FI89330C - Foerfarande foer framstaellning av podofyllotoxin och derivat daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av podofyllotoxin och derivat daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI89330C FI89330C FI863482A FI863482A FI89330C FI 89330 C FI89330 C FI 89330C FI 863482 A FI863482 A FI 863482A FI 863482 A FI863482 A FI 863482A FI 89330 C FI89330 C FI 89330C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- podophyllotoxin
- derivatives
- preparation
- chromatographed
- silica gel
- Prior art date
Links
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 title claims description 24
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001495452 Podophyllum Species 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 5
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HSSDVCMYTACNSM-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)=C3COC(=O)C3=2)=C1 HSSDVCMYTACNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLXUQQMLLIKAN-UHFFFAOYSA-N Deoxypicropodophyllin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CC3C2C(OC3)=O)=C1 ZGLXUQQMLLIKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N Isopicropodophyllin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(=O)C3C2C(OC3)=O)=C1 ISCQYPPCSYRZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000236480 Podophyllum peltatum Species 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002599 biostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ZGLXUQQMLLIKAN-SVIJTADQSA-N deoxypodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 ZGLXUQQMLLIKAN-SVIJTADQSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 244000221860 Podophyllum emodi Species 0.000 description 1
- 235000008562 Podophyllum peltatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- JGGWNGRBXJWAOC-UHFFFAOYSA-N alpha-Peltatin-A Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C(O)=C3CC3C2C(OC3)=O)=C1 JGGWNGRBXJWAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGWNGRBXJWAOC-HKJPBSJPSA-N alpha-peltatin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C(O)=C3C[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 JGGWNGRBXJWAOC-HKJPBSJPSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HLBPOYVRLSXWJJ-UHFFFAOYSA-N beta-Peltatin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C(O)=C3CC3C2C(OC3)=O)=C1 HLBPOYVRLSXWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBPOYVRLSXWJJ-PDSMFRHLSA-N beta-peltatin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C(O)=C3C[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 HLBPOYVRLSXWJJ-PDSMFRHLSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068582 podophyllin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 208000037972 tropical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 89330
Menetelmä podofyllotoksiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi. Nämä yhdisteet muodostuvat podofyllotoksiinista ja sen johdannaisista, joilla on kaava Γ1
A
h3co X0CH3 or2 jossa on H tai OH ja R2 on H tai CH3.
Podofyllotoksiinilla ja sen johdannaisilla on todettu olevan useita erinomaisia farmakologisia vaikutuksia. Niinpä ne vähentävät lymfaattisten T-solujen ("tappajasolujen") aktiivisuutta, joten niitä voidaan käyttää vähentämään immuuni- ja hylkimisreaktioita elinten siirrossa. Lisäksi ne inhiboivat solujen jakautumista metafaasissa, joten niitä voidaan käyttää psoriasis-sairauksien hoitoon. Yhdisteillä on myös bio-sidinen ja biostaattinen vaikutus sellaisia mikro-organismeja kuin plasmodiaa, sieniä ja viruksia vastaan, ja niitä 1 voidaan tästä syystä käyttää parasiittisairauksien, kuten ; malarian ja virustautien hoidossa. Yhdisteet vaikuttavat lisäksi madonpoistoaineina.
Yhdiste podofyllotoksiini on ennestään tunnettu ja se on uutettu kasveista, jotka pääasiassa ovat Podophyllum-sukua.
____ Yhdistettä ei kuitenkaan ole aikaisemmin käytetty keksinnön mukaisessa erittäin puhtaassa muodossa, joka on mahdollista-
2 S 9 3 3 O
nut sen käytön uusilla indikaatioaloilla. Aikaisemmin on useimmiten käytetty Podophyllum-lajeista saatua epäpuhdasta uutetta, nk. "podofylliiniä", joka on sisältänyt vain 20-40 % podofyllotoksiinia. Lisäksi uutteet sisältävät koko joukon muita komponentteja, kuten desoksipodofyllotoksiinia, dehydropodofyllotoksiinia, a- ja β-peltatiinia jne., riippuen siitä, mistä lajista uute on saatu. Useiden näistä muista komponenteista on todettu olevan huomattavan mutagee-nisiä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle puhtaan podofyllotoksiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että Podophyllum-lajien kasvinosia uutetaan etyyliasetaatilla ja uute väkevöitetään ja suodatetaan piigeelin läpi, minkä jälkeen se kromatografoidaan happamalla alumiinioksidilla ja pääjae kromatografoidaan piigeelillä, ja haluttu tuote kiteytetään tämän jälkeen uudelleen.
Yhdisteellä podofyllotoksiini on puhtaana seuraavat fysikaaliset ominaisuudet:
Sulamispiste: 183-184°C (yhdiste vapaa liuottimesta)
Optinen kierto: [a]20D: - 132,5 (C 0,2 CHC13)
Liukoisuus veteen: 120 mg/1.
Podofyllotoksiinia ja sen johdannaisia voidaan uuttaa kasvien osista, etenkin juurista tai juurakoista, Podophyllum-suvun eri lajeista, kuten P. emodi Wall’ista ja P. peltatum L:sta. Yhdiste esiintyy myös muissa kasvilajeissa, esimerkiksi Juniperus-suvussa, kuten J. Virginiana L:ssa.
Valmistettaessa keksinnön mukaan erittäin puhdasta podofyllotoksiinia tai sen johdannaisia uutetaan esimerkiksi Podophyllum emodin tai Podophyllum peltatumin kuivattuja ja hienoksi jauhettuja juurakkoja etyyliasetaatilla ja uute väkevöitetään ja suodatetaan piigeelin läpi. Podofyllotoksiinin ja sen johdannaisten haluttu fraktio kromatogra-foidaan tämän jälkeen happamalla alumiinioksidilla, joi- 3 y9 330 loin saadaan fraktio, joka sisältää pääasiassa viittä lig-naania desoksipodofyllotoksiinia, podofyllotoksonia, iso-pikropodofylliiniä, podofyllotoksiinia ja 4'-demetyylipodo-fyllotoksiinia. Podofyllotoksiini tai muu haluttu johdannainen eristetään tästä seoksesta huolellisella kromatografiällä piigeelillä, minkä jälkeen haluttu fraktio kiteytetään uudelleen.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla erittäin puhtaalla podo-fyllotoksiinilla ja sen johdannaisilla on todettu olevan useita erinomaisia farmakologisia vaikutuksia ja niitä voidaan käyttää useiden sairauksien hoitoon. Voidaan muodostaa farmakologisia koostumuksia, jotka sisältävät podofyllotoksiinia ja/tai sen johdannaisia yhdessä yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa.
Kantaja-aineina voidaan käyttää kaikkia niitä aineita, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia farmakologisissa koostumuksissa, edellyttäen, että ne eivät reagoi epäedullisesti aktiivisen yhdisteen kanssa eivätkä aiheuta jotakin haitallista vaikutusta yhdessä sen kanssa. Farmakologisia koostumuksia voidaan valmistaa enteraalista, parenteraa-lista tai iholle antamista varten ja ne voivat esimerkiksi olla kiinteinä koostumuksina, kuten tabletteina, jauheina, kapseleina, peräpuikkoina tai emätinpuikkoina, enemmän tai vähemmän puolinestemäisinä koostumuksina, kuten voiteina, geeleinä tai salvoina, tai nestemäisinä koostumuksina, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne voivat myös sisältää lisäksi tavanomaisia lisäaineita ja myös muita terapeuttisesti aktiivisia aineita. Lankeaa ammatillisen taita-‘ misen puitteisiin valmistaa sopiva koostumus kun tiedetään antotapa ja annon muut edellytykset.
. . Käytettävän annoksen voi ammattimies määrätä lähtien tavan omaisista kriteerioista, kuten sairauden vakavuudesta, antotavasta, potilaan iästä ja kunnosta jne.
4 39330
Keksinnön mukaisesti valmistettuna podofyllotoksiinia ja sen johdannaisia voidaan käyttää useiden erilaisten sairauksien hoitoon, jotka voidaan tiivistää seuraaviksi ryhmiksi.
1. Trooppiset sairaudet, kuten malaria ja skitsotomiasis.
2. Ihosairaudet, kuten psoriasis, sienitartunnat ja alopecia areata.
3. Hylkimisreaktiot elinten siirrossa.
4. Kollagenoosit (sidekudossairaudet), kuten reumaattinen niveltulehdus, systeeminen lupus erythematosus disseminatur, sklerodermia, polyarthemitis nodosa ja sarkoidoosi.
5. Mielisairaus (viruksen aiheuttama), kuten demens ja psykoosit.
6. Neurologiset sairaudet, kuten multippeli sklerosis ja myasthenia gravis.
Terapeuttiset vaikutukset edellä mainittuihin sairauksiin perustuvat podofyllotoksiinin ja sen johdannaisten useihin vaikutusmekanismeihin. Ensiksi yhdiste inhiboi lymfaattisten T-solujen (nk. "tappajasolujen") aktiivisuutta, mikä on tärkeätä torjuttaessa hylkimisreaktioita elinten siirroissa. Lisäksi yhdisteet vaikuttavat solujen jakautumista vastaan metafaasissa, mikä on erittäin merkityksellistä tietyissä ihosairauksissa, kuten psoriasis-tapauksissa. Yhdisteillä on myös biosidinen tai biostaattinen vaikutus sellaisia mikro-organismeja, kuten plasmodiaa, sieniä ja viruksia vastaan, jolloin voidaan hoitaa useita sairauksia, jotka aiheutuvat mikro-organismeista samoin kuin malariaa voidaan hoitaa. Lopuksi yhdisteillä on myös matoja torjuvia ominaisuuksia ja näin ollen niitä voidaan käyttää sisälmysmatoja ja muita parasiitteja vastaan.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla podofyllotoksiinilla ja sen johdannaisilla on suoritettu useita farmakologisia, toksikologisia ja kliinisiä tuktimuksia niiden terapeuttisten ominaisuuksien toteamiseksi. Seuraavassa esitetään näiden tutkimusten tulokset.
5 89330
Akuuttinen myrkyllisyys
Podofyllotoksiinin akuuttinen myrkyllisyys on määritetty erilaisilla koe-eläimillä ja erilaisin antotavoin. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 1.
Taulukko 1
Koe-eläin Antotapa Akuuttinen myrkyllisyys _ _ _LD^n mg/kg_
Rotta i.v. 10
Hiiri i.v. 20
Hiiri p.o. 100
Rotta iholle 500
Kani iholle 200
Vaikutus malariaa vastaan
Vaikutus malariaa vastaan määritettiin kliinisesti useilla potilailla, jotka olivat saaneet tartunnan malariaparasii-tista Plasmodium falciparum. Podofyllotoksiinia annettiin kahtena erilaisena annoksena ja parasiittien lukumäärä potilaissa todettiin päivittäin ja merkittiin sukupuolettomien parasiittien lukumääränä veren millilitraa kohti. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta 2.
6 89330 , 3 ί :(0 fS O (0 Ö >Η fi +J ^ S a* ; .s n i I | a . -h s :ro •P -H (O E t> (1) Q) w cq g} -h c t> js sil ä| q s s,«I . .S ·* 3 1=5. S S-, S ΐ ί i
| 3 132 SS3 § 535 S S S S
s alli sai s s li s s s s aj S g -h & · r§ rä(ää-H 2 λ £ Λί cu cu *h cu cu </> i-i cu cu cu O O O O O I o o o o
r^* vO
(N1 O OO OOl oooo \o
f\J
o O OO OOl oooo f***· Ό o
Ovi SO
UI
o oo ooo oooo CM 00 vO O o
*— ^ \Q
s ^__:__ X -- 0 ^ :(0 o ooooo oooo S 5 O TS-
(0 "H vO LO
Eh to ro CU »— — — - - - - „ o o o ooo oooo <N| 00 O Ό <S|__ _ o o o ooo oooo
00 OO O r- o (M O O O
t— o tn to to LO o o
fO f- N r- N
O OO OOO OOOO
O r— ' O 00 00 OO vO 00 (M
o ^ o k) ooook)
to »- fO 't (M N vO
O r— »— I g
•H
-U UI <— <νι·«3· mot'·- to oo en o o id ·— :rd :n) .
in &> tn · tn tn O Emt) E m · cJ :rö · κΰ *h C in > -H o > ·
rij v* -H # ^ -H -P
·—I :(tf -P n :(ö — _____ a 7 89330
Vaikutus immuuni- ja hylkimisreaktioita vastaan Lampaiden ja hiirien erytrosyyttien suspensiolla annettu ruiske aiheuttaa spesifisten vasta-aineiden kehittymistä tätä * antigeeniä vastaan. Tämä reaktio, joka tavallisesti on hyvin voimakas, edellyttää eri solutyyppien, pääasiassa makrofaagien, T- ja B-lymfosyyttien välistä yhteistoimintaa ja se on helposti todettavissa koe-eläinten pernassa. Tämä reaktio on inhiboitavissa annoksesta riippuvalla tavalla podofyllotoksiinin päivittäisillä ruiskeilla erytrosyyttien antamisen jälkeen.
Ihonsiirto geneettisesti erilaisiin hiiriin aiheuttaa normaalisti hylkimisen 10 päivän kuluessa. On useissa tapauksissa todettu, että voidaan saavuttaa huomattavasti pidentynyt hengissä pysymisaika, joka on 15 päivää tai pitempi, eläimillä, joita on hoidettu keksinnön mukaisella yhdisteellä verrattuna ilman hoitoa olevaan vertailuryhmään.
In vitro-tutkimuksissa on myös todettu, että podofyllotoksiini inhiboi lisääntymistä tai ei-sukua olevan yksilön mitogee-nisten lektiinien tai solujen aiheuttamaa solujen lisääntymistä ja myös inhiboi sytotoksisten solujen kehittymistä. Merkittävästi pienemmillä annoksilla nämä vaikutukset kasvavat kuitenkin. Toiset tutkimukset osoittavat, että podofyllotok-siinilla käsitellyt solut voivat saada takaisin täydellisen reaktiokyvyn näihin ärsykkeisiin 24 tunnin kuluessa.
Vaikutus psoriasista vastaan
Suoritettiin kliininen tutkimus kaiken kaikkiaan 152 potilaalle, joiden ikä oli 19 ja 71 vuoden välillä (keskiarvo 46,1 vuotta), jotka kärsivät psoriasis vulgariksesta. Potilaat jettiin kolmeen 50, 51 ja 51 henkilön ryhmään, joita hoidettiin ulkonaisesti voiteella, joka sisälsi 0,1, 0,25 ja 0,5 % podofyllotoksiinia. Jokaista potilasta käsiteltiin vain kehon erityisellä sairastuneella alueella, toisten sairastuneiden saaneiden alueiden toimiessa vertailuna. Sairauden vakavuus arvioitiin hoidon alussa sekä 2, 4, 6, 8, 12 ja 16 viikon kuluttua siitä, jolloin mitään hoitoa ei annettu viimeisenä 4 viikon jaksona. Tutkimus suoritettiin käyttäen kaksinker taista sokkotekniikkaa ja tuloksia käsiteltiin statistisesti.
β 89330
Kaikilla kolmella annostasolla saatiin statistisesti merkittävät parannukset (p < 0,001) hoidettujen vammojen vakavuuteen ja siitä johtuviin oireisiin nähden. Niin aikaisin kuin kahden viikon hoitoajan jälkeen ilmeni statistisesti merkittävä ero (p < 0,001) hoidettujen ja hoitamattomien vammojen välillä, ja tämä ero kasvoi hoidon kuluessa. Viidentenä tarkkailuna 70-75 % potilaista olivat oireettomia tai esiintyi vain lieviä oireita, kun taas vain kahdessa potilaassa ilmeni vastaava edistys hoitamattomissa vammoissa. Seuranta-aikana, viikkoina 13-16, ei ilmennyt huonontumista hoidettujen vammojen oireiden vakavuuteen nähden. Vain 11 potilasta ilmoitti sivuvaikutuksista, kuten ihottumasta. Nämä sivuvaikutukset hävisivät kun hoito keskeytettiin. Kolmen hoidetun ryhmän väliset erot sivuvaikutustapausten lukumäärään nähden eivät ole statistisesti merkittäviä (p noin 0,50).
Claims (2)
- 9 39330 Patenttivaatimus Menetelmä podofyllotoksiinin tai sen johdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava f1 H3 CO OCH3 0R2 jossa Rj^ on H tai OH ja R2 on H tai CH3, tunnettu siitä, että Podophyllum-lajien kasvinosia uutetaan etyyliasetaatilla ja uute väkevöitetään ja suodatetaan piigeelin läpi, minkä jälkeen se kromatografoidaan happamalla alumiinioksidilla ja pääjae kromatografoidaan piigeelillä, ja haluttu tuote kiteytetään tämän jälkeen uudelleen. Förfarande för framställning av podofyllotoxin eller ett derivat därav med formeln f1 I o X 0 '' CO' " j I h3co OCH3 or2 väri Rj^ betecknar H eller OH, och R2 betecknar H eller CH3, kännetecknat av att växtdelar frän Podophyllumarter extrahe-ras med etylacetat och extraktet koncentreras och filtre-
- 10 B933Q ras genom kiselgel, varefter det kromatograferas pä sur aluminiumoxid och huvudfraktionen kromatograferas ρά kiselgel, och den önskade produkten sedan omkristalliseras.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8406660 | 1984-12-28 | ||
| SE8406660 | 1984-12-28 | ||
| SE8500541 | 1985-12-20 | ||
| PCT/SE1985/000541 WO1986004062A1 (en) | 1984-12-28 | 1985-12-20 | Pharmaceutically active compound and a method for its preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863482A0 FI863482A0 (fi) | 1986-08-27 |
| FI863482L FI863482L (fi) | 1986-08-27 |
| FI89330B FI89330B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89330C true FI89330C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=20358339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863482A FI89330C (fi) | 1984-12-28 | 1986-08-27 | Foerfarande foer framstaellning av podofyllotoxin och derivat daerav |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788216A (fi) |
| EP (1) | EP0207124B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0720966B2 (fi) |
| CN (1) | CN1006795B (fi) |
| AP (1) | AP32A (fi) |
| AT (1) | ATE68186T1 (fi) |
| AU (1) | AU585936B2 (fi) |
| CA (1) | CA1255230A (fi) |
| DE (1) | DE3584370D1 (fi) |
| DK (1) | DK169506B1 (fi) |
| DZ (1) | DZ876A1 (fi) |
| EG (1) | EG17788A (fi) |
| ES (1) | ES8701761A1 (fi) |
| FI (1) | FI89330C (fi) |
| GR (1) | GR853145B (fi) |
| HU (1) | HU201672B (fi) |
| IL (1) | IL77456A (fi) |
| MA (1) | MA20602A1 (fi) |
| NO (1) | NO863329L (fi) |
| PT (1) | PT81760B (fi) |
| TN (1) | TNSN86004A1 (fi) |
| WO (1) | WO1986004062A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA859881B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| DE69033342T2 (de) * | 1989-02-23 | 2000-05-11 | University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill | Etoposidanaloge |
| SE464167B (sv) | 1989-07-31 | 1991-03-18 | Analytecon Sa | Topisk farmaceutisk beredning av podophyllotoxin |
| US5332811A (en) * | 1989-09-12 | 1994-07-26 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etopside analogs |
| US5338867A (en) * | 1992-04-24 | 1994-08-16 | Genelabs Technologies, Inc. | Preparation of 4β- amino podophyllotoxin compounds |
| SE9301831D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Analytecon S A | Pharmaceutical compositions |
| GB9422947D0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-01-04 | Univ Salamanca | Immunosuppressive cyclolignan derivatives |
| US6051721A (en) * | 1997-10-02 | 2000-04-18 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis |
| FI105152B (fi) * | 1998-07-17 | 2000-06-30 | Eero Saarela | Paikallinen kivunlievitysmenetelmä |
| US6143304A (en) * | 1999-08-17 | 2000-11-07 | The University Of Mississippi | Enhanced yield of podophyllotoxin from natural products through in situ conversion methods |
| KR20040030686A (ko) * | 2001-06-19 | 2004-04-09 | 악셀라르 아베 | 시클로리그난의 신규의 용도 및 신규의 시클로리그난 |
| SE0102168D0 (sv) * | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
| SE0203746D0 (sv) * | 2002-12-18 | 2002-12-18 | Karolinska Innovations Ab | New compounds |
| CA2728652A1 (en) * | 2008-06-23 | 2009-12-30 | Axelar Ab | Use of cyclolignans for the treatment of a hyperactive immune system |
| EP2817007A1 (en) * | 2012-02-24 | 2014-12-31 | Nestec S.A. | Peltatin for the treatment of chronic inflammatory disorders |
| WO2015028456A1 (en) * | 2013-08-28 | 2015-03-05 | Nestec S.A. | PPAR modulators |
| TWI807411B (zh) | 2017-04-27 | 2023-07-01 | 西班牙商瑪製藥股份有限公司 | 抗腫瘤化合物 |
| CA3131977C (en) * | 2019-03-22 | 2022-04-26 | Integrated Nanotherapeutics Inc. | Lipid conjugate prepared from scaffold moiety |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA635769A (en) * | 1962-01-30 | Rutschmann Jurg | Amides of podophyllic acid and picropodophyllic acid | |
| SE335139B (fi) * | 1964-08-12 | 1971-05-17 | Sandoz Ag | |
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| GB8424269D0 (en) * | 1984-09-26 | 1984-10-31 | Pharma Medica As | Isolation and purification of podophyllotoxin |
-
1985
- 1985-12-20 US US06/908,801 patent/US4788216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 AT AT86900345T patent/ATE68186T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DE DE8686900345T patent/DE3584370D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-20 EP EP86900345A patent/EP0207124B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 WO PCT/SE1985/000541 patent/WO1986004062A1/en not_active Ceased
- 1985-12-20 AU AU53003/86A patent/AU585936B2/en not_active Ceased
- 1985-12-20 JP JP61500490A patent/JPH0720966B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 HU HU86777D patent/HU201672B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-23 AP APAP/P/1985/000017A patent/AP32A/en active
- 1985-12-24 CA CA000498645A patent/CA1255230A/en not_active Expired
- 1985-12-25 EG EG828/85A patent/EG17788A/xx active
- 1985-12-26 PT PT81760A patent/PT81760B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-26 MA MA20828A patent/MA20602A1/fr unknown
- 1985-12-26 IL IL77456A patent/IL77456A/xx unknown
- 1985-12-27 ES ES550504A patent/ES8701761A1/es not_active Expired
- 1985-12-27 GR GR853145A patent/GR853145B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-12-27 CN CN85109666A patent/CN1006795B/zh not_active Expired
- 1985-12-28 DZ DZ850275A patent/DZ876A1/fr active
- 1985-12-30 ZA ZA859881A patent/ZA859881B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-09 TN TNTNSN86004A patent/TNSN86004A1/fr unknown
- 1986-08-19 NO NO863329A patent/NO863329L/no unknown
- 1986-08-27 FI FI863482A patent/FI89330C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-27 DK DK408186A patent/DK169506B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-14 JP JP6274258A patent/JP2572558B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89330C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av podofyllotoxin och derivat daerav | |
| AU629571B2 (en) | Novel artemisinin derivatives, processes for their preparation and their use as antiprotozoal agents | |
| JP2010215656A (ja) | エクテイナシジン７４３の代謝産物 | |
| EP0607775A2 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta | |
| WO2012011112A1 (en) | Non psychoactive cannabinoids and uses thereof | |
| DE60012750T2 (de) | Neue xanthon derivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| EP0607777A2 (de) | Verwendung von Leflunomid zur Herstellung von Interleukin 8 | |
| EP0207097B1 (de) | Neue kohlensäureester | |
| US4540709A (en) | Method for treatment of diseases mediated by PAF using 5-allyl-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3a,α-methoxy-3-methyl-2,3,3a,6-tetrahydro-6-oxobenzofuran | |
| US7851508B2 (en) | Natural product derivatives with antimalarial activity | |
| EP0610076B1 (en) | Cytotoxic compounds | |
| US8022080B2 (en) | Small molecules with antiprotozoal activity | |
| KR101507651B1 (ko) | 소리쟁이 추출물을 포함하는 말라리아 치료용 약학적 조성물 | |
| US8653095B2 (en) | Small molecules with antimalarial activity | |
| US8859578B2 (en) | Natural product derivatives with antiprotozoal activity | |
| KR960009183B1 (ko) | 은행잎 또는 인동으로부터 얻은 바이후라보노이드(biflavonoid)의 항암 작용제 | |
| US20070191492A1 (en) | Method for suppressing lung tumorigenesis | |
| JPH07126180A (ja) | 発癌抑制剤 | |
| JPH0723310B2 (ja) | 強肝剤 | |
| JP3524164B2 (ja) | 抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤 | |
| KR20000027306A (ko) | 비형 간염치료용 약제 조성물 | |
| AU621430B2 (en) | Aroyloxy alkanols as anti-retrovirus agents | |
| JP2021195355A (ja) | 抗マラリア剤 | |
| WO2001064682A1 (en) | Novel compound having antimalarial activity | |
| Rajendran | Natural Products Diversity of Marine Ascidians (Tunicates; Ascidiacea) and Successful Drugs in Clinical Development |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CONPHARM AB |