CN108392480A - 吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用。吡格列酮能够抑制妊娠期母体感染所致的子代小胶质细胞过度增殖，从而降低孕期母体感染的子代大脑促炎性细胞因子的表达以及增加孕期母体感染的子代大脑抗炎性细胞因子的表达，进而对妊娠期母体感染所致的子代神经元增殖和分化具有改善作用，发挥神经保护作用。用于治疗妊娠期母体感染所导致的大脑发育异常所致的自闭症、精神分裂症和抑郁症等精神疾病。

Description

吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及吡格列酮的应用，具体涉及吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用。
背景技术
在多种精神疾病(psychiatric disorder)如自闭症、精神分裂症、抑郁症等的发病过程中，常见中枢炎症引起的神经损伤。这里的神经损伤，是指中枢神经系统，主要是大脑的神经细胞受损。一旦大脑神经细胞受损，就可能导致精神类疾病的发生。因此，神经保护成为开发多种新型精神类疾病药物的靶点。
目前，很多精神类疾病药物是以单胺递质受体为靶点，如多巴胺D2受体、5-羟色胺受体、谷氨酸受体、大麻受体等。但这类精神类疾病药物临床治愈率有限，复发率高以及存在一些不良反应。因此，寻找一种靶点专一，作用强的药物成为此领域一个新的研究方向。
吡格列酮(pioglitazone)，其结构式为：
分子式为C19H20N2O3S,白色晶体粉末,分子量为392.9，熔点为193-194℃。吡格列酮是一种噻唑烷二酮类药物，是一种高度亲脂性的分子，可以穿透血脑屏障。药理学研究表明：吡格列酮具有抗菌、抗氧化和调节炎症反应的作用，属于一种非甾类抗炎药物。目前吡格列酮主要用于临床上治疗Ⅱ型糖尿病。
发明内容
本发明的目的在于提供吡格列酮的新用途，具体为吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，不仅扩大了吡格列酮的应用范围，提高了其应用价值，还有助于进一步开发新的以吡格列酮为先导化合物的药物。
为实现上述目的，本发明的技术方案是：
吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，该精神类疾病是由妊娠期间母体感染所致的子代大脑发育异常引起的。
进一步地，上述大脑发育异常为大脑中海马区发育异常。
进一步地，上述药物为吡格列酮纯品。
进一步地，上述药物的服用方法为：以5-50mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射5-15天。优选地，以5mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射15天，或者以50mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射5天，或者，以25mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射10天。需要说明的是mg/kg是指，每1kg动物体重对应的药物用量。
进一步地，上述药物的服用方法为：以30mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射7天。
除了上述腹腔注射，还可以采用口服或者灌胃的方式给药，以5-50mg/kg的剂量对子代连续口服或灌胃5-15天。优选地，以30-50mg/kg的剂量对子代连续口服或灌胃7-10天。
进一步地，上述药物为药学上可接受的任何剂型，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在制备成药物时，可以是吡格列酮纯品，也可以是与磷酸盐，硫酸盐进行复配，并且还可以具有赋形剂，如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。剂型可以是片剂、口服液、胶囊剂、丸剂、冲剂等。
吡格列酮与载体或赋形剂结合作为药物时，吡格列酮所占药物总量的质量比为1-99％，优选为60-99％，更优选80-99％，最优选99％。
进一步地，上述精神类疾病为自闭症、精神分裂症或抑郁症。
本发明具有以下有益效果：
本发明经过动物实验发现吡格列酮具有比较好的神经保护作用，是一种较有发展前途的治疗精神类疾病的药物，尤其针对妊娠期母体感染所导致的大脑发育异常所致的自闭症、精神分裂症和抑郁症等精神疾病。
吡格列酮能够抑制妊娠期母体感染所致的子代小胶质细胞过度增殖，从而降低孕期母体感染的子代大脑促炎性细胞因子的表达以及增加孕期母体感染的子代大脑抗炎性细胞因子的表达，进而对妊娠期母体感染所致的子代神经元增殖和分化具有改善作用，发挥神经保护作用。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实验例1:吡格列酮对妊娠期母体感染所致的子代神经元增殖和分化具有改善作用
1、实验方法：
妊娠期间母体感染会导致子代神经发育障碍，容易出现自闭症、精神分裂症和抑郁症等精神疾病。本实验模拟妊娠期母体感染，采用病毒模拟物-聚胞啶酸[polyriboinosinic polyribocytidilic acid,PolyIC]注射，对妊娠晚期18天的孕鼠进行病毒模拟物腹腔注射(10mg/kg)，观察其子代幼鼠神经元增殖和分化的变化。
取刚断奶子代大脑进行冠状切片，对子代大脑海马区域的神经元增殖和分化(神经发生)进行检测。用溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)和双皮质素(DCX)的抗体对切片进行双染色，然后用荧光显微镜统计海马区域BrdU和DCX双阳性细胞的数量变化。荧光显微镜为Olympus BX51，统计图片所用软件为ImageJ，version 1.45j。
在实验中，16只幼鼠分为对照-生理盐水(Con)、母体感染-生理盐水(PolyIC)、对照-吡格列酮(Con-Piog)和母体感染-吡格列酮(PolyIC-Piog)四个实验组，每组4只动物。在幼鼠断奶时(即为21天大的时候)进行腹腔注射生理盐水或者吡格列酮(30mg/kg)，连续注射7天。注射完后，进行灌注取脑切片，然后进行BrdU和DCX荧光染色，统计海马区域BrdU和DCX双阳性细胞的数量。
2、实验结果：
吡格列酮对孕期母体感染的子代大脑海马区神经发生的影响如表1所示。实验结果显示，与Con相比，PolyIC组中，BrdU和DCX双阳性细胞减少。数据统计分析表明与PolyIC组相比，吡格列酮处理的孕期母体感染的子代，BrdU和DCX双阳性细胞显著增加了[F(3,12)＝60.982，p<0.01]。
说明吡格列酮对孕期母体感染子代的神经损伤有修复效果，具有保护作用。
表1吡格列酮对孕期母体感染的子代海马区神经发生的影响
数据采用mean±SEM表示，**p<0.01vs.Con，##p<0.01vs.PolyIC。
实施例2：吡格列酮抑制妊娠期母体感染所致的子代小胶质细胞过度增殖，发挥神经保护作用
1、实验方法：
小胶质细胞是脑内的免疫细胞，主要参与大脑内的神经炎症反应并调节脑内环境稳态。大鼠小胶质细胞是髓系来源，并于胚胎12天左右时出现在大脑中。当不利环境刺激，小胶质细胞会迅速激活并增殖。一旦在胚胎期过度激活，小胶质细胞将呈这种激惹状态，并改变大脑微环境，影响神经元发育，这种状态可一直持续到成年。小胶质细胞的激活和炎症细胞因子的分泌是调节神经元增殖、分化、存活和迁移的重要因素。Iba1(离子钙连接的配体蛋白)，可用来标记小胶质细胞。荧光显微镜和统计软件同实验例1。
本实验采用妊娠期母体感染的模型，对妊娠晚期18天的孕鼠进行腹腔注射PolyIC，然后观察吡格列酮对其子代小胶质细胞增殖的影响。在实验中，将16只幼鼠分为对照-生理盐水(Con)、母体感染-生理盐水(PolyIC)、对照-吡格列酮(Con-Piog)和母体感染-吡格列酮(PolyIC-Piog)四个实验组，每组4只动物。在幼鼠断奶时(即为21天大的时候)进行腹腔注射生理盐水或者吡格列酮(30mg/kg)，连续注射7天。注射完后，进行灌注取脑切片，然后进行Iba1免疫荧光染色，统计海马区域Iba1阳性细胞的数量。
2、实验结果：
吡格列酮对妊娠期母体感染的子代大脑中小胶质细胞过度增殖的影响如表2所示。实验结果显示，在PolyIC组中，Iba1阳性细胞数量减少。统计分析表明与PolyIC组相比，在PolyIC-Piog组中，Iba1阳性细胞显著增加了[F(3,12)＝39.009，p<0.01]，并恢复到Con组的水平。
说明吡格列酮对妊娠期母体感染子代的小胶质细胞过度增殖有抑制效果，具有神经保护作用。
表2吡格列酮抑制孕期母体感染的子代小胶质细胞过度增殖
数据采用mean±SEM表示，**p<0.01vs.Con，##p<0.01vs.PolyIC。
实施例3：吡格列酮降低孕期母体感染的子代大脑促炎性细胞因子的表达
1、实验方法：
促炎性细胞因子是一系列可以促进炎症反应的细胞因子的总称。本实验采用妊娠期母体感染的模型，对妊娠晚期18天的孕鼠进行腹腔注射PolyIC，然后观察吡格列酮对其子代大脑促炎性细胞因子表达的影响。
在实验中，将20只幼鼠分为对照-生理盐水(Con)、母体感染-生理盐水(PolyIC)、对照-吡格列酮(Con-Piog)和母体感染-吡格列酮(PolyIC-Piog)四个实验组，每组5只动物。在幼鼠断奶时(即为21天大的时候)进行腹腔注射生理盐水或者吡格列酮(30mg/kg)，连续注射7天。注射完后，分离提取子代海马区域mRNA，进行荧光定量检测IL-1β，IL-6，TNF-α，iNOS和IFNγ的表达。所用仪器为Bio-Rad CFX 96。
2、实验结果：
吡格列酮对孕期母体感染的子代大脑中促炎性细胞因子的影响如表3所示。实验结果显示，在PolyIC组中，IL-1β，IL-6，TNF-α，iNOS和IFNγ的表达均增加。统计分析表明PolyIC组相比，吡格列酮处理的孕期母体感染的子代，促炎性细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，iNOS和IFNγ的表达均降低[IL-1β：F(3,16)＝14.95，p<0.01；IL-6：F(3,16)＝22.98，p<0.01；TNF-α：F(3,16)＝7.872，p<0.01；iNOS：F(3,16)＝14.14，p<0.01；IFNγ：F(3,16)＝16.73，p<0.01]。
实验结果表明吡格列酮可以降低孕期母体感染的子代的促炎性细胞因子的表达，抑制炎症反应过程，起到神经保护的作用。
表3吡格列酮降低孕期母体感染的子代大脑促炎性细胞因子的分泌
数据采用mean±SEM表示，*p<0.05，**p<0.01vs.Con，#p<0.05，##p<0.01vs.PolyIC。
实施例4：吡格列酮增加孕期母体感染的子代大脑抗炎性细胞因子的表达
1、实验方法：
抗炎性细胞因子是一系列具有抗炎症活性的细胞因子的总称。本实验采用妊娠期母体感染的模型，对妊娠晚期18天的孕鼠进行腹腔注射PolyIC，然后观察吡格列酮对其子代大脑抗炎性细胞因子表达的影响。
在实验中，将20只子代幼鼠分为对照-生理盐水(Con)、母体感染-生理盐水(PolyIC)、对照-吡格列酮(Con-Piog)和母体感染-吡格列酮(PolyIC-Piog)四个实验组，每组5只动物。在幼鼠断奶时(即为21天大的时候)进行腹腔注射生理盐水或者吡格列酮(30mg/kg)，连续注射7天。注射完后，分离提取子代海马区域mRNA，进行荧光定量检测IL-4，IL-10，Arg1，Ym1和CD206的表达。所用仪器为Bio-Rad CFX 96。
2、实验结果：
吡格列酮对妊娠期母体感染的子代大脑抗炎性细胞因子的影响如表4所示。实验结果显示，在应激生理盐水组中，IL-4，IL-10，Arg1，Ym1和CD206的表达均降低。统计分析表明与应激-生理盐水组相比，吡格列酮处理的应激孕鼠的子代，IL-4，IL-10，Arg1，CD206和Ym1的表达均增加[IL-4：F(3,16)＝3.45，p<0.05；IL-10：F(3,16)＝5.19，p<0.01；Arg1：F(3,16)＝3.44，p<0.05；Ym1：F(3,16)＝3.52，p<0.05；CD206：F(3,16)＝2.19，p＝0.08]。
实验结果表明吡格列酮可以提高应激孕鼠的子代中的抗炎性细胞因子的表达，抑制炎症反应过程，起到神经保护的作用。
表4吡格列酮增加孕期母体感染的子代大脑抗炎症细胞因子的分泌
数据采用mean±SEM表示，*p<0.05，**p<0.01vs.Con，#p<0.05，##p<0.01vs.PolyIC。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，所述精神类疾病是由妊娠期间母体感染所致的子代大脑发育异常引起的。
2.根据权利要求1所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述大脑发育异常为大脑中海马区发育异常。
3.根据权利要求1或2所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物为吡格列酮纯品。
4.根据权利要求3所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物的服用方法为：以5-50mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射5-15天。
5.根据权利要求4所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物的服用方法为：以30mg/kg的剂量对子代腹腔连续注射7天。
6.根据权利要求1或2所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物为药学上可接受的任何剂型，所述药物含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
7.根据权利要求1所述的吡格列酮在制备治疗精神类疾病药物中的应用，其特征在于，所述精神类疾病为自闭症、精神分裂症或抑郁症。
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