KR20200042745A - 진세노사이드 Rb2를 포함하는 신경세포 보호용 조성물 - Google Patents
진세노사이드 Rb2를 포함하는 신경세포 보호용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서는 진세노사이드 Rb2을 유효성분으로서 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 본 명세서의 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고, 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타낸다. 또한, 세포 내에서 산화적 스트레스의 증가로 인해 발생하는 세포 사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서의 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포의 사멸로 인하여 발생될 수 있는 2차적 질병을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있어 약학 또는 식품 조성물로서 사용될 수 있다.
Description
본 명세서는 진세노사이드 Rb2를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
신경세포에서의 산화성 스트레스는 많은 신경질환을 유발하는데 특히 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 알츠하이머와 연관이 있는 것으로 알려져 있으며, 글루타메이트 독성은 신경세포에 있어서 급성 및 만성독성을 유발하는 모델로 사용되고 있다(Andersen, J. K. et al. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, S18-S25, Coyle, J. et al. Science 1993, 262, 689-695). 따라서 신경세포에 고농도의 글루타메이트를 처리하는 경우 시스테인의 유입이 억제되고 글루타치온의 결핍 및 활성산소가 증가된다.
Andersen, J. K. et al. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, S18-S25, Coyle, J. et al. Science 1993, 262, 689-695
본 명세서의 목적은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하는 효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 일측면에 있어서, 진세노사이드 Rb2를 유효성분으로서 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 따른 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고, 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타내고, 세포 내에서 산화적 스트레스의 증가로 인하여 발생되는 세포 사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 증가시키는 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 산화적 스트레스로부터 신경세포의 사멸로 인하여 발생될 수 있는 2차적 질병을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타낼 수 있으므로 약학 또는 식품 조성물로서 사용될 수 있다.
도 1은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 생존율을 유세포 분석기로 분석하여 세포의 사멸을 분석한 도면이다.
도 3은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 형광염색하여 이미지분석한 그래프이다
도 4는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포 내에서 유발된 산화스트레스(ROS) 에 대한 억제능을 분석한 이미지(도 4a)와 그래프(도 4b)이다.
도 5는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 MAPK/ERK 신호전달 경로 관련 마커에 대한 웨스턴 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 사멸과 관련된 마커에 대한 웨스턴 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 허혈성 뇌손상 동물모델에서 신경조직의 보호 효능을 이미지로 분석한 도면이다. Sham 은 정상군, Vehicle/ischemia 은 대조군, Rb2/ischemia 은 실험군이다.
도 8은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 허혈성 뇌손상 동물모델에서 신경세포 보호 효능을 분석한 그래프이다. Sham 은 정상군, Vehicle/ischemia 은 대조군, Rb2/ischemia 은 실험군이다.
도 2는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 생존율을 유세포 분석기로 분석하여 세포의 사멸을 분석한 도면이다.
도 3은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 세포 생존율을 형광염색하여 이미지분석한 그래프이다
도 4는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포 내에서 유발된 산화스트레스(ROS) 에 대한 억제능을 분석한 이미지(도 4a)와 그래프(도 4b)이다.
도 5는 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 MAPK/ERK 신호전달 경로 관련 마커에 대한 웨스턴 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 신경세포의 사멸과 관련된 마커에 대한 웨스턴 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 허혈성 뇌손상 동물모델에서 신경조직의 보호 효능을 이미지로 분석한 도면이다. Sham 은 정상군, Vehicle/ischemia 은 대조군, Rb2/ischemia 은 실험군이다.
도 8은 진세노사이드 Rb2를 처리한 경우 허혈성 뇌손상 동물모델에서 신경세포 보호 효능을 분석한 그래프이다. Sham 은 정상군, Vehicle/ischemia 은 대조군, Rb2/ischemia 은 실험군이다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 조성물에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 진세노사이드 Rb2는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 일 측면에 있어서, 진세노사이드 Rb2는 한국산 진세노사이드 Rb2 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 산화적 스트레스로부터의 신경세포 보호용 또는 신경세포 사멸 억제용 조성물에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 산화적 스트레스는 글루타메이트 또는 글루타메이트 독성에 의해 유발된 것일 수 있다.
상기 신경세포 보호 또는 신경세포 사멸 억제는 진세노이드 Rb2의 신경세포에서의 항산화, MAPK/ERK 신호전달 경로 억제, 신경세포 사멸 관련 마커의 발현 또는 활성을 촉진 또는 억제에 의한 것일 수 있으며, 구체적으로, 상기 신경세포 사멸 관련 마커의 발현 또는 활성을 촉진하는 것은 신경세포 사멸 억제 마커의 발현 또는 활성을촉진하는 것일 수 있고, 또는 상기 신경세포 사멸 관련 마커의 발현 또는 활성을 억제하는 것은 신경세포 사멸 유도 마커의 발현 또는 활성 억제하는 것일 수 있다. 상기 MAPK/ERK 신호전달 경로 억제는 JNK(Jun N-terminal kinase, c-Jun kinase, Jun N 말단 인산화효소, c-Jun 인산화효소), ERK(extracellular signal-regulated kinase, 세포외 신호조절 인산화효소) 및 p38로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 효소의 활성을 억제하는 것일 수 있다. 상기 신경세포 사멸 억제 마커는 Bcl-2(B-cell lymphoma 2, B-세포 림포마 2) 및 AIF(Apoptosis-Inducing Factor, 아포토시스-유도 인자)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 상기 신경세포 사멸 유도 마커는 Bax(bcl-2-like protein 4, bcl-2-유사 단백질 4) 및 PARP(Poly ADP ribose polymerase, 폴리 ADP 리보오스 폴리머레이즈)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병의 치료, 예방 또는 개선용 조성물일 수 있다. 상기 신경세포의 사멸은 글루타메이트 또는 글루타메이트 독성에 의해 유발된 것일 수 있다. 상기 신경세포의 사멸은 개체 외부에서 유입된 글루타메이트에 의해 유발된 것일 수 있고, 상기 글루타메이트의 유입은 글루타메이트가 함유된 식품, 글루타메이트가 함유된 치료제, 글루타메이트가 함유된 예방제, 글루타메이트가 함유된 항생제 등의 섭취 또는 투여에 의할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환의 치료, 예방 또는 개선용 조성물일 수 있으며, 이때 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 산화적 스트레스는 글루타메이트 또는 글루타메이트 독성에 의해 유발된 것일 수 있으며, 구체적으로, 개체 외부에서 유입된 글루타메이트에 의해 유발된 것일 수 있고, 상기 글루타메이트의 유입은 글루타메이트가 함유된 식품, 글루타메이트가 함유된 치료제, 글루타메이트가 함유된 예방제, 글루타메이트가 함유된 항생제 등의 섭취 또는 투여에 의할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환의 치료, 예방 또는 개선은 진세노사이드 Rb2의 신경세포에서의 항산화, MAPK/ERK 신호전달 경로 억제, 또는 신경세포 사멸 억제 마커의 발현 또는 활성 억제에 의한 것일 수 있다. 상기 MAPK/ERK 신호전달 경로 억제 및 신경세포 사멸 억제 마커에 관한 설명은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 신경 세포에서 항산화 효소의 발현 촉진용 조성물 일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 항산화 효소는 산화적 스트레스의 증가로 인해 발생되는 세포 사멸을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 활성산소 감소용 또는 억제용 조성물일 수 있다. 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 세포, 구체적으로 신경 세포에서 발생되는 활성산소의 감소용 또는 억제용 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물은 조성물의 총 부피를 기준으로 1 μM 내지 100 μM 농도일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물은 조성물의 총 부피를 기준으로, 1 μM 이상, 2 μM 이상, 2.85 μM 이상, 3 μM 이상, 5 μM 이상, 8 μM 이상, 8.55 μM 이상, 10 μM 이상, 15 μM 이상, 20 μM 이상, 25 μM 이상, 25.6 μM 이상, 25.7 μM 이상, 30 μM 이상, 40 μM 이상, 50 μM 이상, 60 μM 이상, 70 μM 이상, 77 μM 이상, 80 μM 이상 또는 90 μM 이상일 수 있으며, 100 μM 이하, 90 μM 이하, 80 μM 이하, 77 μM 이하, 70 μM 이하, 60 μM 이하, 50 μM 이하, 40 μM 이하, 30 μM 이하, 25.7 μM 이하, 25.6 μM 이하, 25 μM 이하, 20 μM 이하, 15 μM 이하, 10 μM 이하, 8.55 μM 이하, 8 μM 이하, 5 μM 이하, 3 μM 이하, 2.85 μM 이하 또는 2 μM 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 약학 또는 식품 조성물 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물은 인삼 추출물으로부터 분리된 것일 수 있고, 일반적으로 판매되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 건조는 증발 건조, 분무 건조, 동결 건조일 수 있으며, 구체적으로 동결 건조시에는 -50 내지 -70℃ 에서 3~4일 동안 동결 건조를 수행할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 또는 경질 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~500 ㎎, 구체적으로는 1~100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 드링크제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있으며, 구체적으로는 주사제 또는 피부 외용제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 경피(trandermally), 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 통상의 기술자가 용이하게 적용할 수 있는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 특히 본 명세서에 따른 약학 조성물은 피부 외용제로서 피부 표면에 도포되는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일 측면에 따른 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 명세서의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[
실시예
] 진세노사이드
Rb2의
준비
본 발명에서 유효성분으로 사용되는 진세노사이드 Rb2는 앰보연구소(Ambo Institute, Korea)에서 10 mg을 구입한 것으로서, 진세노사이드 Rb2를 98% 이상 함유한 조성물이다.
[
실험예
1]
산화적
스트레스에 의한 신경세포의 세포 생존율 측정
마우스의 해마 뉴런(hippocampal neuron)에서 유래된 HT-22세포를 DMEM (life technology, 11965-092) 배지에 10%의 소태혈청 (Gibco) 과 1%의 항생제를 사용하여 3일에 한번씩 스플릿(split)하면서 배양한다. 96 웰 플레이트에 웰 당 100uL 의 배지를 넣고, 각 웰에 5000개의 HT-22 세포를 주입하였으며, 24시간 배양한 후 DMSO 에 녹여진 10mg/mL의 시료(실시예의 진세노사이드 Rb2)를 도 1에 기재된 농도로 처리하였다. 처리 2시간 후에 글루타메이트 5 mM 을 가하고 24시간 배양한 후에 세포 생존율을 측정하였으며, 이는 EZ-Tox를 사용하여 플레이트 리더(plate reader, filtermax, Molecular Device, Sunnyhill, CA, USA)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 측정된 세포 생존율을 도 1에, 상기 세포 생존율을 유세포 분석기(BD bioscience, Verse)로 분석하여 세포의 사멸을 분석한 결과를 도 2에, 세포 생존율을 형광염색하여 이미지 분석한 그래프를 도 3 에 각각 나타내었다.
도 1 내지 3의 결과에 따르면 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2는 글루타메이트에 의하여 사멸되는 신경세포의 생존율을 증가시키는 효과를 나타낸다는 점을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2은 산화적 스트레스로부터 신경세포를 보호하고 신경세포의 사멸을 억제하는 효과를 나타내며, 이로써 신경세포의 사멸로 인해 야기되거나 산화적 스트레스로 유발되는 신경 질환을 치료, 예방 또는 개선할 수 있을 것이다.
[
실험예
2] 진세노사이드
Rb2의
항산화능
확인
진세노사이드 Rb2의 항산화능을 확인하기 위해, 다음과 같은 방법으로 DCFDA로 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS)을 형광 염색하여 정량 분석을 수행하였다. 구체적으로, 글루타메이트에 의한 세포내의 활성산소 생성 및 진세노사이드 Rb2 의 항산화능을 확인하기 위해 DCFDA (2',7'-dichlorofluorescin diacetate)를 사용하여 HT-22 세포 3000개를 염색하였다. 그런 다음, 상기 염색된 HT-22 세포 3000개를 96 웰플레이트에 주입하고 24시간 인규베이션 한 후 도 4a 및 도 4b의 농도의 진세노사이드 Rb2와 글루타메이트 5mM를 동시에 처리하였다. 8시간 후 상기 실험예1과 동일한 방법으로 형광세기를 확인하여, 그 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타내었다.
도 4a 및 도 4b의 결과에 따르면, 글루타메이트 처리 시 신경세포에서 활성산소가 생성되며, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2는 글루타메이트에 의하여 생성된 활성산소를 제거 내지 활성산소 생성을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2은 신경세포에서 산화적 스트레스의 증가로 발생되는 세포 사멸을 억제하는 항산화 효소의 발현을 촉진할 수 있을 것이다.
[
실험예
3] 진세노사이드
Rb2의
MAPK
/
ERK
신호전달 경로에 대한 효과 확인
진세노사이드 Rb2의 MAPK/ERK 신호전달 경로(Mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated kinases pathway)에 대한 효과를 확인하기 위해, MAPK/ERK 신호전달 관련 마커의 발현량 변화를 측정하였다.
구체적으로, 마우스의 해마 뉴런(hippocampal neuron)에서 유래된 HT-22 세포 5X105 개를 60 mm 세포배양용 디쉬에 24시간 배양한 후 도 5의 농도의 상기 실시예의 진세노사이드 Rb 및 글루타메이트 5mM 을 처리하고 12시간 배양한 후 세포를 세포 용해 버퍼(cell lysis buffer)를 사용하여 교반한 후 상등액을 얻었다. 상기 상등액을 Bradford 시약을 사용하여 단백질 양을 정량한 후 20ug씩 각각 웰에 가하고 전기영동을 진행하였다. 상기 전기영동에 의해 분리된 단백질을 멤브레인(membrane)에 옮긴(transfer) 후 일차 항체(JNK, p-JNK, ERK, p-ERK, p38, p-P38, cell signal technology 사, USA)를 처리하고 4℃에서 12시간 동안 흔들어주었다. 그런 다음, PBS buffer 로 세척한 후 이차항체(cell signal technology 사, USA) 처리하고 1시간 동안 흔들어준 후 화학발광이미지분석장치(Chemidoc, Fuji Co.)를 사용하여 MAPK/ERK 신호전달 관련 마커의 발현량 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5의 결과에 따르면, 신경세포에 글루타메이트 처리 시 MAPK/ERK 신호전달 경로에 관여하는 효소인, JNK, ERK 및 p38의 발현 또는 활성이 증가하며, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2는 상기 JNK, ERK 및 p38의 발현 또는 활성을 억제하여 MAPK/ERK 신호전달 경로를 억제할 수 있을 것이다.
[
실험예
4] 진세노사이드
Rb2의
신경세포의 사멸과 관련된
마커에
대한 효과 확인
진세노사이드 Rb2의 신경세포의 사멸과 관련된 마커에 대한 효과를 확인하기 위해, 신경세포의 사멸과 관련된 마커의 발현량 변화를 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 3과 동일한 방법으로 HT-22 세포의 세포사멸 관련 마커의 발현량을 측정하되, HT-22 세포에 처리되는 상기 실시예의 진세노사이드 Rb2의 농도는 도 6과 같으며, 처리되는 일차 항체(cell signal technology, USA) 및 이차 항체(cell signal technology, USA)는 Bcl-2, Bax, AIF, PARP에 대한 항체이고, 측정된 신경세포 사멸 관련 마커의 발현량 변화 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6의 결과에 따르면, 신경세포에 글루타메이트 처리 시 신경세포 사멸 관련 마커인, Bax의 발현 또는 활성이 감소하고, Bcl-2 및 AIF의 발현 또는 활성이 증가하며, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2는 상기 Bax의 발현 또는 활성을 증진시키고, 상기 Bcl-2 및 AIF의 발현 또는 활성을 감소시켜 신경세포 사멸을 억제할 수 있을 것이다.
[
실험예
5] 진세노사이드
Rb2의
허혈성 뇌 손상 동물모델에서의 신경세포 보호 효과 확인
진세노사이드 Rb2의 신경세포 보호 효과를 확인하기 위해, 허혈성 뇌 손상 동물모델에서의 신경세포 보호 효과를 측정하였다.
(1) 실험동물의 사육 및 투여방법
체중 66~77g의 수컷과 암컷 Mongolian gerbil (Meriones unguiculatus) 60 마리를 사용하였다. 실험동물들을 오전 7시부터 오후 7시까지 빛을 가하는 일정한 영양주기 하에서 온도 23±2℃와 상대습도를 55±10%로 사육하였으며, 음식과 물은 자유로이 섭취하게 하였다.
실험군은 상기 실시예의 진세노사이드 Rb2를 허혈 유발 30분 후에 식도용 바늘을 이용하여 0.5 ml를 경구투여하였다. 하기에서 정상군(Sham)은 뇌허혈을 유발시키지 않은 군이고, 대조군(Vehicle/ischemia)은 허혈 유발 30분 후에 식염수를 투여한 군이다.
(2) 허혈의 유발
질소와 산소가 7 : 3으로 혼합된 가스에 3% isoflurane(Baxtor, USA)으로 전신마취를 유도한 후, 2.5% isoflurane으로 마취를 유지하면서 수술을 수행하였다. 목 부위의 털을 깎고 소독한 다음 절개를 하여 양쪽 온목동맥(common carotid arteries)을 노출시키고 aneurysm clip (Staelting, USA)을 이용하여 5 분 동안 결찰하여 허혈을 일으킨 후 aneurysm clip을 제거하여 재관류시켰다. 실험군은 검안경(ophthalmoscope)을 이용하여 망막중심동맥(central artery of retina)의 혈액 순환 유무를 관찰하여 완전한 온목동맥의 폐쇄를 확인하였다. 허혈을 유발시키는 동안 직장 내 체온계를 삽입하여 체온을 측정하고, 실험동물의 온도에 따라 자동으로 조절되는 온열 패드를 사용하여 체온을 정상 체온인 37 ± 0.3℃로 일정하게 유지시켰다.
(3) 허혈 유발 이후 조직화학반응에 의한 신경세포의
세포사
변화 분석
정상군, 대조군 및 실험군은 뇌허혈 유발 4일 후에 thiopental sodium (유한양행, 한국)을 체중 kg 당 각각 40 mg의 용량으로 복강 내 주사하여, 마취시킨 다음 1,000 ml 당 heparin 1000 IU를 함유한 생리식염수를 좌심실로 주입하여 관류 세척하였다. 관류 세척이 끝난 동물은 바로 4% paraformaldehyde (in 0.1 M phosphate buffer; PB, pH 7.4)로 관류 고정을 하였다.
관류 고정이 끝난 동물은 뼈절단기를 이용하여 머리뼈공간을 열어 뇌를 적출한 다음 동일 고정액에서 6 시간 후 고정하였다. 후고정이 끝난 뇌는 30% sucrose 용액(in 0.1 M phosphate buffer)에 넣어 바닥에 가라앉을 때까지 담가 놓았다. 이 후 sliding microtome (Reichert-Jung, Germany) 이용하여 30 ㎛ 두께로 잘라 보존액(storing solution)이 들어있는 6 well plate에 넣어 사용 시까지 4℃에서 보관하였다.
각 조직절편 중에서 해마복합체(hippocampal formation)가 잘 나와있는 조직을 골라 조직에 묻어있는 보존액을 없애기 위해 0.01M PBS로 10분씩 3회 세척하였다. 이 후 세척된 조직 중 일부를 gelatin을 입힌 슬라이드에 얹어 37℃에서 충분히 말려준다. 증류수로 잠시 담갔다가 2% cresyl violet acetate (Sigma, USA) 용액에 1분간 염색하였다. 슬라이드에 묻어 있는 과량의 cresyl violet을 제거하기 위해 흐르는 수돗물에 충분히 세척한 다음 증류수에 잠시 담갔다가 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 100% 용액을 거쳐 탈수와 함께 과량의 cresyl violet을 세척하여 세포의 Nissle body가 보이는 것을 확인한 다음 xylene (Junsei, Japan)에 담가 투명화하였으며, Canada Balsam (Kanto, Japan)으로 봉입하였다.
또한, Fluoro-Jade C 염색방법은 뇌세포 조직에서 죽은 세포를 염색할수 잇는 방법으로, 상기 세척된 조직 중 나머지를 젤라틴 코팅된 슬라이드에 올려놓은 후 1% 수산화나트륨(소디움 히드록사이드, sodium hydroxide), 80% 에탄올에 5분간 처리한 후 70% 에탄올 용액을 처리하였다. 그런 다음, 조직 슬라이드를 0.06% 과망간산 칼륨(포타슘 과망간, potassium permanganate) 용액에 10 분간 처리한 후 0.0001% F-J C 용액에 30분간 처리 후 형광현미경으로 관찰하였다.
정상군, 대조군 및 실험군에서 cresyl violet 및 Fluoro-Jade C (F-J C) 각각을 함유한 신경세포를 계수하기 위하여 디지털 카메라가 부착되어 있는 Axioplan microscope (Carl Zeiss, Germany)로 CA1 영역을 400배로 사진촬영을 실시하였으며, 그 결과는 도 7과 같다. 또한, 보라색 또는 녹색으로 염색된 부분을 image analyzer (Optimas 6.5, USA) 프로그램을 사용하여 선택하여, 계수하도록 하였다. 진세노사이드 Rb2의 효능을 검증하기 위해 진세노사이드 Rb2 투여 시 해마 CA1 영역에서 관찰되는 신경세포의 수를 정상군 및 대조군과 비교하였으며 그 결과를 도 8에 나타내었다. 각 군에 대한 유의성의 검증을 위하여 One-way ANOVA test를 수행하였으며 각 군 중에서 가장 일반적인 부분을 골라 Axiophot microscope (Carl Zeiss, Germany)를 이용하여 사진 촬영을 하였으며, 전체 해마 영역을 촬영한 사진을 도 7의 A, D, G에, 해마의 CA1 영역을 촬영한 사진을 도 7의 B, C, E, F, H, I에 나타내었다.
도 7의 결과에 따르면, 정상군(Sham)은 해마의 영역 전체에서 신경세포가 보라색으로 진하게 염색되고(도 7의 A), 특히 CA1 영역에서는 신경세포(pyramidal neuron)가 밀집하여 있고(도 7의 B), CA1 영역에 신경세포 사멸이 거의 일어나지 않은 것을 관찰할 수 있었다(도 8의 C). 그러나, 식염수만을 투여하고 뇌허혈을 유발시킨 대조군(Vehicle/ischemia)의 경우 뇌 허혈에 의한 신경세포 사멸로 인해 해마의 영역 중 CA1 영역에서 신경세포사멸이 일어남으로써 신경세포의 염색이 거의 관찰되지 않았고(도 7의 D), CA1 영역에 대부분의 신경세포(pyramidal neuron)가 소실되었음이 확인되었다 (도 7의 E 및 F). 또한, 상기 실시예의 진세노사이트 Rb2를 투여한 실험군(Rb2/ischemia)의 경우 해마의 영역 전체에서 많은 수의 신경세포가 보라색으로 진하게 염색되고(도 7의 G), CA1 영역에서도 신경세포(pyramidal neuron)가 밀집하여 있으며(도 7의 H), CA1 영역에서 신경세포 사멸이 거의 일어나지 않을 것을 관찰할 수 있었다(도 7의 I).
상기 도 7의 결과는 도 8에 의해서도 뒷받침되는데, 도 8의 결과에 따르면, 정상 신경세포를 염색하는 cresyl violet를 함유하는 신경세포를 계수한 결과, 정상군(Sham)에 비해 뇌허혈이 유발된 대조군(Vehicle/ischemia)은 신경세포 수가 약 1/10로 감소한 반면, 뇌허혈 유발 후 상기 실시예의 진세노사이드 Rb2를 투여한 실험군(Rb2/ischemia)은 다시 신경세포 수가 약 4000 개/mm2로, 정상군에 상응하는 정도로 회복하는 것을 확인하였다. 또한, 손상 또는 사멸된 신경세포를 염색하는 F-J C를 함유하는 신경세포를 계수한 결과, 정상군(Sham)에서는 손상 또는 사멸된 신경세포가 없는 반면, 뇌허혈이 유발된 대조군(Vehicle/ischemia)은 약 4000 개/mm2의 세포가 손상 또는 사멸하였고, 뇌허혈 유발 후 상기 실시예의 진세노사이드 Rb2를 투여한 실험군(Rb2/ischemia)은 손상 또는 사멸된 세포수가 대조군의 약 1/6로 감소하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 일측면에 따른 진세노사이드 Rb2는 허혈로 인해 손상된 신경세포를 보호하거나 신경세포 사멸을 억제할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 명세서를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[
제형예
1] 연질 캡슐
실시예의 진세노사이드 Rb2 28mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 명세서에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[
제형예
2] 정제
실시예의 진세노사이드 Rb2 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 이들 조성물 500mg을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
[
제형예
3] 드링크제
실시예의 진세노사이드 Rb2 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.
[
제형예
4] 과립제
실시예의 진세노사이드 Rb2 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
[
제형예
5] 주사제
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예의 진세노사이드 Rb2 | 10-50 mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[
제형예
6] 건강기능식품
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예의 진세노사이드 Rb2 | 20mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 70μg |
| 비타민 E | 1.0mg |
| 비타민 B1 | 0.13mg |
| 비타민 B2 | 0.15mg |
| 비타민 B6 | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 0.2μg |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10μg |
| 니코틴산아미드 | 1.7mg |
| 엽산 | 50μg |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[
제형예
7] 건강 음료
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예의 진세노사이드 Rb2 | 1000mg |
| 구연산 | 1000mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 1g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
Claims (8)
- 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 산화적 스트레스로부터의 신경세포 보호용 또는 신경세포 사멸 억제용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 산화적 스트레스는 글루타메이트에 의해 유발된 것인 조성물.
- 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병의 치료, 예방 또는 개선용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 신경세포의 사멸로 인해 야기되는 질병은 중풍, 근위축성 측상 경화증(루게릭병), 파킨슨병, 및 알츠하이머로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 조성물.
- 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 신경 세포에서 항산화 효소의 발현 촉진용 조성물.
- 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로서 포함하는 신경세포의 활성산소 감소용 또는 억제용 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진세노사이드 Rb2, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물은 조성물의 총 부피를 기준으로 1 μM 내지 100 μM의 농도인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학 또는 식품 조성물인, 조성물.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Andersen, J. K. et al. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, S18-S25, Coyle, J. et al. Science 1993, 262, 689-695 |
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