KR20160130517A - 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 - Google Patents
혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료에 사용하기 위한, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증을 앓는 환자의 치료를 위한 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 GlyT1 억제제이다.
Description
본 발명은 특정 화학적 화합물의 신규한 의학적 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈(thalassemia)의 치료에 사용하기 위한, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증을 앓는 환자의 치료를 위한 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 글리신 수송체 1(GlyT1) 억제제이다. 또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈액학적 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 양상은 상기에 기재된 질병의 치료에서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 GlyT1 억제제에 관한 것으로서, GlyT1 억제제는 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로부터 선택된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 (CH2)o-사이클로알킬이고;
R3는 저급 알킬, NH2, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노이고;
X는 C 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 이들의 제조 방법과 함께 WO 2005/014563에 공지되고 기재되어 있다.
하기 구체적인 예는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[4-(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-(2-이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
4-이소프로폭시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아미드; 또는
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 상기에 기재된 질병의 치료에서 사용하기 위한 하기 화학식 II의 화합물에 관한 것으로서, GlyT1 억제제는 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로부터 선택된다:
[화학식 II]
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 (CH2)o-사이클로알킬이고;
R3는 저급 알킬, NH2, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노이고;
X는 C 또는 N이고,
X1은 C 또는 N이되,
X 및 X1 중 하나만이 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1 또는 2이다.
화학식 II의 화합물은 이들의 제조 방법과 함께 WO 2006/082001에 공지되고 기재되어 있다.
하기 구체적인 예는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온; 또는
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온.
글리신 수송체 억제제는 신경 및 신경정신 장애의 치료에 적합한 것으로 공지되어 있다. 연관된 다수의 질병 상태는 정신병, 조현병(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001]), 정신병적 기분 장애, 예컨대 심각한 주요 우울 장애, 정신병적 장애에 관련된 기분 장애, 예컨대 급성 조증 또는 우울증, 양극성 장애에 관련된 기분 장애, 조현병에 관련된 기분 장애(문헌[Pralong ET et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002]), 자폐성 장애(문헌[Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998]), 인지적 장애, 예컨대 치매(연령 관련 치매 및 알츠하이머 유형의 노인성 치매 포함), 인간을 포함한 포유류에서 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증(문헌[Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001])이다. 따라서, GlyT-1 억제를 통한 NMDA 수용체의 증가하는 활성화는 정신병, 조현병, 치매, 및 인지 과정이 손상된 다른 질병, 예컨대 주의력 결핍 장애 또는 알츠하이머병을 치료하는 제제를 야기한다.
현재, 화학식 I 및 II의 화합물이 혈액학적 질병, 예컨대 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증의 치료를 위해 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
겸상 적혈구병 및 이의 임상적 징후가 서아프리카 내에서 수 세기 동안 인지되어 왔음에도 불구하고, 의학적 문헌에서 나타나는 겸상 적혈구병의 제1 보고는 제임스 비 헤릭(James B. Herrick)에 의해 1910년에 유일하게 작성되었다.
전세계적으로, 오늘날 사백만 이상의 겸상 적혈구병 환자가 존재함이 알려져 있다. 이들 대다수는 아프리카, 대게 중앙 및 서부 지역에 존재한다. 주로 아프리카 또는 라틴 출신의 약 100,000명의 환자는 미국에서 거주하고, 또다른 100,000명은 유럽에 거주한다. 또한, 상기 질병은 중동, 인도, 남아프리카 및 카리브해 지역에서 4백만 내지 5백만명에게 영향을 미친다.
이러한 유전적 질환은 아프리카의 서부 및 중앙 지역에서 시작된 것으로 생각된다. 이러한 지역에서, 단일 유전가 사실상 말라리아로부터 사람을 보호했기 때문에 겸상 적혈구 소질 또는 보균 상태가 유익하였다. 그 결과, 이러한 유전자를 갖는 사람은 아프리카의 영향 받은 지역에서 말라리아 유행병으로부터 생존하였다. 그러나, 양쪽 부모로부터 영향 받은 유전자를 유전 받은 사람은 겸상 적혈구 빈혈로 지칭되는 질환을 가졌다.
겸상 적혈구 빈혈 이외에, 다른 유전적 변화가 유사한 조건에서 야기될 수 있고 겸상 적혈구병 아래에 분류된다. 겸상 적혈구 빈혈은 가장 흔한 유형의 겸상 적혈구병이다. 동일한 범주 내의 다른 주요 질환은 SC 질환(겸상 적혈구 돌연변이 및 헤모글로빈 C 돌연변이의 조합) 및 Sβ-지중해 빈혈 또는 Sα-지중해 빈혈(겸상 적혈구 돌연변이 및 β-지중해 빈혈 돌연변이 또는 α-지중해 빈혈의 조합)이다. 모든 이러한 질환에서, 환자는 심각한 고통스러운 에피소드 및 장기 손상을 겪을 수 있다.
겸상 적혈구 빈혈 및 겸상 헤모글로빈(Hb S)의 존재는 분자 수준에서 이해될 수 있는 제1의 유전병이었다. 이는 오늘날 베타 글로빈 쇄의 6번 위치에서 글리신의 발린으로의 치환의 형태학적 및 임상적 결과로서 인식된다. 겸상 적혈구병을 앓는 환자의 사망률의 주요 근원은 겸상 적혈구에 의해 야기된 혈관 폐색이고, 이는 급성 및 만성 둘다의 형태로 통증의 반복된 에피소드를 야기하고 시간 경과에 따라 게속 진행 중인 장기 손상을 야기한다.
완전한 탈-산소화시 겸상 적혈구의 변형 및 뒤틀림은 겸상 헤모글로빈 S의 중합 및 세포간 겔화에 의해 야기된다. Hb S의 세포간 젤라틴 및 중합은 맥관을 통해 적혈구가 이동하는 동안 임의의 시간에 발생할 수 있다. 따라서, 중합된 헤모글로빈 S를 갖지 않는 겸상 적혈구병 환자에서 적혈구는 미소순환계를 통과할 수 있고 겸상 적혈구화없이 폐로 되돌아갈 수 있으나, 정맥에서 겸상화할 수 있거나 모세혈관에서 겸상화할 수 있다. 모세혈관에서 겸상화하는 적혈구의 경우, 체류 시간에 대한 효과 없음에서부터 모세혈관의 폐색까지의, 또는 허혈 또는 주위 세포의 경색, 및 적혈구의 파괴를 궁극적으로 야기할 수 있는 추가적 영구적 차단까지의 많은 가능한 결과적 사건이 존재한다. 혈관이 차단되는 경우, 산소 및 영양소는 영향 받은 혈관에 의해 덮인 부위로 운반될 수 없고, 이러한 부위에서 조직은 죽을 수 있고 심각한 염증 및 심근 경색을 야기할 수 있다. 이는 단지 1 또는 2회 발생하는 것이 아니라 매년 수 회에 달할 수 있다.
오늘날, 겸상 적혈구병을 치료하기 위한 제한적인 방법이 존재한다. 지난 50년 동안 이들 질병을 갖는 어린이들 사이에 치명적인 감염을 예방하기 위해 항생제의 사용이 이뤄져 왔고, 이는 선진국에서 생존율의 주요 개선을 야기하였다. 겸상 적혈구병의 유일한 치료는 줄기 세포 이식이다; 그러나, 일치하는 기증자의 부족 때문에 매우 제한된 수의 환자만이 이용가능하다. 90년대 중반 이후로, 하이드록시우레아(Hydroxyurea)로 지칭되는 경구 약품이 "고통스러운 발작"의 예방을 위해 이용가능하였다. 정기적으로 이 약품을 섭취할 수 있는 사람의 경우, 이들의 삶의 질이 대단히 개선되었다. 그러나, 상기 약품은 특정 유형의 암을 위해 설계되었고 감염에 대항하는 백혈구의 억제, 피부 궤양, 위장병 및 빈혈증을 비롯한 많은 부작용을 가졌다.
현재, 본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물이 작용의 독특한 메커니즘 및 명확한 투여량-의존 효과 때문에 헴 및 헤모글로빈의 생성 및 발달기 적아구 및 망상 적혈구의 철의 흡수를 감소시킬 수 있음이 발견되었다. 이러한 효과는 세포간 Hb 농도의 감소로부터 이익을 취할 수 있는 질병에서 소적혈구 혈색소 감소증 세포의 생성을 유도할 수 있는 기회, 및 산화제 손상 및 증가된 적혈구를 만드는 철의 섭취를 특징으로 하는 질병에서 적혈구 생성 철의 흡수를 감소시키는 기회를 제공한다.
모든 동물 연구에서, 화학식 I 및 II의 화합물로 처리시, 세포 Hb 값(MCH)이 가장 높은 투여량에서 최대 약 20%로 투여량-의존적으로 감소되었음을 관찰하였다. 결과에서, 재생시키는 소적혈구 생성은 정상 색소성 또는 혈색소 감소성 단계로 발달되어 시험된 모든 종(마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 및 인간)에서 감소된 전신 Hb 수준을 야기하였다.
따라서, 본 발명의 화학식 I 및 II의 화합물은 혈액학적 장애, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해의 치료, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착의 치료를 위해 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 겸상 적혈구병의 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I 및 II의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 지중해 빈혈의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I 및 II의 화합물이다.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 구체적 화학식 I의 화합물의 용도이고, 상기 화합물은 하기 화학식의 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온이다:
본 발명의 하나의 추가적 목적은 구체적 화학식 II의 화합물의 용도이고, 상기 화합물은 하기 화학식의 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온이다:
본 발명의 하나의 목적은 본원에 기재된 GlyT1 억제제의 치료적 유효량을 혈액학적 장애, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈, 또는 철분 과다 증후군, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 장애, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료 방법 또는 예방 방법, 또는 철분 과다 증후군의 치료, 특히 유전적 혈색소 침착증 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 추가적 목적은 혈액학적 장애의 치료 또는 예방을 위한, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈에서 사용하기 위한, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증의 치료를 위한, 본원에 기재된 GlyT1 억제제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 양상은 혈액학적 장애의 치료 또는 예방, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈에 사용하기 위한, 또는 철분 과다 증후군, 예컨대 유전적 혈색소 침착증 환자의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 GlyT1 억제제의 용도에 관한 것이다.
도 1은 중간 군 암컷 래트의 헤모글로빈에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다(8-주 연구).
도 2는 중간 군 암컷 래트의 헤모글로빈에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
도 3은 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다(8-주 연구).
도 4는 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐](3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
도 5는 암컷 시노몰구스 원숭이의 sTrfR에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다.
도 2는 중간 군 암컷 래트의 헤모글로빈에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
도 3은 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다(8-주 연구).
도 4는 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐](3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
도 5는 암컷 시노몰구스 원숭이의 sTrfR에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다.
본 설명부에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 언급되는지에 관계없이 적용된다.
단독으로 또는 다른 기와 조합된 용어 "저급 알킬"은 선형, 또는 단일 분지 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼을 의미하고, 이때 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸, 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬" 또는 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 본원에 정의된 C1 -6-알킬을 의미하고, 예를 들어 CF3, CH(CH3)CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, C(CH3)2OH 또는 CH(CH3)OH이다.
단독으로 또는 다른 기와 조합된 용어 "할로겐"은 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 의미한다. 바람직한 "할로겐"은 F이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자의 일가 포화 일환형 탄화수소 기를 의미한다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직에 접촉하는 사용을 위해 적합한 염을 의미한다. 무기 및 유기 산을 갖는 적합한 염의 예는 비제한적으로 아세트산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 석신산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특히 폼산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특히 염산, 트라이플루오로아세트산 및 퓨마르산이다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 표준법에 의해 수득될 수 있고, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF에 용해시키고 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I 또는 II의 화합물의 전환은 이러한 화합물을 이러한 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 가능한 방법은 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M = 금속 또는 암모늄 양이온, n = 하이드록사이드 음이온의 수)을 적합한 용매(예를 들어 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중의 화합물의 용액에 첨가하고 용매를 증발 또는 동결 건조에 의해 제거하는 것이다.
실험적 데이터
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 및 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온에 노출은 래트에서 모든 투여량 수준에서 총 헤모글로빈 농도의 감소(도 1 및 2) 및 세포간 헤모글로빈(MCH)의 감소(도 3 및 4)를 특징으로 하는 소적혈구 혈색소 감소성 적혈구 생성을 유발하였다. 총 헤모글로빈 농도의 전체적 최대 감소량은 20%를 초과하지 않았고, 효과는 처리 중단시 가역적이었다.
도 1은 중간 군 암컷 래트의 헤모글로빈에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다(8-주 연구).
4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 1, 3 및 8 mg/kg/일의 투여량을 달성하도록 8주 동안 매일 규정식 배합물을 암컷 위스타 래트에 투여한 후에 처리하지 않은 4주 회복 기간을 가졌다. 대조군은 표준 규정식만을 전체 연구 기간 동안 받았다. 연구 동안 다양한 시점에서 Hb를 포함하는 혈액학적 파라미터를 SYSMEX XT 분석기를 사용하여 말초혈에서 조사하였다. 데이터는 군 평균값을 나타내고 오차 바는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 2는 중간 군 암컷 래트의 헤모글로빈에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온을 군 마다 2, 6 및 12 mg/kg/일의 투여량으로 경구 위관 영양법에 의해 20마리의 암컷 위스타 래트에 26주 동안 매일 투여한 후에, 투여량 군 마다 할당된 추가적 6마리의 암컷에 대하여 처리하지 않은 4주 회복 기간을 가졌다. 대조군은 투여 기간 동안 비히클 제어로 처리하였다. 연구 동안 다양한 시점에서 Hb를 포함하는 혈액학적 파라미터를 ADVIA 120 혈액학 분석기(바이엘(Bayer))를 사용하여 말초혈에서 조사하였다. 데이터는 군 평균값을 나타내고 오차 바는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 3은 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다(8-주 연구).
4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 1, 3 및 8 mg/kg/일의 투여량을 달성하도록 8주 동안 매일 규정식 배합물을 암컷 위스타 래트에 투여한 후에 처리하지 않은 4주 회복 기간을 가졌다. 대조군은 표준 규정식만을 전체 연구 기간 동안 받았다. 연구 동안 다양한 시점에서 MCH를 포함하는 혈액학적 파라미터를 SYSMEX XT 분석기를 사용하여 말초혈에서 조사하였다. 데이터는 군 평균값을 나타내고 오차 바는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
도 4는 중간 군 암컷 래트의 MCH에 대한 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐](3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온의 효과를 보여준다(26-주 연구).
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)페닐](3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온을 군 마다 2, 6 및 12 mg/kg/일의 투여량으로 경구 위관 영양법에 의해 20마리의 암컷 위스타 래트에 26주 동안 매일 투여한 후에, 투여량 군 마다 할당된 추가적 6마리의 암컷에 대하여 처리하지 않은 4주 회복 기간을 가졌다. 대조군은 투여 기간 동안 비히클 제어로 처리하였다. 연구 동안 다양한 시점에서 Hb를 포함하는 혈액학적 파라미터를 ADVIA 120 혈액학 분석기(바이엘)를 사용하여 말초혈에서 조사하였다. 데이터는 군 평균값을 나타내고 오차 바는 표준 편차(SD)를 나타낸다.
또한, 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온은 이들 세포에서 감소된 철 흡수를 가리키는, 가용성 트랜스페린 수용체(sTfrR)(4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온으로 처리된 시노몰구스 원숭이의 말초혈 샘플에서 골수 적아구에 의해 발현되는 단백질의 끝이 잘린(truncated) 형태(도 5))의 투여량-의존성 감소를 초래하였다.
도 5는 암컷 시노몰구스 원숭이의 sTrfR에 대한 4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온의 효과를 보여준다.
4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온을 대조군 비히클, 1, 3 및 9 mg/kg/일의 투여량 수준으로 36주 동안 군 마다 4마리의 수컷 및 4마리의 암컷 시노몰구스 원숭이에게 경구 위관 영양법을 통해 캡슐로 투여하였다. 임의의 연구 결과의 가역성의 평가를 위해 대조군 및 고-투여량 군으로부터 성별 마다 추가적 2마리의 동물을 추가적 13주의 회복 기간 동안 유지하였다. sTfR의 측정을 말초혈 샘플 연구 동안 다양한 때에 수행하였다. SISCAPA(등록상표) 워크플로를 질량 분석법과 조합으로 사용하는, 혈청, 혈장 및 혈액에서 인간 트랜스페린 수용체의 가용성 단편(sTfR)을 식별하도록 설계된 에스아이에스씨에이피에이 어세이 테크놀로지스 인코포레이티드(SISCAPA Assay Technologies Inc.)가 개발한 분석법을 사용하여 측정을 수행하였다. 인간 분석은 시노몰구스 sTf 측정에 대하여 조정되고 입증되었다. 데이터는 군 평균값을 나타내고 오차 바는 표준 편차를 나타낸다.
약학적 조성물
화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 투여는 좌제의 형태로 직장 투여 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 드라제 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물 오일 등이다. 좌제에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 특정 경우 개별적 필요요건에 적합하게 될 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 상한이 필요에 따라 초과될 수 있지만, 한 사람 당 약 10 내지 1000 mg의 화학식의 화합물의 일일 투여량이 적절해야 한다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 비제한적으로 하기와 같다:
실시예
A
하기 조성의 정제를 일반적 방법으로 제조하였다:
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수와 함께 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄 기구에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스 상에 압축한다.
실시예
B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I 또는 II의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합한 후에 분쇄 기계에 둔다. 혼합물을 혼합기에 돌려보낸다; 활석을 거기에 첨가하고 완전히 혼합한다; 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예
B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
제조 절차
화학식 I 또는 II의 화합물을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적 절차에 따라 처리한다.
실시예
C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
제조 절차
좌제괴를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하고 45℃로 냉각한다. 그 위에, 미세하게 분말화된 화학식 I의 화합물을 거기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 틀에 붓고 냉각한다; 이어서, 좌제를 틀로부터 제거하고 왁스 종이 또는 금속 호일에 개별적으로 패킹한다.
실시예
D
하기 조성의 주사 용액을 제조하였다:
제조 절차
화학식 I 또는 II의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조절한다. 부피를 나머지 양의 물의 첨가로 1.0 ml로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 과잉량을 사용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예
E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
제조 절차
화학식 I 또는 II의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 수 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고 샤쉐에 충전한다.
Claims (13)
- 혈액학적 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 글리신 수송체 1(Glyt1) 억제제.
- 제1항에 있어서,
겸상 적혈구병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 Glyt1 억제제. - 제1항에 있어서,
지중해 빈혈의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 Glyt1 억제제. - 제1항에 있어서,
철분 과다 증후군의 치료 또는 예방, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료에서 사용하기 위한 Glyt1 억제제. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염, 및 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가 염으로부터 선택되는 GlyT1 억제제:
[화학식 I]
[상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 (CH2)o-사이클로알킬이고;
R3는 저급 알킬, NH2, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노이고;
X는 C 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1 또는 2이다]
[화학식 II]
[상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 알콕시, 시아노 또는 S(O)2-저급 알킬이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 (CH2)o-사이클로알킬이고;
R3는 저급 알킬, NH2, 또는 1 또는 2개의 저급 알킬로 치환된 아미노이고;
X는 C 또는 N이고,
X1은 C 또는 N이되,
X 및 X1 중 하나만이 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1 또는 2이다]. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
[4-(2-플루오로-4-메탄설폰일-페닐)-피페라진-1-일]-(2-이소프로폭시-5-메탄설폰일-페닐)-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온;
4-이소프로폭시-N-메틸-3-[4-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카본일]-벤젠설폰아미드; 또는
[4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온
인 화학식 I의 GlyT1 억제제. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온;
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온; 또는
[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-메탄온
인 화학식 II의 GlyT1 억제제. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식의 [4-(3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-[5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온으로부터 선택되는 GlyT1 억제제:
.
- 제1항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식의 [5-메탄설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온으로부터 선택되는 GlyT1 억제제:
.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 GlyT1 억제제의 치료적 유효량을 혈액학적 장애, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈, 또는 철분 과다 증후군, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 장애의 치료 또는 예방, 특히 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료, 또는 철분 과다 증후군의 치료, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료 방법.
- 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료 또는 예방, 또는 철분 과다 증후군의 치료, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료를 위한 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 GlyT1 억제제를 약학적으로 허용되는 형태로 포함하는 약학적 조성물.
- 겸상 적혈구병 및 지중해 빈혈의 치료 또는 예방, 또는 철분 과다 증후군의 치료, 특히 유전적 혈색소 침착증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 GlyT1 억제제의 용도.
- 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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