CN117979967A - 用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 - Google Patents

用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法 Download PDF

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Abstract

本发明实施方案涉及使用甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或其药物组合物来预防或治疗红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)和/或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)及其相关综合征的方法。

Description

用甘氨酸转运蛋白抑制剂治疗红细胞生成性原卟啉病、X连锁 原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月14日提交的美国临时专利申请号63/188,489的优先权权益。将前述申请的说明书通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本文公开的实施方案涉及用甘氨酸转运蛋白抑制剂诸如但不限于GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或其药物组合物来预防或治疗红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法和用途。
背景技术
红细胞生成性原卟啉病(EPP)在全球流行并且影响全球约5,000-10,000个个体(Michaels等人2010)。EPP被认为是儿童中最常见的卟啉病形式。红细胞生成性原卟啉病是卟啉病的一种形式，其严重程度不同并且可能非常疼痛。它源于亚铁螯合酶的缺乏，导致红细胞(red blood cell)(红细胞(erythrocyte))、血浆、皮肤和肝脏中原卟啉IX的水平异常高。红细胞生成性原卟啉病(EPP)是由于亚铁螯合酶活性的遗传性或获得性缺陷所致。X连锁原卟啉病(XLPP)是由于δ-氨基乙酰丙酸合酶-2(ALAS2)活性的遗传性增加所致。引起EPP和XLPP两者的酶在血红素生物合成途径中。EPP和XLPP在临床上几乎相同。先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)也称为巩特尔病(Gunther disease)，由尿卟啉原合酶基因突变引起，所述突变导致此酶活性降低和上游代谢物粪卟啉I的积累。目前对红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的治疗是有限的。因此，需要用于治疗和/或预防红细胞生成性原卟啉病、X连锁原卟啉病和先天性红细胞生成性卟啉病的新方法和组合物。本文所述的甘氨酸转运蛋白抑制剂(诸如但不限于GlyT1抑制剂)的方法和用途满足这些以及其他需求。
发明内容
本申请提供了一种治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种用于预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症或降低受试者的所述一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、胆石病、轻度肝病、恶化肝病、终末期肝病、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在某些这样的实施方案中，所述急性光敏感是由于日晒导致。
本申请进一步提供了一种用于在预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP中使用的方法，其中所述用途包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种用于在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药剂中使用的方法，所述用途包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种用于在制造用于抑制体内原卟啉IX(PPIX)合成的药剂中使用的方法，所述用途包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述受试者患有EPP。在其他实施方案中，所述受试者患有XLPP。在又其他实施方案中，所述受试者患有CEP。
在某些实施方案中，所述方法增加所述受试者的无痛光照。在其他实施方案中，所述方法降低所述受试者的光敏感性。
本申请进一步提供了一种抑制体PPIX内合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了一种抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；和b)式XI的化合物，其中：R1是卤素，-OR1′，-SR1″，环烷基，环酰胺，杂环烷基，芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺： 并且其中芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；x是0、1或2；并且y是1或2；或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，一种或多种血红素中间体的积累被抑制，并且其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。在某些这样的实施方案中，所述一种或多种血红素中间体的积累以剂量依赖性方式被抑制。
在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂显示出小于500nM的EC50。在某些实施方案中，所述GlyT1抑制剂显示出小于100nM的EC50。
在某些实施方案中，维持至少50％的细胞活力。在某些实施方案中，维持至少90％的细胞活力。
在某些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的ZPPIX水平比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，与患有EPP的受试者相比，所述受试者具有增加的ZPPIX比游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)。
在某些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的5-ALA水平比健康受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
在某些实施方案中，所述受试者的PPIX水平降低，而所述患者的血红素水平显著维持。在某些实施方案中，所述患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且所述患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，所述患者的PPIX水平降低至少85％并且所述患者的血红素水平降低不超过15％。在某些实施方案中，血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在某些实施方案中，所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。
在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的游离原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低所述受试者的游离原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的粪便中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在634nm的峰处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在632nm的峰处发荧光。在某些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。
在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低所述受试者皮肤中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于0.2荧光皮肤单位(FluoDermUnit，FDU)。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于1.0FDU。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。在某些实施方案中，所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于2.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。在某些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。
在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于31μmol L-1。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平在31μmol L-1与53μmol L-1之间。在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于53μmol L-1。在某些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmol L-1的水平。在某些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。
在某些实施方案中，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在某些实施方案中，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
在某些实施方案中，所述受试者在ALAS2中具有功能获得性突变。在某些实施方案中，所述受试者的ALAS2酶活性增加。
在某些实施方案中，所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平增加。在某些实施方案中，所述方法降低受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，所述受试者的尿卟啉原III合酶活性降低。在某些实施方案中，所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平增加。在某些实施方案中，在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在某些实施方案中，在所述受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。在某些实施方案中，所述方法降低所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在某些实施方案中，所述方法降低所述受试者的尿卟啉I水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的尿卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在某些实施方案中，所述方法降低所述受试者的粪卟啉I水平。在某些此类实施方案中，所述方法使所述受试者的粪卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些实施方案中，所述受试者在UROS中具有突变。
在某些实施方案中，所述受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。
在某些实施方案中，所述受试者具有红色荧光尿。在某些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，所述受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
在某些实施方案中，所述受试者患有与EPP、XLPP或CEP相关的肝病。在某些实施方案中，所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石病。在某些实施方案中，所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。在某些实施方案中，所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。在某些实施方案中，所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。在某些这样的实施方案中，所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。
在某些实施方案中，所述式XI的化合物或其药学上可接受的盐是式XI(a)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(b)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(c)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(d)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(e)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(f)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(g)的化合物，或其药学上可接受的盐；或式XI(h)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述式XI的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，所述受试者是有需要的受试者。
在某些实施方案中，以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
在某些实施方案中，所述式XI的化合物是化合物X，或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1A示出了各种K562克隆的亚铁螯合酶(FECH)蛋白表达水平的蛋白质印迹确定。
图1B是如图1A的蛋白质印迹所示的亚铁螯合酶(FECH)蛋白水平的量化。
图2A示出了用于分析正常和异常剪接的FECH cDNA的RT-PCR分析策略。
图2B示出了来自各种K562克隆的FECH cDNA转录物的RT-PCR分析。
图3A示出了各种K562克隆的原卟啉IX(PPIX)水平的流式细胞术确定。
图3B示出了如通过如图3A所示的流式细胞术的平均荧光强度所测量的PPIX积累的水平。
图4A和图4B分别示出了化合物A和化合物X对克隆10-IVS-克隆9细胞中PPIX水平的影响。
图5A示出了在用表达FECH(shFECH)或对照(Sh对照)的小干扰RNA的慢病毒感染后五天，人造血干细胞中归一化的FECH mRNA表达水平。
图5B示出了在用表达FECH(shFECH)或对照(Sh对照)的小干扰RNA的慢病毒感染后五天，人造血干细胞中归一化的FECH蛋白水平的蛋白质印迹。
图5C示出了如图5B所示的蛋白质印迹的量化。
图5D示出了在用表达FECH(shFECH)或对照(Sh对照)的小干扰RNA的慢病毒感染后五天，人造血干细胞中的原卟啉IX(PPIX)水平。
图6示出了化合物A对FECH敲低CD34+细胞中PPIX水平的影响以及化合物A的IC50。
图7示出了化合物X对FECH敲低CD34+细胞中PPIX水平的影响以及化合物X的IC50。
具体实施方式
除非另有定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，否则“一种/一个(a或an)”意指“至少一种/至少一个”或“一种或多种/一个或多个”。
如本文所用，术语“约”意指数值是近似值，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有指出，否则“约”意指数值可以变化±10％并且保持在所公开的实施方案的范围内。
术语“酰基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-表示的基团。
如本文所用，术语“酰氨基”意指被酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-烷基)取代的氨基。酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。术语“低级酰氨基”是指被低级酰基(例如，-O-C(＝O)-H或-O-C(＝O)-C1-6烷基)取代的氨基。低级酰氨基的例子是-NHC(＝O)H或-NHC(＝O)CH3。
术语“酰氧基”是本领域公认的，并且是指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-表示的基团。
如本文所用，术语“烯基”意指具有一个或多个碳-碳双键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苄氧基”和“嘧啶氧基”分别是指通过氧原子键合的各自任选经取代的烷基、苯基、苄基或嘧啶基。例如，术语“烷氧基”意指1至20个碳原子的直链或支链-O-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基链的长度为1至10个碳原子、长度为1至8个碳原子、长度为1至6个碳原子、长度为1至4个碳原子、长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃基。烷基可以含有1至20个、2至20个、1至10个、2至10个、1至8个、2至8个、1至6个、2至6个、1至4个、2至4个、1至3个或2或3个碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、异丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如本文所用，术语“烷基氨基”意指被具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。烷基氨基的例子是-NHCH2CH3。
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基连接基团。亚烷基的例子是亚甲基(methylene或methylenyl)(-CH2-)。
如本文所用，术语“烷硫基”意指具有1至6个碳原子的-S-烷基。烷硫基的例子是-SCH2CH3。
如本文所用，术语“炔基”意指具有一个或多个碳-碳三键和2-20个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于乙炔、1-丙烯、2-丙烯等。在一些实施方案中，炔基链的长度为2至10个碳原子、长度为2至8个碳原子、长度为2至6个碳原子或长度为2至4个碳原子。
如本文所用，术语“酰胺”是指以下基团：
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“脒基”意指-C(＝NH)NH2。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未经取代的和经取代的胺及其盐，例如，可由以下表示的部分：
其中每个R30独立地表示氢或烃基，或两个R30与它们所附接的N原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基烷氧基”意指被氨基取代的烷氧基。氨基烷氧基的例子是-OCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷基”意指被氨基取代的烷基。氨基烷基的例子是-CH2CH2NH2。
如本文所用，术语“氨基磺酰基”意指-S(＝O)2NH2。
如本文所用，术语“氨基烷硫基”意指被氨基取代的烷硫基。氨基烷硫基的例子是-SCH2CH2NH2。
如本文所用，术语“两亲性”意指具有离散的疏水和亲水区域的三维结构。两亲性化合物适当地存在疏水要素和亲水要素两者。
如本文所用，术语“动物”包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生动物、家养动物和农场动物。
如本文所用，术语“芳基”意指单环、双环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子或6至10个碳原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基等。芳基的例子包括但不限于：
如本文所用，术语“芳基烷基”意指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基氨基”意指被芳基取代的氨基。芳基氨基的例子是-NH(苯基)。
如本文所用，术语“亚芳基”意指芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的芳基。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是指以下基团：
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”意指-C(＝O)-NH2。
如本文所用，术语“碳环”意指5元或6元饱和或不饱和环，任选地含有O、S或N原子作为环的一部分。碳环的例子包括但不限于环戊基、环己基、环戊-1,3-二烯、苯基和任何上述杂环。
如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且是指基团-OCO2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用，术语“载体”意指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。药物载体可以是液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
如本文所用，术语“化合物”意指本文所述化合物的所有立体异构体、互变异构体和同位素。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(和包含(comprising)的任何形式，诸如“包含(comprise、comprises和comprised)”)、“具有(having)”(和具有(having)的任何形式，诸如“具有(have和has)”)、“包括(including)”(和包括(including)的任何形式，诸如“包括(includes和include)”)或“含有(containing)”(和含有(containing)的任何形式，诸如“含有(contains和contain)”)是包含性的或开放式的，并不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
如本文所用，术语“接触”意指使两个要素在体外系统或体内系统中在一起。例如，将GlyT1转运蛋白抑制剂与GlyT1转运蛋白和个体或患者或细胞“接触”包括将化合物施用于个体或患者，诸如人，以及例如将化合物引入含有细胞或纯化制剂(含有GlyT1转运蛋白)的样品中。
如本文所用，术语“氰基”意指-CN。
如本文所用，术语“环烷基”意指非芳族环状烃，包括含有至多20个成环碳原子的环化烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括单环或多环系统，诸如稠环系统、桥环系统和螺环系统。在一些实施方案中，多环系统包含2、3或4个稠环。环烷基可以含有3至15、3至10、3至8、3至6、4至6、3至5、或5或6个成环碳原子。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧代基或硫负基(sulfido)取代。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基等。环烷基的定义中还包括具有与环烷基环稠合(具有共用键)的一个或多个芳族环的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如本文所用，术语“环烷基烷基”意指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“二烷基氨基”意指被两个各自具有1至6个碳原子的烷基取代的氨基。
如本文所用，术语“重氮氨基”意指-N(NH2)2。
如本文所用，术语“酯”是指基团-C(O)OR30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的例子包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可以由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用，术语“表面两亲性(facially amphiphilic或facialamphiphilicity)”意指具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的化合物，所述侧链采取的一种或多种构象导致极性和非极性侧链分离成结构或分子的相对面或单独区域。
如本文所用，术语“甘氨酸转运蛋白”或“GlyT”是指促进甘氨酸转运穿过细胞质膜的膜蛋白。甘氨酸转运蛋白的非限制性例子包括甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)和甘氨酸转运蛋白2(GlyT2)。
如本文所用，术语“GlyT1”或“GlyT1转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白1(也称为甘氨酸转运蛋白1)是一种在人中由SLC6A9基因编码的蛋白质(Kim KM,KingsmoreSF,Han H,Yang-Feng TL,Godinot N,Seldin MF,Caron MG,Giros B(1994年6月)."Cloning of the human glycine transporter type 1:molecular and pharmacologicalcharacterization of novel isoform variants and chromosomal localization ofthe gene in the human and mouse genomes".Mol Pharmacol.45(4):608-17；Jones EM,Fernald A,Bell GI,Le Beau MM(1995年11月)."Assignment of SLC6A9 to humanchromosome band 1p33 by in situ hybridization".Cytogenet Cell Genet.71(3):211)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT2”或“GlyT2转运蛋白”意指钠和氯依赖性甘氨酸转运蛋白2(也称为甘氨酸转运蛋白2)是一种在人中由SLC6A5基因编码的蛋白质(Morrow JA,CollieIT,Dunbar DR,Walker GB,Shahid M,Hill DR(1998年11月)."Molecular cloning andfunctional expression of the human glycine transporter GlyT2 and chromosomallocalisation of the gene in the human genome".FEBS Lett.439(3):334-40)，将它们通过引用以其整体特此并入。
如本文所用，术语“GlyT1抑制剂”意指抑制或阻断GlyT1转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT1同种型活性的化合物。本文提供了GlyT1抑制剂的非限制性例子。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂是特异性GlyT1抑制剂，这意指与GlyT2相比，所述抑制剂对GlyT1具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT2相比，所述抑制剂抑制GlyT1具有至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性。在一些实施方案中，GlyT1抑制剂抑制GlyT1但不抑制或不显著抑制GlyT2的活性。如果GlyT1抑制剂抑制GlyT2的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则它不显著抑制GlyT2的活性。GlyT1抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，所述测定诸如已发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:APotent,Selective Inhibitor of the hGlyT1 Glycine Transporter,MolecularPharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“GlyT2抑制剂”意指抑制或阻断GlyT2转运蛋白活性的化合物，包括抑制任何GlyT2同种型活性的化合物。在一些实施方案中，GlyT2抑制剂是非特异性抑制剂，这意指其还可以抑制或阻断GlyT1的活性。在一些实施方案中，GlyT2抑制剂是特异性GlyT2抑制剂，这意指与GlyT1相比，所述抑制剂对GlyT2具有更大的抑制剂活性。在一些实施方案中，与GlyT1相比，所述抑制剂抑制GlyT2具有至少或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％选择性。在一些实施方案中，GlyT2抑制剂抑制GlyT2活性但不抑制或不显著抑制GlyT1的活性。如果GlyT2抑制剂抑制GlyT1的活性小于5％、4％、3％、2％或1％，则它不显著抑制GlyT1的活性。GlyT2抑制剂的选择性是基于本领域已知的测定确定的，所述测定诸如已发表的期刊文章中所述的测定(B.N.Atkinson,S.C.Bell,M.De Vivo,L.R.Kowalski,S.M.Lechner,V.I.Ognyanov,C.-S.Tham,C.Tsai,J.Jia,D.Ashton和M.A.Klitenick,ALX 5407:A Potent,Selective Inhibitor of thehGlyT1 Glycine Transporter,Molecular Pharmacology 2001年12月,60(6)1414-1420)，将其以其整体并入。
如本文所用，术语“胍基”意指-NH(＝NH)NH2。
如本文所用，术语“卤代基”意指卤素基团，包括但不限于氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”意指-O-卤代烷基。卤代烷氧基的例子是OCF3。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基。卤代烷基的例子包括但不限于CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3等。
如本文所用，术语“杂芳基”意指具有至多20个成环原子(例如，C)并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)诸如硫、氧或氮的芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基具有至少一个或多个杂原子成环原子，其各自独立地是硫、氧或氮。在一些实施方案中，杂芳基具有3至20个成环原子、3至10个成环原子、3至6个成环原子、或3至5个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基含有2至14个碳原子、2至7个碳原子、或5或6个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1或2个杂原子。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠环)系统。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(诸如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、吡喃基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡唑基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、咟啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋喃基、吩噁嗪基等。合适的杂芳基包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”意指被杂芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“杂芳基氨基”意指被杂芳基取代的氨基。杂芳基氨基的例子是-NH-(2-吡啶基)。
如本文所用，术语“亚杂芳基”意指杂芳基连接基团，即，将分子中的一个基团连接至另一个基团的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。示例性杂原子是氮、氧和硫。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle或heterocyclic ring)”意指5元至7元单环或双环或7元至10元双环杂环系统，其中任何环可以是饱和的或不饱和的，并且其由碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子组成，并且其中N和S杂原子可以任选地被氧化，并且N杂原子可以任选地被季铵化，并且包括其中任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。特别有用的是含有与一个或两个氮原子组合的一个氧或硫、一至三个氮原子、或一个氧或硫的环。杂环可以附接在任何杂原子或碳原子上，从而导致产生稳定的结构。杂环基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
如本文所用，术语“杂环烷基”意指具有至多20个成环原子的非芳族杂环，包括环化的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被杂原子诸如O、N或S原子替代。杂环烷基可以是单环或多环的(例如，稠合、桥接或螺环系统)。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至20个碳原子或3至20个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3至14个成环原子、3至7个成环原子、或5或6个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、或1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个三键。杂环烷基的例子包括但不限于吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。例如，成环S原子可以被1或2个氧代基取代(形成S(O)或S(O)2)。对于另一个例子，成环C原子可以被氧代基取代(形成羰基)。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环稠合(具有共同键)的芳族环的部分，包括但不限于吡啶基、噻吩基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、和杂环的苯并衍生物，诸如吲哚烯、异吲哚烯、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、异吲哚啉-1-酮-3-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地被氧代基或硫负基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基烷基”是指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy或hydroxyl)”意指-OH基团。
如本文所用，术语“羟基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)”意指被羟基取代的烷基。羟基烷基的例子包括但不限于-CH2OH和-CH2CH2OH。
如本文所用，可互换使用的术语“个体”或“患者”意指任何动物，包括哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，诸如人。
如本文所用，短语“抑制活性”诸如酶活性或转运蛋白活性意指将酶或转运蛋白(诸如GlyT1转运蛋白)活性降低任何可测量的量。
如本文所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已被鉴定为需要特定方法或治疗。在一些实施方案中，鉴定可以通过任何诊断手段进行。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能是有需要的。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于特定疾病、障碍或病症流行的环境中或将前往所述环境中。
如本文所用，短语“原位可胶凝的”意指不仅包括在与眼睛或眼睛外部的泪液接触时形成凝胶的低粘度液体，而且还包括在施用于眼睛时展现出显著增加的粘度或凝胶硬度的较粘稠液体，诸如半流体和触变凝胶。
如本文所用，短语“X至Y的整数”意指包括端点的任何整数。例如，短语“X至Y的整数”意指1、2、3、4或5。
当与化学部分诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基结合使用时，术语“低级”意在包括这样的基团，其中取代基中存在十个或更少、优选六个或更少非氢原子。例如，“低级烷基”是指含有十个或更少、优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现或与其他取代基组合出现，诸如在列举中的羟基烷基和芳烷基(在这种情况下，例如，当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基中的原子)。
如本文所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“N-烷基”是指被胺基团取代的烷基链。非限制性例子包括但不限于等。烷基链可以是直链、支链、环状或其任何组合。在一些实施方案中，烷基包含1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2个碳。
如本文所用，术语“硝基”意指-NO2。
如本文所用，术语“n元”(其中n是整数)典型地描述部分中的成环原子数，其中成环原子数是n。例如，吡啶是6元杂芳基环的例子，噻吩是5元杂芳基环的例子。
如本文所用，短语“眼科可接受的”意指对所治疗的眼睛或其功能或对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害作用。然而，应认识到，短暂作用诸如轻微刺激或“刺痛”感觉对于局部眼部施用药物是常见的，并且此类短暂作用的存在与所讨论的组合物、配制品或成分(例如，赋形剂)是如本文所定义的“眼科可接受的”不矛盾。
如本文所用，短语“任选经取代的”意指取代是任选的，并且因此既包括未经取代的又包括经取代的原子和部分。“经取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以被来自指定取代基的选择替代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基任选地被取代，则碳原子上的3个氢原子可以被取代基替代。
如本文所用，短语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。在一些实施方案中，“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其他普遍认可的药典中列出用于在动物中并且更特别地在人中使用的。
“药学上可接受的盐”旨在意指本文表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受的、或以其他方式生物学上适用于向受试者施用的。一般参见，S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激或过敏反应的那些盐。本文所述的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团均有、或每种类型多于一个，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。
对于含有碱性基团(诸如胺)的本文所述的化合物，药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如将游离碱用以下处理：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或任何相容的酸混合物，诸如本文中作为例子给出的那些；和根据本领域的普通技术水平被视为等同物或可接受的替代物的任何其他酸及其混合物。
对于本文所述的含有酸性基团(诸如羧酸基团)的化合物，碱加成盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)处理此类化合物。药学上可接受的碱加成盐的例子包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、锌盐或镁盐、或其他金属盐；有机氨基盐，诸如烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐或四烷基铵盐。
药学上可接受的盐的其他例子包括但不限于樟脑磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1985。
化合物的中性形式优选地通过以下方式来再生：使盐与碱或酸接触，并且以常规方式分离母体化合物。化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是在其他方面出于本申请的目的，盐与化合物的母体形式等同。
如本文所用，术语“苯基”意指-C6H5。苯基可以未被取代或被一个、两个或三个合适的取代基取代。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个相邻环所共有的，例如环是“稠环”。多环的每个环可以是经取代的或未经取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。
如本文所用，术语“前药”意指已知的直接作用药物的衍生物，与药物相比，所述衍生物具有增强的递送特征和治疗价值，并且通过酶促或化学方法转化为活性药物。制备前药的常用方法是包括一个或多个在生理条件下水解产生所需分子的所选部分。在某些实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，芳族环上具有硝基的前药可以被还原酶还原以在体内产生相应活性化合物的所需氨基。在另一个例子中，母体化合物中的官能团诸如羟基、碳酸酯或羧酸呈现为酯，其可以被酯酶切割。另外，母体化合物中的胺基团呈现为但不限于氨基甲酸酯、N-烷基化或N-酰化形式(Simplício等人,“Prodrugs for Amines,”Molecules,(2008),13:519-547)。在某些实施方案中，上文表示的配制品中的本文所述化合物中的一些或全部可以用相应的合适前药替代。
如本文所用，术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有按分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述化合物。
如本文所用，短语“季铵盐”意指具有一个或多个叔胺部分的所公开化合物的衍生物，其中母体化合物中的至少一个叔胺部分通过经由烷基化(并且阳离子通过阴离子诸如Cl-、CH3COO-和CF3COO-平衡)(例如，甲基化或乙基化)将叔胺部分转化成季铵阳离子来改性。
如本文所用，术语“缩氨基脲”意指＝NNHC(＝O)NH2。
如本文所用，短语“增溶剂”意指导致形成药物的胶束溶液或真溶液的试剂。
如本文所用，术语“溶液/混悬剂”意指液体组合物，其中第一部分的活性剂存在于溶液中，并且第二部分的活性剂以颗粒形式存在于液体基质中的悬浮液中。
如本文所用，短语“基本上分离的”意指至少部分或基本上与形成或检测其的环境分离的化合物。
术语“经取代的”是指具有替代主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代产生稳定的化合物，例如，所述稳定的化合物不会自发诸如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“经取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。出于本申请的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。
取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如，羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如，硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别说明为“未经取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括经取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括经取代的变体和未经取代的变体两者。
术语“硫酸盐”是本领域公认的并且是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的并且是指由以下通式表示的基团：
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R29和R30与一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)-R30，其中R30表示烃基。
术语“磺酸盐”是本领域公认的并且是指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-S(O)2-R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其他临床医生正在寻求的在组织、系统、动物、个体或人中的生物学或医学反应的量。治疗效果取决于所治疗的障碍或所需的生物效果。因此，治疗效果可以是与障碍相关的症状的严重程度的降低和/或障碍进展的抑制(部分或完全)，或障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体型和性别来确定。最佳量也可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
如本文所用，术语“烷硫基”是指被硫醇基团取代的烷基。
如本文所用，术语“硫酯”是指基团-C(O)SR30或-SC(O)R30，其中R30表示烃基。
如本文所用，术语“硫醚”等同于其中氧被硫替代的醚。
如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性措施两者，其中目的是减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；病症、障碍或疾病状态的可检测或不可检测的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。因此，“红细胞生成性原卟啉病的治疗”或“治疗红细胞生成性原卟啉病”意指缓解或改善与本文所述的红细胞生成性原卟啉病或其他病症相关的任何原发性现象或继发性症状的活动。
术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示
其中R29和R30独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或者出现的R29与R30和一个或多个插入原子一起构成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
在本说明书中的各个地方，化合物的取代基可以以组或范围公开。特别地，意图是实施方案包括此类组和范围的成员的每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体地旨在单独地公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现多于一次的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什组的不同部分。例如，在结构被描述为具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的情况下，两个R基团可以表示选自为R定义的马库什组的不同部分。在另一个例子中，当以例如形式指定任选多个取代基时，则应理解取代基R可以在环上出现s次，并且R在每次出现时可以是不同的部分。在上述例子中，当变量T1被定义为包括氢时，诸如当T1是CH2、NH等时，任何H可以被取代基替代。
还应了解，为明确起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中以组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
应理解，本发明实施方案涵盖在适用的情况下使用化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物。另外，应理解化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体及其混合物在实施方案的范围内。作为非限制性例子，混合物可以是外消旋体或混合物可以包含一种特定立体异构体相对于另一种的不等比例。另外，化合物可以作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(诸如差向异构体)提供。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指示，否则所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)旨在包括在实施方案的范围内。含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本文提供了所有此类稳定的异构体。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本发明实施方案中，并且其可以作为异构体的混合物或作为分开的异构形式分离。当在其结构或名称中指定能够发生立体异构或几何异构的化合物而不提及具体的R/S或顺式/反式构型时，旨在涵盖所有此类异构体。
在一些实施方案中，组合物包含至少90％、至少95％、至少98％或至少99％或100％对映异构体纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，这意味着组合物中一种对映异构体与另一种的比率是至少90:1、至少95:1、至少98:1或至少99:1，或完全呈一种对映异构体超过另一种的形式。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一种对映异构体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，与另一种对映异构体的量相比，讨论中的物质占少于10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果组合物或化合物混合物含有98克的第一对映异构体和2克的第二对映异构体，则会说其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的多种方法中的任一种(包括例如手性HPLC、使用手性拆分酸的分级重结晶，所述手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸)进行。用于分级重结晶方法的合适拆分剂包括但不限于光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种光学活性的樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括但不限于立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及质子的伴随迁移产生的。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化态。质子转移互变异构体的例子包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，包括但不限于1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以通过适当的取代处于平衡或在空间上锁定成一种形式。
甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂，包括其药学上可接受的盐(例如，如本文所公开的GlyT1抑制剂)也可以作为水合物和溶剂化物以及无水和非溶剂化形式存在。“水合物”是与水分子一起存在于组合物中的化合物。组合物可以包含化学计量量的水，诸如一水合物或二水合物，或者可以包含随机量的水。“溶剂化物”是类似的组合物，不同之处在于除了水以外的溶剂，诸如用甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二乙醚等替代水。例如，甲醇或乙醇可以形成“醇化物”，其也可以是化学计量的或非化学计量的。还可以制备这样的溶剂化物或水合物的混合物。这样的溶剂化物或水合物的来源可以来自结晶溶剂，制备或结晶溶剂中固有的，或对这样的溶剂是外来的。
本申请化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，可以以各种多晶型物、假多晶型物或以无定形状态存在。如本文所用，术语“多晶型物”是指相同化合物的不同结晶形式和其他固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物、溶剂化物或盐。由于温度、压力的变化或结晶过程中的变化导致晶格中分子的不同堆积，不同的结晶多晶型物具有不同的晶体结构。多晶型物的物理特性彼此不同，诸如X射线衍射特性、稳定性、熔点、溶解度或在某些溶剂中的溶出速率。因此，结晶多晶型是制药工业中开发合适剂型的重要方面。
化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，化合物或其盐是实质上分离的。部分分离可以包括例如富含化合物的组合物。实质分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域常规的。
尽管所公开的化合物是合适的，但是可以将其他官能团引入化合物中，期望得到类似的结果。特别地，预期硫代酰胺和硫代酯具有非常相似的特性。芳族环之间的距离可能影响化合物的几何图案，并且此距离可以通过掺入不同长度的脂族链来改变，所述脂族链可以任选地被取代或可以包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离和相对取向也可以通过用具有额外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基改变了单体之间的距离和二羰基单元采用两个羰基部分的反排列倾向并且改变化合物的周期性的倾向。均苯四酸酐代表简单酰胺键的又另一替代物，其可以改变化合物的构象和物理特性。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard,Solid Phase PeptideSynthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿的均匀分散的化合物。其他取代模式同样有效。
所述化合物还包括称为前药的衍生物。
含有胺官能团的化合物也可以形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能团的化合物还包括N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的例子包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂诸如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成(参见，AdvancedOrganic Chemistry,Jerry March,第4版,Wiley Interscience)。
通过特此保留限制或排除可根据范围或以任何类似方式要求保护的任何此类组的任何单独成员的权利(包括组内的任何子范围或子范围的组合)，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。此外，通过特此保留限制或排除任何单独的取代基、类似物、化合物、配体、结构或其基团或要求保护的组的任何成员的权利，出于任何原因可要求保护小于本公开文本的全部范围。在本公开文本通篇中，提及多个专利、专利申请和出版物。将这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其整体并入本公开文本，以更全面地描述本领域技术人员截至本公开文本之日已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开文本之间存在任何不一致的情况下，将以本公开文本为准。
为方便起见，在此收集了在说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语。除非另外定义，否则本公开文本所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
提供了各种化合物及其盐的实施方案。在没有具体列举变量的情况下，变量可以是本文所述的任何选择，除非另有说明或上下文指出。
在一些实施方案中，化合物如所附示例性非限制性权利要求中所述，或是其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，GlyT1抑制剂是化合物A，或其药学上可接受的盐。
在本文公开的方法和用途的一些实施方案中，GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述式XI的化合物或其药学上可接受的盐是式XI(a)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(b)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(c)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(d)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(e)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(f)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(g)的化合物，或其药学上可接受的盐；或式XI(h)的化合物，或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述式XI的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
在本文公开的某些方法和用途中，受试者是有需要的受试者。
在如本文公开的用途和方法的一些实施方案中，将GlyT1抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)以治疗有效量施用。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药选自如本文所述的化合物。本文提供的任何化合物可以被制备为药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和/或制备为如本文引用的专利或专利申请公开案中描述的药物组合物的一部分。
尽管本文所述的化合物可以显示为具有围绕某些原子的特定立体化学，诸如顺式或反式，但是所述化合物也可以以相反方向或外消旋混合物制备。此类异构体或外消旋混合物涵盖在本公开文本中。另外，尽管所述化合物共同示出在表中，但是任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以选自所述表中并且用于本文提供的实施方案中。
本文所述的化合物可以根据本文引用的专利或专利申请公开案中描述的方法制备。
化合物可以用于抑制GlyT1转运蛋白。因此，在一些实施方案中，化合物可以被称为GlyT1转运蛋白抑制化合物或GlyT1抑制剂。
本文所述的化合物可以以任何常规方式通过使其具有活性的任何途径施用。施用可以是全身的、局部的或口服的。例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、经颊、舌下或眼途径、或阴道内、通过吸入、通过贮库注射、或通过植入物。施用方式可以取决于待靶向或治疗的病症或疾病。具体施用途径的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调整，以获得期望的临床反应。
在一些实施方案中，可能期望将一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药局部施用至需要治疗的区域。这可以例如但不限于通过手术期间的局部输注、局部应用(例如，在手术后与伤口敷料结合)、通过注射、借助导管、借助栓剂或借助植入物来实现，其中植入物是多孔、无孔或凝胶状材料的，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。
可以将本文所述的化合物单独或与其他药物组合(同时或连续)施用。例如，可以将化合物与用于治疗EPP、XLPP或CEP等的其他药物组合施用。其他药物或药剂的例子是本领域技术人员已知的并且包括但不限于本文所述的那些。
施用的手段和方法是本领域已知的，并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导(参见例如，Modern Pharmaceutics,Banker和Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；以及Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
待施用的化合物的量是治疗有效的量。待施用的剂量将取决于所治疗的受试者的特征，例如所治疗的特定动物、年龄、体重、健康状况、同时治疗的类型(如果有的话)和治疗频率，并且可以由本领域技术人员(例如，临床医生)容易地确定。鱼精蛋白的标准给药可以根据上述因素使用和调整(即，增加或减少)具体剂量方案的选择可以由临床医生根据临床医生已知的方法来选择或调节或滴定，以获得期望的临床反应。
有效治疗和/或预防特定疾病、病症或障碍的本文所述化合物的量将取决于疾病、病症或障碍的性质和程度，并且可以通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外或体内测定来帮助鉴定最佳剂量范围。待用于组合物中的确切剂量还将取决于施用途径以及障碍的严重程度，并且应当根据从业者的判断和每名患者的情况决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是约0.001毫克至约200毫克/千克体重、约0.01毫克至约100毫克/千克体重、约0.01毫克至约70毫克/千克体重、约0.1毫克至约50毫克/千克体重、0.5毫克至约20毫克/千克体重、或约1毫克至约10毫克/千克体重。在一些实施方案中，口服剂量是约5毫克/千克体重。
在一些实施方案中，用于静脉内(i.v.)施用的合适的剂量范围为约0.01mg至约500mg/kg体重、约0.1mg至约100mg/kg体重、约1mg至约50mg/kg体重、或约10mg至约35mg/kg体重。用于其他施用方式的合适剂量范围可以基于本领域技术人员已知的上述剂量计算。例如，用于鼻内、透粘膜、皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、阴道内、透皮施用或吸入施用的推荐剂量的范围为约0.001mg至约200mg/kg体重、约0.01mg至约100mg/kg体重、约0.1mg至约50mg/kg体重、或约1mg至约20mg/kg体重。可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这种动物模型和系统是本领域熟知的。
本文所述的化合物可以被配制成用于通过注射(诸如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。在一些实施方案中，化合物可以通过在约15分钟至约24小时的时间段内皮下连续输注来施用。注射用配制品可以以单位剂型呈现，诸如在安瓿中或多剂量容器中，并且任选添加有防腐剂。组合物可以采取诸如于油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂等形式并且可以含有诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。在一些实施方案中，可注射剂呈皮下或肌内注射的短效、贮库或植入物和小丸剂(pellet)形式。在一些实施方案中，肠胃外剂型是溶液、混悬剂、乳剂或干粉的形式。
对于口服施用，本文所述的化合物可以通过将化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体组合来配制。这样的载体能够将化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、乳剂、液体、凝胶、糖浆剂、扁囊剂、小丸剂、散剂、颗粒剂、浆液、锭剂、水性或油性混悬剂等，用于待治疗患者的口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：例如，添加固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，诸如糖，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
口服施用的组合物可以含有一种或多种任选的药剂，例如甜味剂，诸如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，在呈片剂或丸剂形式的情况下，可以将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续的作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用的化合物。口服组合物可以包含标准的媒介物，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类媒介物适宜是药用级的。
糖衣丸芯可以具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合型胶囊可以含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。
对于经颊施用，组合物可以采取诸如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入施用，本文所述的化合物可以使用合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。诸如用于在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶囊和药筒可以被配制含有化合物与合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
本文所述的化合物还可以被配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，诸如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。本文所述的化合物还可以被配制成阴道组合物，诸如阴道乳膏、栓剂、子宫托、阴道环和宫内节育器。
在透皮施用中，化合物可以应用于膏药，或者可以通过透皮治疗系统应用，随后提供给生物体。在一些实施方案中，化合物存在于乳膏、溶液、散剂、流体乳剂、流体混悬剂、半固体剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、胶冻剂和泡沫中，或存在于含有它们中的任一种的贴剂中。
本文所述的化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。贮库注射剂可以以约1至约6个月或更长的间隔施用。因此，例如，可以将化合物与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或配制成略微可溶的衍生物(例如，配制成略微可溶的盐)。
在一些实施方案中，化合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer,同上；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.,1987,14,201；Buchwald等人,Surgery,1980,88,507；Saudek等人,N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在一些实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编辑),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,New York(1984)；Ranger等人,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；还参见Levy等人,Science,1985,228,190；During等人,Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人,J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又另一个实施方案中，可以将控释系统置于本文所述化合物的靶标诸如肝脏附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如，Goodson,MedicalApplications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533的综述中讨论的其他控释系统。
本领域还已知，化合物可以与药学上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水媒介物、水溶性媒介物、乳化剂、缓冲剂、湿润剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等一起包含在此类配制品中。药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与药剂一起使用，所述药剂包括但不限于局部镇痛剂(例如，利多卡因)、屏障装置(例如，GelClair)、或冲洗剂(例如，Caphosol)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人,Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(编辑),Liss,New York,第353-365页(1989)；Lopez-Berestein,同上,第317-327页；一般参见同上)。
合适的组合物包括但不限于口服非吸收组合物。合适的组合物还包括但不限于盐水、水、环糊精溶液和pH 3-9的缓冲溶液。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可以与多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括但不限于纯化水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH 5)、三(羟甲基)氨基甲烷HCl(pH7.0)、0.9％盐水和1.2％盐水以及其任何组合。在一些实施方案中，赋形剂选自丙二醇、纯化水和甘油。
在一些实施方案中，可以将配制品冻干成固体并且在使用前用例如水重构。
当施用于哺乳动物(例如，出于兽医用途施用于动物或出于临床用途施用于人)时，化合物可以以分离的形式施用。
当施用于人时，化合物可以是无菌的。当静脉内施用化合物时，水是合适的载体。盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本文所述的组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释配制品、栓剂、气雾剂、喷雾剂的形式，或适合使用的任何其他形式。合适的药物载体的例子描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(编辑)Mack Publishing Co中。
在一些实施方案中，根据常规程序将化合物配制为适于向人施用的药物组合物。典型地，化合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可以任选地包含局部麻醉剂诸如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。在通过输注施用化合物时，可以例如用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射施用化合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前将成分混合。
药物组合物可以是单位剂型。在这种形式中，可以将组合物分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊、扁囊剂或片剂本身，或者它可以是适当数量的任何这些包装形式。
在一些实施方案中,组合物呈液体形式,其中活性剂(即，本文公开的表面两亲聚合物或低聚物之一)存在于溶液中、存在于混悬剂中、作为乳液或作为溶液/混悬剂存在。在一些实施方案中，液体组合物呈凝胶形式。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。在其他实施方案中，组合物呈软膏剂形式。
在一些实施方案中，组合物呈固体制品的形式。例如,在一些实施方案中，眼用组合物是固体制品，其可以插入眼睛中的合适位置，诸如眼睛与眼睑之间或结膜囊中，在其中所述眼用组合物释放活性剂，如例如以下专利所述：美国专利号3,863,633；美国专利号3,867,519；美国专利号3,868,445；美国专利号3,960,150；美国专利号3,963,025；美国专利号4,186,184；美国专利号4,303,637；美国专利号5,443,505；和美国专利号5,869,079。通常从这种制品经由浸泡角膜表面的泪液释放到角膜上，或直接释放到角膜本身上，固体制品通常与角膜紧密接触。适于以这种方式植入眼睛中的固体制品通常主要由聚合物构成，并且可以是生物可侵蚀的或非生物可侵蚀的。可用于制备携带一种或多种化合物的眼部植入物的生物可侵蚀聚合物包括但不限于脂族聚酯，诸如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸酯)和聚(羟基戊酸酯)的聚合物和共聚物、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酐、脂族聚碳酸酯和聚醚内酯。合适的非生物可侵蚀聚合物包括硅酮弹性体。
本文所述的组合物可以含有防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于含汞物质，诸如苯汞盐(例如，乙酸苯汞、硼酸苯汞和硝酸苯汞)和硫柳汞；稳定的二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶；咪唑烷基脲；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯及其盐；苯氧乙醇；氯苯氧乙醇；苯氧基丙醇；氯丁醇；氯甲酚；苯乙醇；EDTA二钠；和山梨酸及其盐。
任选地，组合物中可以包含一种或多种稳定剂以在需要时增强化学稳定性。合适的稳定剂包括但不限于螯合剂或络合剂，例如像钙络合剂乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，组合物中可以包含适量的EDTA或其盐，例如二钠盐，以络合过量的钙离子并且防止储存期间形成凝胶。可以以约0.01％至约0.5％的量合适地包含EDTA或其盐。在含有除EDTA以外的防腐剂的那些实施方案中，EDTA或其盐，更特别是EDTA二钠，可以以按重量计约0.025％至约0.1％的量存在。
组合物中还可以包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。这样的防腐剂典型地以按重量计约0.001％至约1.0％的水平使用。
在一些实施方案中，化合物至少部分被可接受的增溶剂溶解。某些可接受的非离子表面活性剂(例如，聚山梨醇酯80)可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如，聚乙二醇400(PEG-400))和二醇醚也可以。
用于溶液和溶液/混悬剂组合物的合适的增溶剂是环糊精。合适的环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、烷基环糊精(例如，甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)、羟基烷基环糊精(例如，羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精)、羧基-烷基环糊精(例如，羧甲基-β-环糊精)、磺烷基醚环糊精(例如，磺丁基醚-β-环糊精)等。在Rajewski等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中综述了环糊精的眼科应用。
在一些实施方案中，组合物任选地含有助悬剂。例如，在组合物为水性混悬剂或溶液/混悬剂的那些实施方案中，组合物可以含有一种或多种聚合物作为助悬剂。有用的聚合物包括但不限于水溶性聚合物诸如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物诸如交联的含羧基聚合物。
组合物中可以包含一种或多种可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。以使组合物的pH维持在可接受范围内所需的量包含此类酸、碱和缓冲液。
一种或多种可接受的盐、溶剂化物或前药可以以使组合物的摩尔渗透压浓度达到可接受范围所需的量包含在组合物中。这样的盐包括但不限于具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些。在一些实施方案中，盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。在一些实施方案中，盐是氯化钠。
任选地，组合物中可以包含一种或多种可接受的表面活性剂，诸如但不限于非离子表面活性剂或助溶剂，以提高组合物组分的溶解度或赋予物理稳定性，或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40；聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，F-68、F84和P-103)；环糊精；或本领域技术人员已知的其他试剂。典型地，此类助溶剂或表面活性剂在组合物中采用按重量计约0.01％至约2％的水平。
在一些实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本文所述化合物的容器。任选地与这样一个或多个容器相关的可以是呈由管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了制造、使用或销售机构批准用于人施用以治疗本文所述的病症、疾病或障碍。在一些实施方案中，试剂盒含有多于一种本文所述化合物。在一些实施方案中，试剂盒包含呈单一可注射剂型的本文所述化合物，诸如在可注射装置(诸如具有针头的注射器)内的单剂量。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或其药物组合物。在一些实施方案中，受试者是需要此类治疗的受试者。如本文所述，在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如但不限于人。
在一些实施方案中，还提供了一种或多种上述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或包含一种或多种上述化合物的药物组合物，其用于在制造用于治疗和/或预防受试者的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征的治疗方法的药剂中使用，所述综合征包括但不限于本文所述的病症，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，受试者是有需要的受试者。
本发明实施方案还提供了一种或多种上述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或包含一种或多种上述化合物的药物组合物在抑制GlyT1转运蛋白(诸如细胞表面上的存在)方面的用途。在一些实施方案中，所述化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物抑制GlyT1转运蛋白的内化、运输和/或降解。
如本文所用，“抑制”可以指对特定活性的抑制。GlyT1转运蛋白的活性可以通过本领域已知的任何方法(包括但不限于本文所述的方法)测量。
本文所述的化合物是GlyT1转运蛋白的抑制剂。化合物抑制GlyT1转运蛋白活性的能力可以使用本领域已知的任何测定来测量。
通常，用于测试抑制GlyT1转运蛋白活性的化合物的测定包括确定间接或直接受GlyT1转运蛋白影响的任何参数，例如功能、物理或化学作用。
将包含用潜在抑制剂处理的GlyT1转运蛋白的样品或测定与不含抑制剂的对照样品比较以检查抑制程度。将对照样品(未用抑制剂处理)指定为100％的相对GlyT1转运蛋白活性值。当相对于对照的GlyT1转运蛋白活性值为约80％、50％或25％时，实现GlyT1转运蛋白的抑制。
可以以多种形式测试配体与GlyT1转运蛋白的结合。结合可以在溶液中、在双层膜中、附着在固相上、在脂质单层中或在囊泡中进行。例如，在测定中，在候选调节剂(诸如本文所述的化合物)的存在下测量天然配体与其转运蛋白的结合。可替代地，可以在天然配体的存在下测量候选调节剂的结合。通常，使用竞争性测定，所述竞争性测定测量化合物与天然配体竞争结合转运蛋白的能力。可以通过测量例如光谱特征(例如，荧光、吸光度、折射率)的变化、流体动力学(例如，形状)变化或色谱或溶解度特性的变化来测试结合。
当转运蛋白在细胞中表达后，细胞可以在适当的细胞板中在适当的培养基中生长。可以将细胞例如以5000-10000个细胞/孔铺板在384孔板中。在一些实施方案中，将细胞以约1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000或10000个细胞/孔铺板。板可以具有任何数量的孔，并且细胞的数量可以相应地改变。
在本文所述的应用中具有效用的任何药剂可以用于与如上所述的组合物共同治疗、共同施用或共同配制。因此，本文所述的化合物可以在向受试者施用此类治疗剂之前、同时或之后施用。
另外的药剂可以与本文所述的一种或多种化合物在共同治疗(包括共同配制)中施用。
在一些实施方案中，监测疾病或障碍对治疗的反应，并且如果必要，根据这种监测调整治疗方案。
施用频率典型地使得给药间隔，例如，在清醒时间内，一次给药与下一次给药之间的时间段是约1至约24小时、约2至约12小时、约3至约8小时、或约4至约6小时。在一些实施方案中，每天1、2、3或4次施用剂量。本领域技术人员将理解，适当的给药间隔在一定程度上取决于所选组合物能够在受试者和/或靶组织中维持一种或多种化合物浓度(例如，高于EC50(将转运蛋白活性抑制90％的最小化合物浓度))的时间长度。理想地，在给药间隔的至少100％内保持浓度高于EC50。当不能实现时，则希望浓度应在给药间隔的至少约60％内保持高于EC50，或应在给药间隔的至少约40％内保持高于EC50。
使用方法
本申请提供了预防或治疗与受试者的PPIX积累相关的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。
部分地，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开文本提供了预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症或降低受试者的所述一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。这些方法特别针对动物、并且更具体地人的治疗性和预防性治疗。术语“受试者”、“个体”或“患者”在整个说明书中是可互换的，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物、实验室动物、牲畜(包括牛、猪、骆驼等)、伴侣动物(例如，犬、猫、其他家养动物等)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在特定的实施方案中，患者、受试者或个体是人。
本申请提供了预防或治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)、或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)、或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。本申请进一步提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。例如，本申请提供了治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。
本申请进一步提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。本申请进一步提供了预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。例如，本申请提供了治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在上述某些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
红细胞生成性原卟啉病(EPP)和X连锁原卟啉病(XLPP)是红细胞生成性皮肤卟啉病，其特征在于急性非起疱性光敏感性、对阳光不耐受和生活质量显著降低。EPP由亚铁螯合酶(FECH)的部分缺乏引起，其催化血红素生物合成途径中的最后步骤。FECH缺乏增加了不含金属的红细胞PPIX(本文也称为“游离原卟啉IX”和“PPIX”)的水平。XLPP典型地由ALAS2基因中导致功能获得性突变的C末端缺失引起。这些功能获得性突变增加了ALAS2的酶活性并且导致不含金属的PPIX和锌结合的PPIX两者的积累。EPP和XLPP两者都导致PPIX在红细胞和其他组织或生物体液(例如，皮肤、肝脏、胆汁或粪便)中的积累。PPIX是亲脂性的并且通过胆汁消除，在高浓度下具有肝毒性。
患有EPP或XLPP的患者通常在幼儿早期发展光敏感。患者经常出现灼热、瘙痒、疼痛性红斑和日晒区域水肿的症状。皮肤症状有时与异常肝酶活性、肝胆损伤诸如黄疸和肝硬化、缺铁和相应的小红细胞性贫血有关。
EPP和XLPP的诊断可以通过测量溶血抗凝全血中总红细胞、游离原卟啉IX和锌原卟啉IX的水平来确定。EPP和/或XLPP的诊断可以基于血液中游离原卟啉IX水平的增加进行。与患有EPP的患者(例如，≤15％)相比，患有XLPP的患者具有显著更高的锌原卟啉IX比游离原卟啉IX的比例(例如，>25％)。
EPP的诊断也可以通过测量受试者中的亚铁螯合酶活性水平来确定。亚铁螯合酶是一种催化亚铁插入PPIX以形成血红素的线粒体酶。亚铁螯合酶还催化锌的插入，以从血红素合成完成后剩余的任何PPIX形成锌原卟啉IX(ZPPIX)。在EPP中，游离PPIX在骨髓网织红细胞中积累，因为血红素和ZPPIX两者的形成都受损。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的方法，所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
XLPP具有与EPP相似的表型，并且可以基于ALAS2的遗传分析或通过确定ALAS2的酶活性水平来区分。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗在ALAS2中具有功能获得性突变的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者的ALAS2酶活性增加。由于XLPP中不缺乏亚铁螯合酶，因此在红细胞中测量的过量PPIX中的一些是ZPPIX，并且较低百分比(例如，50％-85％)不含金属。在一些实施方案中，受试者红细胞中的锌原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法使所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)和/或X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者具有增加的PPIX水平。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少50％。在一些实施方案中，受试者的粪便中原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中的游离原卟啉IX水平增加。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于31μmol L-1的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有31μmol L-1至53μmol L-1的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，受试者的红细胞中具有大于53μmol L-1的原卟啉IX水平。
本申请进一步提供了抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在某些方面，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内PPIX合成至少100％的方法。本申请进一步提供了降低体内PPIX合成速率的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，直接或间接抑制PPIX积累。在某些这样的实施方案中，以剂量依赖性方式抑制PPIX积累。
在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的游离原卟啉IX水平的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的红细胞中的游离原卟啉IX水平的方法。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmolL-1的水平。在一些实施方案中，所述方法将受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。在一些实施方案中，所述方法涉及降低受试者的粪便中的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的皮肤中的原卟啉IX水平。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少15％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少20％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少25％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少30％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少35％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少40％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少45％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少50％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少55％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少60％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少65％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少70％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少75％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少80％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少85％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少90％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少95％的方法。在一些实施方案中，所述方法涉及使受试者的游离原卟啉IX水平降低至少100％的方法。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者具有增加的锌原卟啉IX(ZPPIX)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的ZPPIX水平比正常受试者的ZPPIX水平高至少50％。在一些实施方案中，受试者的红细胞中ZPPIX水平增加。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的X连锁原卟啉病(XLPP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中与患有EPP的那些受试者相比，所述受试者具有增加的锌原卟啉IX(ZPPIX)比游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少15％(例如，15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％)的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少20％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少25％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少30％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少35％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少40％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。在一些实施方案中，所述方法涉及具有至少45％的ZPPIX/PPIX比率的受试者。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内ZPPIX合成至少100％的方法。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)、或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者具有增加的5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)水平。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA平高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA水平高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA水平高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA水平高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的5-ALA水平比正常受试者的5-ALA水平高至少50％。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内5-ALA合成至少100％的方法。
本申请进一步提供了一种或多种GlyT1抑制剂在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP、CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的配制品中的用途，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请提供了一种或多种GlyT1抑制剂在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的配制品中的用途，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在前述的某些实施方案中，将配制品以治疗有效量施用。
本申请提供了一种或多种GlyT1抑制剂在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP或其相关综合征(例如，EPP相关综合征、XLPP相关综合征或CEP相关综合征)的药物组合物中的用途，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请提供了一种或多种GlyT1抑制剂在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药物组合物中的用途，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在上述某些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)是一种特征为起疱性皮肤光敏感的红细胞生成性皮肤卟啉病。严重的CEP病例可以出现在子宫内，伴有胎儿水肿，或出生后不久伴有严重起疱性光敏感性、红尿、脾肿大、溶血和输血依赖性。较温和的病例和较晚发作形式典型地表现为红尿、严重起疱和溶血性贫血。
CEP个体对于UROS突变通常是纯合型或复合杂合型。CEP的一些病例由于编码转录调节因子GATA1的基因中的突变导致。这些突变导致尿卟啉原III合酶(UROIII-S)的酶活性降低，尿卟啉原III合酶是血红素生物合成途径中的第四种酶。UROIII-S活性的降低导致羟甲基胆素的积累，羟甲基胆素自发形成尿卟啉原I，尿卟啉原I进一步代谢为粪卟啉原I。尿卟啉原I和粪卟啉原I在组织中积累。
CEP的诊断可以通过分析尿卟啉原III合酶(UROIII-S)的酶活性、通过评估UROS基因中的突变、通过评估GATA-1红系特异性转录因子的功能、通过评估GATA1中的突变、以及通过确定受试者的尿卟啉I和粪卟啉I水平来确定。在一些实施方案中，受试者在UROS中具有突变。在一些实施方案中，受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗受试者的方法，其中所述受试者具有降低的尿卟啉原III合酶活性。在一些实施方案中，在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在一些实施方案中，在受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者具有增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。在一些实施方案中，所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平增加。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少30％。在一些实施方案中所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的尿卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I水平高至少50％。
在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗这样的受试者的方法，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少10％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少20％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少30％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少40％。在一些实施方案中，所述方法涉及这样的受试者，在施用甘氨酸转运蛋白抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)之前，所述受试者的粪卟啉I水平比健康受试者的粪卟啉I水平高至少50％。
在某些方面，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内尿卟啉I合成至少100％的方法。
在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少10％(例如，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或至少100％)的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少20％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少30％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少40％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少50％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少60％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少70％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少80％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少90％的方法。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制体内粪卟啉I合成至少100％的方法。
卟啉(例如，PPIX、ZPPIX、尿卟啉I和粪卟啉I)可以在包括皮肤、尿液、粪便、血浆和红细胞的各种生物样品中发现。在一些实施方案中，可以将卟啉从生物样品中提取到溶液中用于荧光分析。可以在这些生物样品中通过使用长波长紫外光(例如，400-420nm光)直接检查来检测卟啉。卟啉在400-420nm附近具有最大吸收波长，其最高吸收峰出现在415nm。卟啉的发射最大值典型地是约600nm，并且基于卟啉的类型和用于分析的溶剂而略微变化。在一些实施方案中，EPP、XLPP和CEP的诊断可以使用荧光分析进行。在一些实施方案中，皮肤卟啉水平(例如，PPIX水平)可以通过计算使用受控照明进行PPIX的完全光漂白之前和之后的差异来测量。参见例如，Heerfordt IM.Br J Dermatol.2016；175(6):1284-1289。
在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在634nm的峰处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在632nm的峰处发荧光。在一些实施方案中，当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于0.2荧光皮肤单位(FDU)。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于1.0FDU。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。在一些实施方案中，受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于2.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。在一些实施方案中，所述方法使受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。在一些实施方案中，受试者具有红色荧光尿。在一些实施方案中，使用血浆卟啉荧光分析，受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症或降低受试者的所述一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石病、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。在一些实施方案中，本公开文本考虑了治疗EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症(例如，急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆石病、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，间接改善一种或多种并发症。在一些实施方案中，本公开文本考虑了预防EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的进展速率的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本考虑了降低EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症的严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。
任选地，本文公开的用于预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症或降低受试者的所述一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的方法可以进一步包括向患者施用一种或多种用于治疗EPP、XLPP或CEP的支持疗法或另外的活性剂。例如，还可以向患者施用选自以下的一种或多种支持疗法或活性剂：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。在一些实施方案中，本文所述的方法可以进一步包括向患者施用阿法诺肽
EPP、XLPP和CEP中的卟啉光敏化产生两种不同的临床综合征：(1)日晒下的急性光敏感伴有红斑和水肿，和(2)表皮下大疱出现在皮肤的日晒区域中的综合征。在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP或降低受试者的EPP、XLPP或CEP的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述方法增加受试者的无痛光照。在一些实施方案中，与施用GlyT1抑制剂之前的无痛光照相比，所述方法使受试者的无痛光照多增加至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，所述方法降低受试者的光敏感性。在一些实施方案中，与施用GlyT1抑制剂之前的光敏感性相比，所述方法使受试者的光敏感性多降低至少10％、20％、30％、40％或50％。在一些实施方案中，受试者具有来自EPP的光毒性反应史。在一些实施方案中，受试者是成人、儿童、婴儿或孕妇。
甘氨酸是血红素和珠蛋白合成的关键起始底物之一。因此，由于GlyT1抑制导致的甘氨酸水平降低可能导致血红素合成降低。在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的血红素水平降低不超过10％(例如，不超过10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，其中所述受试者的血红素水平降低不超过30％。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述受试者的PPIX水平降低，而所述患者的血红素水平显著维持。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少85％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少80％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少75％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少70％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少65％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少60％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少55％并且患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％并且患者的血红素水平降低不超过15％。
在某些方面，本公开文本涉及治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐，其中所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少55％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少60％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少65％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少70％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少75％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少80％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少85％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少90％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少95％。在一些实施方案中，患者的PPIX水平降低至少100％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过15％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过20％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过25％。在一些实施方案中，患者的血红素水平降低不超过30％。
在一些实施方案中，一种或多种以下血红素中间体的积累被抑制，其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制PPIX的积累的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制ZPPIX的积累的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制尿卟啉I的积累的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制粪卟啉I的积累的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开文本涉及抑制5-ALA的积累的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，一种或多种血红素中间体(例如，PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA)的积累以剂量依赖性方式被抑制。
当肝负荷超过小管排泄能力时，EPP、XLPP和CEP中的原卟啉积累可能引起肝损伤。肝细胞和胆小管中的PPIX积累可能导致细胞损伤、胆汁淤积、细胞溶解和原卟啉的进一步保留。过量的原卟啉可以发挥胆汁淤积作用，导致肝胆系统的变化，其范围可以从轻度炎症到纤维化和肝硬化(例如，胆石病、轻度肝病、恶化肝病和终末期肝病)。3％-5％之间的EPP或XLPP患者发展为原卟啉肝病，这是一种可能迅速进展并且需要肝移植的严重肝病。大约2％的患者会发展为严重肝病。
在某些方面，本公开文本涉及预防、治疗受试者的与EPP、XLPP或CEP相关的肝病或降低受试者的与EPP、XLPP或CEP相关的肝病的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂选自：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石病。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。在一些实施方案中，与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
患有EPP、XLPP和CEP的患者的肝功能可以使用各种已知的临床测定来评估。在一些实施方案中，肝功能测试可以用于确定各种生化参数的水平(例如，升高的天冬氨酸转氨酶水平、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转移酶水平)。在一些实施方案中，肝活检的组织病理学可以用于评估受试者的一种或多种参数(例如，原卟啉沉积、纤维化、浸润、门静脉纤维化和门静脉周围纤维化)。在一些实施方案中，活检样本的超微结构研究可以用于确定受试者中是否存在含有晶体的液泡。随着肝功能的恶化，尿粪卟啉排泄增加。在一些实施方案中，可以分析尿液中的粪卟啉排泄以评估受试者的肝功能。在一些实施方案中，超声或磁共振弹性成像可以用于测量受试者的肝脏硬度。
在如本文公开的方法和用途的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即，选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)的前药或药学上可接受的盐展现出PPIX抑制，其中EC50小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、或小于100nM。在本申请的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐展现出PPIX抑制，其中EC50小于100nM。在本申请的某些实施方案中，甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐；或甘氨酸转运蛋白抑制剂，诸如GlyT1抑制剂(即选自以下的GlyT1抑制剂：a)化合物A，或其药学上可接受的盐；b)式XI的化合物，或其药学上可接受的盐；和c)化合物X，或其药学上可接受的盐)或其药学上可接受的盐展现出PPIX抑制，其中EC50小于50nM。在某些这样的实施方案中，在流式细胞术测定中测量EC50。
在本文公开的方法和用途的某些实施方案中，维持至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的细胞活力。在某些这样的实施方案中，维持至少90％的细胞活力。
本公开文本还提供了以下非限制性实施方案：
为了可以更高效地理解本文公开的实施方案，下面提供了实施例。应理解，这些实施例仅用于说明性目的，并且不应被解释为以任何方式限制实施方案。除非另有说明，否则在整个这些实施例中，可能存在分子克隆反应和其他描述的标准重组DNA技术，这些是根据Maniatis等人,Molecular Cloning-A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring HarborPress(1989)中所述的方法使用可商购试剂进行的。
以下实施例是说明性的，但不限制本文所述的方法和组合物。在本文公开的疗法、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和调整在实施方案的精神和范围内。
实施例
实施例1：化合物的合成
本文公开的化合物可以根据熟知的程序和通过本领域已知和公开的方法制备。例如，式XI的化合物(诸如化合物X)可以根据美国专利号8,188,139中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体特此并入。此外，化合物A可以根据WO 2020/223419中提供的合成方案制备，将所述专利的内容通过引用以其整体特此并入。
实施例2：治疗患有红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)和先天性 红细胞生成性卟啉病(CEP)的受试者的GlyT1抑制剂。(预言性实施例)
为了支持大量血红蛋白的产生，大量血红素的合成是发育中的红系细胞的基本要求。在这种细胞谱系中，满足此需求所需的血红素量远超过任何其他细胞类型。通过ALAS酶使甘氨酸与琥珀酰辅酶A缩合来开始血红素合成。这是血红素生物合成中的限速步骤，以确保血红素中间体不会积累并且引起毒性。红系细胞已获得红系特异性形式的ALAS(ALAS2)和甘氨酸转运蛋白GlyT1以增加甘氨酸的可利用度，从而满足对血红素的这种高需求。
通过基因缺失消除GlyT1活性(Garcia-Santos等人,2017)或通过施用特异性GlyT1抑制剂降低GlyT1活性(Pinard等人,2018)的动物和人研究已经显示减少红系细胞中的血红素合成，导致作为受损的血红蛋白产生的结果的中度小红细胞性低色素性贫血。这些发现表明，红细胞中甘氨酸摄取的调节能够调节血红素生物合成途径。
在患有红细胞生成性原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的患者中，编码血红素生物合成途径的酶的单个基因中的特异性突变导致酶活性的改变和受影响的酶上游的血红素中间体的积累。这些代谢物的积累的发生是因为突变酶成为途径中的限速步骤，其活性不足以将上游代谢物完全转化为所述途径中的下一步骤。特别关注三种疾病：
1.由导致该酶活性降低和上游代谢物原卟啉IX(PPIX)积累的亚铁螯合酶基因的突变引起的EPP。在老年人中很少可以观察到呈获得性形式的EPP，所述老年人已经发展出含有亚铁螯合酶突变作为脊髓发育不良特征的新克隆。
2.由导致高水平的PPIX的ALAS2基因的激活突变引起的XLPP。在这种情况下，因为即使通过正常水平的亚铁螯合酶也不能完全转化为血红素的过度产生，积累的代谢物在受影响酶的下游。
3.由导致该酶活性降低和上游代谢物粪卟啉I积累的尿卟啉原合酶基因的突变引起的CEP。
这些血红素中间体可以通过细胞溶血(在CEP中)或通过主动转运出细胞(在EPP和XLPP中)而逃离红细胞并且引起毒性。所有三种疾病的一致性特征是日晒后出现严重、疼痛、起疱的皮肤反应，从而导致永久性瘢痕和畸形。这是由阳光对PPIX或粪卟啉I的作用局部产生活性中间体引起的，从而引发严重的炎症反应。PPIX是疏水性的并且因此通过胆道排泄。高胆汁浓度可能导致胆石病、胆汁淤积和严重的肝损伤，从而导致肝衰竭。在CEP的情况下，粪卟啉在成熟红细胞中的积累可能导致严重的溶血性贫血。
EPP、XLPP和CEP的这些疾病表现是由血红素生物合成途径中的遗传异常导致的中间血红素代谢物的过量产生引起的。积累的代谢物在皮肤中积累并且在日晒后对红细胞有毒，或者由于肝脏排泄胆汁导致。GlyT1控制血红素生物合成途径中的初始底物之一的可利用度，并且已显示下调具有正常血红素途径的人或动物中的血红素产生，如上所述。不受任何特定理论的束缚，GlyT1能够以相同的方式减少血红素的中间代谢物的产生，特别是当那些中间产物由于异常酶活性而积累时。因此，用GlyT1抑制剂治疗患有EPP、XLPP或CEP的受试者，这将减少此类受试者中红系细胞中毒性代谢物的产生并且导致这些代谢物的皮肤积累减少、肝胆排泄减少、或在CEP的情况下溶血减少、在所有情况下疾病严重程度降低。因此，疾病得到治疗。
实施例3：Met GlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的红白血病细 胞系中血红素代谢物的水平。(预言性实施例)
红白血病细胞经遗传修饰以获得含有EPP、XLPP或CEP致病突变的细胞系。用GlyT1抑制剂处理这些经遗传修饰的细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或在放射性标记研究中评价血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例4：GlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的红系细胞中血红 素代谢物的水平。(预言性实施例)
红系细胞取自具有导致EPP、XLPP或CEP的特异性基因中的致病突变的动物的骨髓或外周血。用GlyT1抑制剂处理这些细胞系，并且通过光度测定方式、生化方式或在放射性标记研究中评价血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例5：GlyT1抑制剂有效降低含有EPP、XLPP或CEP致病突变的患者红系细胞中 血红素代谢物的水平。(预言性实施例)
红系细胞(网织红细胞和红细胞)获自患有EPP、XLPP和CEP的患者(如可用)。用GlyT1抑制剂处理来自患者的细胞，并且通过光度测定方式、生化方式或在放射性标记研究中评价血红素代谢物的产生。在这些细胞系中评估由PPIX引起的光溶血的水平，并且发现在GlyT1抑制剂的存在下降低。
实施例6：GlyT1抑制剂有效降低动物的EPP或XLPP的严重程度。(预言性实施例)
在一段时间内用不同剂量的一种或多种GlyT1抑制剂治疗患有EPP和XLPP的动物。发现此类动物中毒性血红素中间体的水平降低，并且发现此类疾病的症状诸如皮肤反应、肝胆疾病和/或溶血的严重程度得到改善。
本文提供的实施方案和实施例表明，GlyT1抑制剂可以用于治疗EPP、XLPP或CEP。这是令人惊讶且出乎意料的结果。
实施例7：GlyT1抑制剂有效降低K562-EPP细胞模型中的PPIX水平
CRISPR-Cas9技术用于产生亚铁螯合酶基因(FECH)的遗传变化。指导RNA sgRNA-1被设计为靶向FECH遗传基因座的外显子3，并且通过引入导致编码序列移码的插入缺失和提前终止密码子来在FECH基因组基因座处产生敲除等位基因。将K562细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素/链霉素(PS)的IMDM培养基中培养。在K562细胞中电穿孔CRISPRCas9 RNP与指导RNA(gRNA)的复合物。使用4D Nucleofector SF试剂盒的FF-120程序进行转染。将转染的细胞以0.5个细胞/孔的密度铺板在96孔板的完全培养基中。允许细胞生长直至在孔中可见集落。分别扩增K562-EPP亚克隆，并且通过基因组DNA的PCR筛选FECH敲除基因型，并且通过RT-PCR筛选FECH基因的表达。K562-克隆10被确定为对于FECH敲除等位基因是杂合的，并且与亲本K562细胞系相比具有降低的FECH mRNA表达水平。
为了在K562-克隆10中将IVS3-T48C突变引入FECH基因的野生型等位基因中，将CRISPR Cas9 RNP与指导RNA sgRNA-2的复合物和单链DNA供体电穿孔到K562-克隆10中，所述K562-克隆10对于由先前段落中描述的CRISPR-Cas9基因编辑事件产生的FECH敲除等位基因已经是杂合的。sgRNA-2被设计为靶向内含子3，靠近靶位点IVS3-T48。类似地，通过有限稀释从这一轮基因编辑中分离单细胞克隆。TA克隆和Sanger测序用于确认单细胞克隆和基因型。该程序产生K562克隆10-IVS-克隆9(克隆10-9)，其反式携带FECH敲除等位基因，在另一FECH等位基因中具有IVS3-T48C突变。
用于产生K562克隆10-9的指导序列和引物序列示于表1中。
表1：
与K562亲本细胞系(K562-WT)相比，K562克隆10-9具有显著降低的FECH蛋白表达水平(图1A和图1B)。使用跨越FECH cDNA的外显子3和外显子4的引物的RT-PCR分析表明，克隆10-9具有比正常剪接FECH cDNA显著更高的异常剪接FECH cDNA的表达水平(图2A和图2B)。在通过荧光激活单细胞分选(FACS)分析的各种K562亚克隆中，克隆10-9具有最高的PPIX积累，如通过平均荧光强度(MFI)所测量的(图3A和图3B)。
在K562-EPP细胞模型(克隆10-9)中评价GlyT1抑制剂对减少PPIX积累的影响。将以2x 105个细胞/mL在含有10％FBS和1％PS的IMDM培养基中的900μL K562克隆10-9细胞铺板到24孔板中。24小时孵育后，添加不同浓度的100μL的DMSO/培养基中的化合物。DMSO的最终浓度是0.1％。将化合物在37℃下孵育96小时。通过Vi-CELL XR Complete系统测量细胞活力和细胞计数。最后，通过流式细胞术确定化合物对PPIX水平的影响。
图4A和图4B表明，化合物A和化合物X两者均展现出对PPIX积累的剂量依赖性抑制(通过流式细胞术)。化合物A展现出43.45nM的IC50(图4A)。化合物X展现出76.75nM的IC50(图4B)。
实施例8：GlyT1抑制剂有效降低用表达FECH的小干扰RNA(shRNA)的慢病毒转导的 人造血干细胞中的PPIX水平
为了研究GlyT1抑制剂在具有EPP表型的人造血干细胞中的作用，构建表达FECH的shRNA的慢病毒载体(表2)并且以25MOI将其转导到购自Stemexpress的人脐带血CD34+细胞中。
表2：用于构建具有FECH的shRNA序列的慢病毒载体的寡核苷酸
具体地，将购买的CD34+细胞解冻并且在补充有细胞因子混合物E(人TPO、SCF、FLT-3配体和IL-3，#C-39891)的无血清造血祖细胞扩增培养基XF(C-28021)中扩增八天。在扩增阶段期间，监测CD34表达，将细胞冷冻在无血清的基于DMSO的冷冻培养基(CS2)中。
对于FECH敲低实验，使用从单个小瓶扩增的细胞以避免供体异质性。将新鲜解冻的细胞扩增三天(第0天-第3天)，并且在聚凝胺的存在下以25的MOI用表达sh对照或shFECH的慢病毒感染。转导后，在嘌呤霉素(1ug/ml)的存在下选择shRNA表达细胞持续四天(第4天-第7天)。在第8天确定shFECH转染的CD34+细胞中的FECH表达水平。在shFECH转染的CD34+细胞中，FECH mRNA水平降低约80％(0.196±0.307)(图5A)。在shFECH转染的CD34+细胞中，FECH蛋白水平降低约62％(图5B和图5C)。一致地，用表达FECH的shRNA的慢病毒转导的细胞在PPIX方面显示出大约10倍的增加(例如，平均荧光强度(MFI)为大约475)，如通过流式细胞术所确定的(图5D)。
为了评价GlyT1抑制剂对CD34+-EPP细胞中PPIX积累的影响，将细胞用化合物或DMSO对照在红系分化培养基中的连续稀释液处理9天(第8天至第16天)。在第16天收获分化的红系细胞，并且通过LC-MS/MS测定细胞内PPIX水平。
化合物A
当用化合物A处理时，FECH敲低CD34+细胞中的PPIX积累减少(图6)。化合物A的浓度和所得PPIX水平示于表3中。化合物A展现出97.14nM的IC50。
表3：化合物A的浓度和所得PPIX水平
化合物X
化合物X减少FECH敲低CD34+细胞中的PPIX积累(图7)。化合物X的浓度和所得PPIX水平示于表4中。化合物X展现出33.49nM的IC50。
表4：化合物X的浓度和所得PPIX水平
因此，数据显示用GlyT1抑制剂(诸如化合物A或化合物X)处理有效降低具有EPP表型的人造血干细胞中的PPIX水平。
尽管已经在本文中显示和描述了本申请的优选实施方案，但是本领域技术人员清楚此类实施方案仅以举例的方式提供。在不背离本申请的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，本文所述的本申请实施方案的各种替代方案可以用于实践本申请。预期以下权利要求限定本申请的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构。
通过引用并入
将本申请中引用的所有参考文献及其参考文献在适当的情况下通过引用以其整体并入本文，以用于传授另外的或可替代的细节、特征和/或技术背景。

Claims (96)

1.一种治疗受试者的红细胞生成性原卟啉病(EPP)、X连锁原卟啉病(XLPP)或先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
2.一种预防、治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症或者降低受试者的所述一种或多种并发症的进展速率和/或严重程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述EPP、XLPP或CEP的一种或多种并发症选自：急性光敏感、皮肤光敏感、水肿、红斑、贫血、低色素性贫血、溶血性贫血、溶血、轻度溶血、重度溶血、慢性溶血、脾机能亢进、手掌角化病、大疱、病变、瘢痕、畸形、指甲脱落、趾脱落、胆汁淤积、细胞溶解、胆结石、胆汁淤积性肝衰竭、胆石病、轻度肝病、恶化肝病、终末期肝病、红牙症、高细胞量骨髓、脊髓发育不良、血小板减少症、胎儿水肿和/或子宫内死亡。
4.一种用于在预防或治疗受试者的EPP、XLPP或CEP中使用的方法，其中所述用途包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
5.一种用于在制造用于治疗受试者的EPP、XLPP或CEP的药剂中使用的方法，所述用途包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
6.一种用于在制造用于抑制体内原卟啉IX(PPIX)合成的药剂中使用的方法，所述用途包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有EPP。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有XLPP。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者患有CEP。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述急性光敏感是由于日晒导致的。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的无痛光照。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的光敏感性。
13.一种抑制体内PPIX合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
14.一种抑制体内锌原卟啉IX(ZPPIX)合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
15.一种抑制体内尿卟啉I和/或粪卟啉I合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
16.一种抑制体内5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成的方法，所述方法包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含GlyT1抑制剂，其中所述GlyT1抑制剂是式XI的化合物，
其中：
R1是卤素、-OR1′、-SR1″、环烷基、环酰胺、杂环烷基、芳基或含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1′和R1″各自独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
是选自以下的具有一个或两个另外的N原子的芳族双环胺或部分芳族双环胺：
并且其中所述芳族双环胺或部分芳族双环胺的一个另外的N环原子可以以其氧化物的形式存在；
R3至R10各自独立地是氢，羟基，卤素，═O，低级烷基，环烷基，杂环烷基，低级烷氧基，CN，NO2，NH2，芳基，含有一、二或三个选自氧、硫和氮的杂原子的5元或6元杂芳基，-NH-低级烷基，-N(低级烷基)2，环酰胺，-C(O)-环酰胺，S-低级烷基，-S(O)2-低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基，被羟基取代的低级烷基，-O-(CH2)y-低级烷氧基，-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2，-C(O)-低级烷基，-O-(CH2)x-芳基，-O-(CH2)x-环烷基，-O-(CH2)x-杂环烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-N(低级烷基)2，2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R′、R″和R′″各自独立地是氢或低级烷基；或
基团e)中的R′和R′″与-(CH2)4-一起形成六元环；
并且其中如针对R1、R1′、R1″和R3至R10所定义的所有芳基-、环烷基-、环酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、═O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基和低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t各自独立地是1或2；
x是0、1或2；并且
y是1或2；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中一种或多种血红素中间体的积累被抑制，并且其中所述一种或多种血红素中间体选自PPIX、ZPPIX、尿卟啉I、粪卟啉I和/或5-ALA。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种血红素中间体的积累以剂量依赖性方式被抑制。
19.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂展现出小于500nM的EC50。
20.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中所述GlyT1抑制剂展现出小于100nM的EC50。
21.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中维持至少50％的细胞活力。
22.根据任一项前述权利要求所述的方法，其中维持至少90％的细胞活力。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的PPIX水平比健康受试者的PPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的ZPPIX水平比健康受试者的ZPPIX水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中与患有EPP的受试者相比，所述受试者具有增加的ZPPIX比游离原卟啉IX的比例(ZPPIX/PPIX比率)。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平比健康受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在施用所述GlyT1抑制剂之前，所述受试者的5-ALA水平比健康受试者的5-ALA水平高至少10％、20％、30％、40％或50％。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者的PPIX水平降低，而所述患者的血红素水平显著维持。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述患者的PPIX水平降低至少50％(例如，50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)并且所述患者的血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述患者的PPIX水平降低至少85％并且所述患者的血红素水平降低不超过15％。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中血红素水平降低不超过10％(例如，10％、15％、20％、25％和30％)。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的剂量不引起血红素水平的显著降低。
33.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-32中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的游离原卟啉IX水平增加。
34.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-33中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的游离原卟啉IX水平。
35.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-34中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的游离原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
36.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的粪便中原卟啉IX水平增加。
37.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-36中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平。
38.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-37中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的粪便中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在634nm的峰处发荧光。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的血浆卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在632nm的峰处发荧光。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其中当用蓝光(例如，400-420nm光)照射时，所述受试者的皮肤卟啉在626nm与634nm之间的峰处发荧光。
43.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-42中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平增加。
44.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-43中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平。
45.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-44中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
46.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于0.2荧光皮肤单位(FDU)。
47.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于1.0FDU。
48.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平在1.0FDU与2.5FDU之间。
49.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-45中任一项所述的方法，其中所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平大于2.5FDU。
50.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于0.5FDU。
51.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.0FDU。
52.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于1.5FDU。
53.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.0FDU。
54.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-49中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的皮肤中的原卟啉IX水平降低至小于2.5FDU。
55.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-54中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平增加。
56.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-55中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平。
57.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-56中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
58.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-57中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于31μmol L-1。
59.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平在31μmol L-1与53μmol L-1之间。
60.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平大于53μmol L-1。
61.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于53μmol L-1的水平。
62.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于31μmol L-1的水平。
63.根据权利要求1-8、10-15、17-25和27-58中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的原卟啉IX水平降低至低于15μmol L-1的水平。
64.根据权利要求1-7、10-14、17-25和27-63中任一项所述的方法，其中所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的10％至35％之间。
65.根据权利要求1-7、10-14、17-25和27-64中任一项所述的方法，其中所述受试者的亚铁螯合酶活性水平降低至在正常受试者中观察到的亚铁螯合酶活性水平的低于50％。
66.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25和27-63中任一项所述的方法，其中所述受试者在ALAS2中具有功能获得性突变。
67.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66中任一项所述的方法，其中所述受试者的ALAS2酶活性增加。
68.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63、66和67中任一项所述的方法，其中所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平增加。
69.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66-68中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平。
70.根据权利要求1-6、8、10-15、17-25、27-63和66-69中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的红细胞中的锌原卟啉IX水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
71.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32和39-42中任一项所述的方法，其中所述受试者的尿卟啉原III合酶活性降低。
72.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71中任一项所述的方法，其中所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平增加。
73.根据权利要求72所述的方法，其中在所述受试者的尿液或红细胞中测量出增加的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。
74.根据权利要求72所述的方法，其中在所述受试者的粪便中测量出增加的粪卟啉I水平。
75.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-74中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的尿卟啉I和/或粪卟啉I水平。
76.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-74中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的尿卟啉I水平。
77.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-76中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的尿卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
78.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-77中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的粪卟啉I水平。
79.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-78中任一项所述的方法，其中所述方法使所述受试者的粪卟啉I水平降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或至少100％)。
80.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-79中任一项所述的方法，其中所述受试者在UROS中具有突变。
81.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-80中任一项所述的方法，其中所述受试者具有GATA-1红系特异性转录因子的基因缺陷。
82.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-81中任一项所述的方法，其中所述受试者具有红色荧光尿。
83.根据权利要求1-5、9-13、16-23、26、27、31、32、39-42和71-82中任一项所述的方法，其中使用血浆卟啉荧光分析，所述受试者具有在615nm与620nm之间的峰。
84.根据权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述受试者患有与EPP、XLPP或CEP相关的肝病。
85.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是胆石病。
86.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是轻度肝病。
87.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是恶化肝病。
88.根据权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述与EPP、XLPP或CEP相关的肝病是终末期肝病。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，所述方法包括进一步向所述受试者施用另外的活性剂和/或支持疗法。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：避免日光、局部防晒、皮肤保护、UVB光疗、阿法诺肽硼替佐米、蛋白酶体抑制剂、化学伴侣、消胆胺、活性炭、补铁、肝移植、骨髓移植、脾切除术和输血。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述式XI的化合物或其药学上可接受的盐是式XI(a)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(b)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(c)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(d)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(e)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(f)的化合物，或其药学上可接受的盐；式XI(g)的化合物，或其药学上可接受的盐；或式XI(h)的化合物，或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述式XI的化合物是选自以下中的任一种的化合物，其立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐：
(化合物X)、
93.根据权利要求1-92中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
94.根据权利要求1-93中任一项所述的方法，其中所述受试者是有需要的受试者。
95.根据权利要求1-94中任一项所述的方法，其中以治疗有效量施用所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐或者所述GlyT1抑制剂或其药学上可接受的盐的前药。
96.根据权利要求1-95中任一项所述的方法，其中所述式XI的化合物是化合物X，(化合物X)，或其药学上可接受的盐。
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