JPS62501360A - 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 製薬学的に活性な化合物及びその製造法技術分野 本発明は、薬学的に活性な化谷物に関する。更に詳細には本発明は。

該化合物を含有する薬学的調製剤並びに該化合物の種々の病気の処置における使 用法に関する。

詳細な説明 本発明による化合物は式 〔式中、Ｒ１はＨ又は０１１でおり、またＲ８はＨ又はＣ１１，である〕 を有するポドフィロトキシン及びその誘導体からなる。

ポドフイロキシン及びその誘導体は複数の際だった薬学的効果を有することが発 見された。即ちそれらはリンノぞＴ細胞（「キ２−　（Ａ　ｉ　Ｌ　ｌ　−ｔｒ ）細胞」）の活性を抑制し、従って移植時の免疫及び拒絶反応を相殺するために 使用することができる。またこの化合物は変形体（ｐＬａｚｒＩＬｏｄｉａ）　 、菌類（ｆｔＬｎｙｉ　）及びウィルスのような微生物に対して殺生物及び生物 静止的効果も有し、従って寄生虫病例えばマラリャ及びウィルス病の処置に使用 できる。更にこの化合物は駆虫剤としても作用する。

化合物ポドフィロキシンは従来公知であり、植物から、主に鬼臼属（Ｐｏｄｏｐ ｈｉＬｌｕｒｎ）から抽出される。しかしながらこの化合物は新しい指示分野で の使用を可正にした本発明によるほど高純粋形では従来用いられなかった。過去 の研究では、鬼白種かもの不純な１出物、所謂ポドフィロトキシンを２０〜４０ ％で含有するにすぎない「ボドフイリン」が多く使用されてきた。更にこの抽出 物は抽出物を回収する種に依存して多くの他の晟：、’７’　、−−２゛デソキ シポドフイロトキシン、デヒドロポドフィロトキシン、α−及びβ−ペルタチン などを含有する。これらの他の成分のいくつかはかなシ変異誘発性であることが 発見された。

化合物ポドフイロキシンは純粋な状態で次の物理的データを有する：融点：　１ ８３〜１８４℃（無溶媒基質）旋光度〔α）９：　−１５２，５（Ｃ＝ａｚ　ｃ ｘｃｔ、）水への溶解度：　１２０＋ｏｙ／Ｊ ポドフイロキシン及びその誘導体は、鬼臼属の多くの種例えばＰ、エモゾ・フォ ール（ｇｒｘｏｔＬｉ　、ＦαＬＬ）及（ＪＰ、ベルタタム（ｐｇＬｔａｔμｓ ）Ｌ、の植物部分、特に根又は根茎から抽出することができる。この化合物は他 の植物種例えば社松属、例えばＪ、バーソニアナ（ｐｉτｇｉｎｉａｎα）Ｌ、 においても産生される。

本発明による高純度のポドフィロトキシン又はその誘導体の製造では、例えばポ ドフイルム・エモソ又はポドフイルム・ペルタタムの乾燥し且つ微粉砕した根茎 を例えば酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し且つシリカクルを通してｐ遇する 。次いでポドフィロトキシン及びその誘導体の所望の両分を酸性アルミナでのク ロマトグラフィーで処理し、実質的に５つの成分（Ｚ　ｉ　ｙルαｎｔ　）、デ オキシポドフィロトキシン、ポドフイロキソン、イソビクロヂドフイリン、４ド フイロトキシン及び４′−デメチルポドフィロトキシンを含む画分を得る。そし て更にポドフィロトキシン又は他の所望の誘導体をシリカクルでの注意深いクロ マトグラフィーにより上記混合物から分離し、次いで所望の画分を再結晶する。

本発明による非常に純粋なポドフィロトキシン及びその誘導体は多くの優れた薬 学的効果を有し、いくつかの病気に対して使用さきることかわかった。これによ シ本発明は、ポドフィロトキシン及び／又はその誘導体を１種又はそれ以上の薬 学的に許容。しうる担体物質と一緒に含有することが特色の薬学的調製剤も含ん でなる。

担体物質としては、活性化合物と好ましくない具合に反応しない或いはある不適 当な作用を示さない限りにおいて、薬学的調製の製造に有用であることが公知の すべての物質が使用できる。製薬学的ｙ４製剤は経腸、非経口又は経皮的投与に 対して作ることができ、これらは例えば固体調製剤例えば錠剤、粉剤、カブ十ル 剤、生薬ヌは経膣剤、多かれ少なかれ半液体調製剤例え（ブ軟こう、々゛ル又は クリ−）２、或い１．・↓液体調１コ祥（１例く−は液剤、懸濁剤又は乳剤の形 であってよい。それら（・：１更なる通常ぐ）添加剤も、捷た他の治療学的に活 性な試剤も含有しうる。投与法及び他の毀投与条件が既知のとき、適当なに、ｌ 放物を調製することは同業者の知δ組・て包含されることである。

用いる投薬量は、通常の基準例えば病気の深刻゛さ、投与方法、患者の年令及び 状態などに照らしＣ１同業者により決定することができる。

本発明によるポドフィロトキシン及びその誘導体は、次の群に要約することので きる多くの異なった病気の処装置に使用することができる。限定するものではな いが、各群に対する例を示す：１、熱帯病例えばマラリャ及びシゾトミアシス（ ｚｈｉｚｏｔｏｒｎｉ−αＪＦｔ＆）Ｓ ２　皮膚病例えば乾怜、菌感染及び円形脱毛症フ五　移植時の拒絶反応； ４、膠原症（結合組織病）例えばリューマチ性関節炎、全身的狼唐、エリセマト サス・ソセミナツール（ｇｒｙｔｈｏｒｎαｔｏｐｔＬｚｃＬｉｚｚａｒｎｉｎ ａｔｕｒ）、♀支庁、多発開節英、及び類肉謹症； ５、精神病（ウィルス起源）例えば痴呆及び精神病；＆　神経学的病気例えば多 発性硬化症及び筋無力症。

上述の病気に及ぼす一治療学的効ｊ１！、；」、２ド丁ｒイ１１トキシン及び− ぞのｌｉｄ導体の多くの作用（渠１眉・τ尾−づいでいる。Ｍ後；シト化合１１ りばリン・ｘｆ必ｊｌ１１１’η４（いわゆる［ギラー、−メ：＋＋ａ；月）の 活１′）−を鮎止すＺｌｌ、（、れは移植時の拒ど？・反応を相殺するのに重要 ′ｒ、先）る。−財に本化合５市（づ１．！−する種の皮！Ｎ病１９１］え１・ ５ｆ乾愕１１．Ｌ態において非常（・て重ｖ２である中期１７廊！Ｉｌ’ｌ’＝ 、！分裂を（１１役する。また本化合物１寸合胞体、菌及びウィルスのようｔ微 生１ｉ’、、ｇ　ｌコ対１，７″殺生物的又は生物静止的効几！を示１１、と− の結果（Ｉｌ牛物ｑ［びに−・−ラリャにＪθて引き氷：■起ζされる多くの６ 気が如ｊとできる。最後に、フト化合物は駆独性もイ３し、斯くしてぐ、４虫及 び他の寄生虫に対する薬剤としても使用できる。

即ち本発明の他の観点によれば、それは上述の病気の薬剤の活性によって引き起 こされる病気の状態を処置する２）」法を含んでなシ、本発Ｌ！↑１によシ１８ ！又はそれ以上の化合物或いは薬学的ｎ’！３製剤を、病気によって攻撃されて いる有機体に供給することに特徴がある。

該病気の攻撃を受ける有機体は人間でも動物でもよい。

本発明によるイドフィロキシン及びその誘導体は、その治療学的性質を確力する ために多くの薬学的、青物学的及び臨床学的検討に供した。

これらの検討の結果を次に記述する。

急性毒性 ポドフィロトキシンの急性毒性を１種々の試験動物について及び種々の投与法に よシ決定した。結果は次の第１表から理解される。

第１表 試験動物　投与法　急性毒性、Ｌｌ）、。ｖ９／ｋｇ９９脂　静脈内　１０ １ウス　静脈内　２０ マウス　経　口　１００ ラツト　経　皮　５００ ウサギ　経　皮　２００ マラリヤ寄生虫プラスモヅウム・ファルシノソルム（ＰＬａｓｍｏｃＬｉｗｍｆ ａＬｃｉｐａｒｔＬｒｎ）で冒された多くの患者に対して、マラリャに対する効 果を臨床学的に決定した。ポドフィロトキシンを２つの異なる投薬量で投与し、 患者の寄を虫の数を毎日測定し、血液１脂−当りの無性寄生虫の数として決定し た。結果は第２表から知ることができる。

第　２　表 免疫及び拒絶の反応に対する効果 ヒツジからの赤血球の懸濁液をマウスに注射すると、この抗原に対する特異的抗 体が生成する。普通この非常に強い反応は異なる細胞種、実質的に大食細胞、Ｔ 及びＢ＋）ンパ細胞間の共働を必要とする。この反応は赤血球の投与後ポドフィ ロトキシンを毎日注射することによって投薬量依存的に禁止することができる。

皮膚の遺伝的に異なるマウスへの移植は、普通１０日以内に拒絶を引き起こす。

今回本発明による化合物で処置した動物は、未処置の対照群と比べて１５日間及 びそれ以上の著るしく長い期間の生存が達成されることが多くの場合に発見され た。

試験管内での検討において、ポドフィロトキシンは有糸分裂生殖性レクチンによ って起因する細胞又は無関連の個体からの細胞の増殖を禁止し、また細胞毒性細 胞の発育も禁止することが発見された。しかしながら著しく低い投与量において これらの効果は増大した。他の検討はポドフィロトキシンで処理した細胞がこれ らの刺激に対して２４時間以内に完全に反応性を回復するということを示す。

乾轡に対する効果 尋常性乾鮮に悩む１９オ〜７１才（平均４６．１才）の患者１５２人の全数に対 して臨床的検討を行なった。患者を５０人、５１人及び５１人の３つの群に分け 、それぞれイドフィロトキシンをα１、α２５及びα５％で含有するクリームで 局所的に処置した。各患者を体の特別な冒されている区域だけ処置し、一方他の 冒されている区域を対照域とした。

転摩の深刻さを処置の開始時とこれから２．４，８．１２及び１６週間目に評価 し、４週間の最後の期間中、処置を行なわなかった。検討を二重空実験法を用い て行ない、結果を統計学的に処理した。

すべての５種の投与濃度において、関連する徴候に関し、処置した病巣の深刻さ に対し統計学的に有意な改良（１Ｐ＜α００１）が得られた。

２週間の処置期間後のできるだけ早期において、処置と未処置の病巣の間には統 計学的に重要な差（７）＜０．００１）が存在し、この差は処置の経過とともに 増大した。第５の対照において、患者の７０〜７５％は徴候がなく或いはあって も穏やかなものであり、一方患者の２人だけが処装置の病巣に対して対応する改 良を示した。続く期間、１３〜１６週間目において、処置した病巣の深刻さ又は 徴候に関して悪化は起こらなかった。患者の１１人だけが皮接のような副作用を 報告した。これらの副作用は処置の中断後に消失した。５つの処置群間の副作用 の数の相違は統計学的に有意（Ｐ約０．５［１）でなかった。

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Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１はＨはＯＨであり、そしてＲ２はＨ又はＣＨ３である〕 のポドフイロトキシン又はその誘導体からなる、リンパＴ細胞の活性を特異的に 禁止するための薬剤として、中期（ｍｅｔａ　ｐｈａｓｅ）における細胞分裂を 禁止するための薬剤として、微生物例えば合胞体に対する及び菌並びにウイルス 及び／又は寄生虫に対する殺生物性又は生物静止性を有する薬剤として使用する ための化合物。
2. ２．ポドフイラム種の植物部分を酢酸エチルで抽出し、この抽出物を濃縮し且つ シリカゲルを通してろ過し、次いでこれを酸性アルミナでのクロマトグラフイー に供し、そして主画分をシリカゲルでのクロマトグラフイーで処理し、そして所 望の生成物を再結晶させる請求の範囲第１項の化合物を製造する方法。
3. ３．請求の範囲第１項の化合物を１種又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体と 一緒に含有する薬学的組成物。
4. ４．リンパＴ細胞の不適な活性によつて、中期における細胞分裂によつて、合胞 体及び菌のような微生物によつて、及び／又は寄生虫によつて引き起こされる病 気の状態を処置する方法であつて、請求の範囲第１項の化合物を、該病気の状態 に冒されている有機体に供することを特徴とする方法。
5. ５．病気の状態が例えば移植時における免疫又は拒絶反応である請求の範囲第４ 項の方法。
6. ６．病気の状態が乾癬である請求の範囲第４項の方法。
7. ７．病気の状態がマラリヤである請求の範囲第４項の方法。
8. ８．病気の状態がウイルス病である請求の範囲第４項の方法。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１はＨ又はＯＨであり、そしてＲ２はＨ又はＣＨ３である〕 を有するポドフイロキシン又はその誘導体の、リンパＴ細胞の不適当な活性によ つて、中期における細胞分裂によつて、合胞体及び菌のような微生物によつて、 及び／又は寄生虫によつて引き起こされる病気を処置するための薬学的組成物の 調製に対する使用。
10. １０．該病気が移植時におけるような免疫又は拒絶反応である請求の範囲第９項 の使用。
11. １１．該病気が乾癬である請求の範囲第９項の使用。
12. １２．該病気がマラリヤである請求の範囲第９項の使用。
13. １３．該病気がウイルス病である請求の範囲第９項の使用。