberer utviklingen av cytotoksiske celler. Ved markert lavere doser øker imidlertid disse virkninger. Andre undersøkelser viser at celler behandlet med podophyllotoksin kunne gjenvinne total reaktivitet til disse stimuli innen 24 timer.
Virkning mot psoriasis
En klinisk undersøkelse ble gjennomført med tilsammet 152 pasienter i alderen 19 til 71 år (midlere verdi 46,1 år), med psoriasis vulgaris.
Pasientene ble delt i tre grupper på 50, 51 henholdsvis 51 personer som ble behandlet topisk med krem inneholdende 0,1, 0,25 henholdsvis 0,5% podophyllotoksin. Hver pasient ble behandlet kun på et spesifikt angrepet område av kroppen mens andre angrepne områder tjente som sammenlig-ning. Alvorligheten av angrepet ble bedømt ved begynnelsen av behandlingen og 2, 4, 8, 12 og 16 uker derefter, idet ingen behandling ble gjennomført de siste 4 uker. Undersøkelsene ble gjennomført med dobbelt blindteknikk og resultatene ble behandlet statistisk.
Ved alle tre doseringsnivåer ble statistisk signifikante forbedringer (p<0,001) oppnådd når det gjelder alvorligheten av de behandlede lesjoner med dermed forbundne symptomer. Så tidlig som efter en behandlingstid på to uker var det en statistisk signifikant differanse (p<0,001) mellom behandlede og ubehandlede lesjoner, og denne differanse øket i løpet av behandlingen. Ved den femte kontroll var 70-75% av pasientene frie for symptomer eller hadde kun milde slike, mens kun to av pasientene viste de tilsvarende forbedringer for ikke-behandlede lesjoner. I oppfølgings-tiden, ukene 13 til 16, inntrådte det ingen forringelser når det gjaldt alvorligheten av symptomene eller de behandlede lesjoner. Kun 11 av pasientene rapporterte noen sekundærvirkninger slik som utslett. Disse sekundærvirkninger forsvant efter avbrudd av behandlingen. Differanser mellom de tre behandlede grupper med henblikk på antallet tilfeller med sekundærvirkninger er ikke statistisk signifikant (p ca. 0,50).
Claims (13)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den består av podophyllotoksin eller derivater derav med formelen
hvori Rj er H eller OH og R2 er H eller CH3 , for bruk som middel for spesifikk inhibering av aktiviteten til lymfatiske T-celler, som middel for inhibering av celledeling i metafasen, som middel med biocide eller biostatiske egenskaper mot mikroorganismer, slik som plasmodia, og mot fungi såvel som virus og/eller helminter.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav, karak
terisert ved at plantedeler av podophyllum spiser ekstraheres med acetat og ekstraktet konsentreres og filtreres gjennom silikagel, hvorefter den kromatograferes på sur aluminiumoksyd og hovedfraksjonen kromatograferes på silikagel, og det ønskede produktet derefter omkrystalliseres.
3.
Farmakologisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en eller flere farmakologisk aksepterbare bærere.
4.
Fremgangsmåte for behandling av tilstander av sykdom forårsaket av utilstrekkelig aktivitet av lymfatiske T-celler, av celledeling i metafasen, av mikroorganismer slik som plasmodia og fungi, og/eller av helminter, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 gis til en organisme angrepet av nevnte sykomstilstand.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at sykdomstilstanden er en immunitet- eller avvisningsreaksjon, f.eks. ved transplantasjon.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at sykdomstilstanden er psoriasis.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at sykdomstilstanden er malaria.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at sykdomstilstanden er en virussykdom.
9.
Bruken av podophyllotoksin eller et derivat derav med formelen der Rj er H eller OH og R2 er H eller CH3 , for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer forårsaket av utilstrekkelig aktivitet av lymfatiske T-celler, av celledeling i metafasen, av mikroorganismer slik som plasmodia og fungi, og/eller av helminter.
10.
Bruk ifølge krav 9, hvori sykdomstilstanden er en immunitets- eller avvisningsreaksjon slik som en transplantasjon.
11.
Bruk ifølge krav 9, karakterisert ved at sykdommen er psoriasis.
12.
Bruk ifølge krav 9, karakterisert ved at sykdommen er malaria.
13.
Bruk ifølge krav 9, karakterisert ved at sykdommen er en virussykdom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8406660 | 1984-12-28 | ||
| PCT/SE1985/000541 WO1986004062A1 (en) | 1984-12-28 | 1985-12-20 | Pharmaceutically active compound and a method for its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863329D0 NO863329D0 (no) | 1986-08-19 |
| NO863329L true NO863329L (no) | 1986-08-19 |
Family
ID=20358339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863329A NO863329L (no) | 1984-12-28 | 1986-08-19 | Farmakologisk virksom forbindelse. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788216A (no) |
| EP (1) | EP0207124B1 (no) |
| JP (2) | JPH0720966B2 (no) |
| CN (1) | CN1006795B (no) |
| AP (1) | AP32A (no) |
| AT (1) | ATE68186T1 (no) |
| AU (1) | AU585936B2 (no) |
| CA (1) | CA1255230A (no) |
| DE (1) | DE3584370D1 (no) |
| DK (1) | DK169506B1 (no) |
| DZ (1) | DZ876A1 (no) |
| EG (1) | EG17788A (no) |
| ES (1) | ES8701761A1 (no) |
| FI (1) | FI89330C (no) |
| GR (1) | GR853145B (no) |
| HU (1) | HU201672B (no) |
| IL (1) | IL77456A (no) |
| MA (1) | MA20602A1 (no) |
| NO (1) | NO863329L (no) |
| PT (1) | PT81760B (no) |
| TN (1) | TNSN86004A1 (no) |
| WO (1) | WO1986004062A1 (no) |
| ZA (1) | ZA859881B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| DE69033342T2 (de) * | 1989-02-23 | 2000-05-11 | University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill | Etoposidanaloge |
| SE464167B (sv) | 1989-07-31 | 1991-03-18 | Analytecon Sa | Topisk farmaceutisk beredning av podophyllotoxin |
| US5332811A (en) * | 1989-09-12 | 1994-07-26 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etopside analogs |
| US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
| SE9301831D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Analytecon S A | Pharmaceutical compositions |
| GB9422947D0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-01-04 | Univ Salamanca | Immunosuppressive cyclolignan derivatives |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| FI105152B (fi) * | 1998-07-17 | 2000-06-30 | Eero Saarela | Paikallinen kivunlievitysmenetelmä |
| US6143304A (en) * | 1999-08-17 | 2000-11-07 | The University Of Mississippi | Enhanced yield of podophyllotoxin from natural products through in situ conversion methods |
| SE0102168D0 (sv) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
| DE60233601D1 (de) * | 2001-06-19 | 2009-10-15 | Axelar Ab | Verwendung von bestimmten Cyclolignanen |
| SE0203746D0 (sv) * | 2002-12-18 | 2002-12-18 | Karolinska Innovations Ab | New compounds |
| CA2728652A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Axelar Ab | Use of cyclolignans for the treatment of a hyperactive immune system |
| WO2013124380A1 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Nestec S.A. | Peltatin for the treatment of chronic inflammatory disorders |
| WO2015028456A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Nestec S.A. | PPAR modulators |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
| KR20210142152A (ko) * | 2019-03-22 | 2021-11-24 | 인티그레이티드 나노테라퓨틱스 아이엔씨. | 스캐폴드 모이어티로부터 제조된 지질 접합체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA635769A (en) * | 1962-01-30 | Rutschmann Jurg | Amides of podophyllic acid and picropodophyllic acid | |
| SE335139B (no) * | 1964-08-12 | 1971-05-17 | Sandoz Ag | |
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| GB8424269D0 (en) * | 1984-09-26 | 1984-10-31 | Pharma Medica As | Isolation and purification of podophyllotoxin |
-
1985
- 1985-12-20 WO PCT/SE1985/000541 patent/WO1986004062A1/en not_active Ceased
- 1985-12-20 US US06/908,801 patent/US4788216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 JP JP61500490A patent/JPH0720966B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 DE DE8686900345T patent/DE3584370D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-20 AT AT86900345T patent/ATE68186T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 EP EP86900345A patent/EP0207124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 HU HU86777D patent/HU201672B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 AU AU53003/86A patent/AU585936B2/en not_active Ceased
- 1985-12-23 AP APAP/P/1985/000017A patent/AP32A/en active
- 1985-12-24 CA CA000498645A patent/CA1255230A/en not_active Expired
- 1985-12-25 EG EG828/85A patent/EG17788A/xx active
- 1985-12-26 MA MA20828A patent/MA20602A1/fr unknown
- 1985-12-26 IL IL77456A patent/IL77456A/xx unknown
- 1985-12-26 PT PT81760A patent/PT81760B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 ES ES550504A patent/ES8701761A1/es not_active Expired
- 1985-12-27 GR GR853145A patent/GR853145B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 CN CN85109666A patent/CN1006795B/zh not_active Expired
- 1985-12-28 DZ DZ850275A patent/DZ876A1/fr active
- 1985-12-30 ZA ZA859881A patent/ZA859881B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-09 TN TNTNSN86004A patent/TNSN86004A1/fr unknown
- 1986-08-19 NO NO863329A patent/NO863329L/no unknown
- 1986-08-27 DK DK408186A patent/DK169506B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 FI FI863482A patent/FI89330C/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-14 JP JP6274258A patent/JP2572558B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO863329L (no) | Farmakologisk virksom forbindelse. | |
| EP0362730A1 (en) | Artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents | |
| JPH08176002A (ja) | 細胞接着抑制剤 | |
| EP1562617B1 (en) | New use of pipataline | |
| DE69416403T2 (de) | Calanolide und aehnliche verbindungen diese enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung | |
| JP5590286B2 (ja) | 新規なＣａ２＋シグナル伝達阻害剤 | |
| US5849748A (en) | Therapeutic quassinoid preparations with antineoplastic antiviral, and herbistatic activity | |
| JPH10501517A (ja) | ナフチルイソキノリンアルカロイド、それを含有する医薬組成物、およびそのマラリア治療のための使用 | |
| US5225427A (en) | 10-substituted ether derivatives of dihydroartemisinin, process for their preparation and their use as antiprotozoal agents | |
| WO1995003311A1 (en) | Qinghaosu derivatives against aids | |
| WO1999049862A1 (en) | Isoflavones for treating giardiasis and malaria | |
| DE60209698T2 (de) | Mikanolid-derivate, ihre herstellung und ihr gebrauch für therapeutische anwendungen | |
| US6136847A (en) | Water-soluble trioxanes as potent and safe antimalarial agents | |
| DE3116250C2 (no) | ||
| US8022080B2 (en) | Small molecules with antiprotozoal activity | |
| EP2735339B1 (en) | Extract and isolated compounds from Drechslera rostrata and/or Eurotium tonophilum for use as anti-leishmania-major agents | |
| JP2008526949A (ja) | 新規の抗マラリア薬９ａ−カルバモイル−アミノアルキルおよび９ａ−チオカルバモイル−アミノアルキルアザライド | |
| US7851508B2 (en) | Natural product derivatives with antimalarial activity | |
| DE1792811C2 (de) | "Arzneimittel mit koronargefäßerweiternder Wirkung" | |
| US8859578B2 (en) | Natural product derivatives with antiprotozoal activity | |
| JP2021195355A (ja) | 抗マラリア剤 | |
| JPH06321798A (ja) | 抗レトロウイルス剤 | |
| JP2000034287A (ja) | 抗真菌剤 | |
| JPS5938929B2 (ja) | 制がん剤 | |
| JPS61112090A (ja) | 新規なタンニン |