KR101807953B1 - 고수 추출물을 유효성분으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
고수 추출물을 유효성분으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
고수 추출물을 유효성분으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 고수(Coriandrum sativum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관성 치매 또는 알츠하이머 치매의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 고수 추출물은 치매의 원인물질인 Aβ42의 독성을 감소시키고, 신경세포의 사멸을 억제하며 운동능력 개선 효능을 나타내는바, 치매, 보다 구체적으로 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 고수 추출물은 치매의 원인물질인 Aβ42의 독성을 감소시키고, 신경세포의 사멸을 억제하며 운동능력 개선 효능을 나타내는바, 치매, 보다 구체적으로 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 고수(Coriandrum sativum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관성 치매 또는 알츠하이머 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
고령화인구가 날로 폭증하고 있는 국내외 사정상 치매는 우리나라 60세 이상의 노령인구대비 2015년도에는 약 15% 정도로 도달된다고 보고되고 있다. 치매는 후천적으로 지적능력을 상실하고 인지장애, 행동 및 성격의 점진적 황폐화하게 하는 임상증상을 나타내는 퇴행성 질환으로서, 인구의 급속한 고령화와 함께 심각한 사회문제 중 하나이고, 보건 복지국가 건설에 심각한 사회문제로 대두되고 있는 대표적인 노년기 질환이며, 이로 인한 부가적인 간병인에 대한 의료비 증가는 국가경제의 발목을 잡고 있는 실정이다. 특히, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease, AD)은 가장 많은 유형의 치매로 대뇌 피질(cortex)이나 해마(hippocampus)에 생기는 신경세포의 과립공포변성(granulovacuolar degeneration), 히라노체(Hirano body), 뇌위축과 노인반(senile plaque) 그리고 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)등의 조직해부학적 소견을 특징으로 하며, 베타 아밀로이드(β-amyloid, Aβ)는 노인반의 주요 구성성분으로 AD가 발생하는 중요한 원인으로 추정되고, 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 발생시켜 산화적 스트레스(oxidative stress)로 인한 뇌신경세포의 괴사 및 세포사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다.
한의학에서 치매는 임상증후상 매병, 건망(健忘), 전증(癲證), 허노(虛勞) 등의 범주에 포함하고, 주요병인(主要病因)으로는 연로허쇠(年勞虛衰), 음식실조(飮食失調), 정지실조(情志失調), 중독외상(中毒外傷), 담음(痰飮), 어혈(瘀血) 등이 관여하며, 변증(辨證)으로는 간신부족(肝腎不足), 기혈휴허(氣血虧虛), 담탁조규(痰濁阻竅), 기체혈어(氣滯血瘀)가 제시되고 치법(治法)으로는 보익간신(補益肝腎), 익기보혈(益氣補血), 활담개규(豁痰開竅), 활혈화어통규(活血化瘀通竅)를 활용하는데 현대적 의학증상은 뇌세포파괴로 인한 인지기능, 기억력 감퇴로 서서히 진행되는 경우 사망에 이르게 된다. 40-65세 사이에 발병하는 경우 early-onset 또는 가족형 AD(familial AD), 65세 이상에서 발병되는 경우 late-onset 또는 산발성(sporadic AD)로 분류 된다. 가족형은 유전적 요인이 많이 작용한다. 일부 노화로 인한 신경퇴행성으로 발병하여 진행과정이 느린 경우를 노인성 치매(senile dementia)라고 하며 AD는 진행성으로 노인성 치매보다 증상의 진행속도(악화)가 빠르게 하는데 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)의 감소에 근거한 인지기능 개선을 위한 콜린에스테라제 억제제(cholinesterase inhibitor)와 엔-매틸-디-아스파테이트 수용체 길항제(NMDA, N-methyl-D-aspartate receptor antagonist) 등의 약물요법이 있고, 행동 심리증상 치료를 위한 항우울제, 진정제 등의 향정신성 약물요법과 심리, 인지, 행동, 작업, 재활치료의 비약물요법이 활용되고 있다.
현재까지 알려진 임상적으로 사용되는 항치매 약물은 치매 환자의 인지 기능 저하를 예방하고 회복시키며, 아울러 생활 기능을 증진시키는 약물인 콜린에스테라제(cholinesterase) 차단제인 타크린(tacrine), MAO-B 차단제인 selegilin, 혈관 확장제, 도내피질(donepezil), 리바스티그민(revastigmine), 갈란타민(galantamine), 뇌영양제(nootropics) 등이 있고, 여성 호르몬 보충제 비타민 등도 인지 기능 저하를 치료하는 약물로 제안되고 있다.
최근 한의학계에선 한약의 AD에 대한 효과를 입증하는 연구들이 많이 진행되고 있는데 후세방(後世方)으로는 육미지황탕가감(六味地黃湯加減), 공진단(供辰丹), 보중익기탕가미방(補中益氣湯加味方), 총명탕가감(聰明湯加減), 천왕보심단(天王補心丹)등이 단방(單方)으로는 산사(山査), 원지(遠志), 석창포(石菖蒲), 조구등(釣鉤藤), 사상방(四象方)으로는 형방지황탕(荊防地黃湯), 조위승청탕(調胃升淸湯)등이 있다(한국공개공보 제10-2004-0026273호 등).
상기에서 기재한 바와 같이, 치매에 효과적인 생약 추출물 개발이 주요한 관심의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나, 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 치매에 효과적인 생약 추출물 개발에 연구 노력한 결과, 고수(Coriandrum sativum) 추출물, 특히 고수의 열매, 잎 및 줄기와 뿌리 추출물을 사용하여 Aβ42 형질전환 초파리 치매모델에서 알에서 성충까지 살아남는 생존율을 비교한 결과, 열매와 잎 추출물에서는 생존율에 영향을 미치지 않았으나 줄기와 뿌리 추출물은 생존율을 증가시킬 뿐만 아니라, 치매의 원인물질인 Aβ42의 독성을 감소시키는 경향을 보이고, 뇌신경세포의 사멸을 억제하고 알츠하이머치매의 치료 및 예방에 유용한 생약조성물임을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는, 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 치매는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 추출물은 고수 줄기 및 뿌리로부터 추출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매로 추출될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 알코올은 에탄올일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 신경세포의 사멸을 억제할 수 있다.
본 발명은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 치매 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 상기 조성물의 치매 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 고수 추출물은 치매의 원인물질인 Aβ42의 독성을 감소시키고, 신경세포의 사멸을 억제하며 운동능력 개선 효능을 나타내는바, 치매, 보다 구체적으로 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 고수의 열매, 잎 및 줄기와 뿌리 추출물 처리에 따른 Aβ42 형질전환 초파리 치매모델에서 알에서 성충까지 살아남는 생존율을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 고수 줄기와 뿌리 추출물 처리에 따른 Aβ42 형질전환 초파리 치매모델에서 알에서 성충까지 살아남는 생존율을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 Aβ42가 초파리 눈에 과발현된 모델에서 눈의 크기 변화 및 세포사멸 정도를 확인하기 위해 아크리딘 오렌지 염색을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 초파리 알츠하이머 치매 모델 유충의 뇌에서 신경세포사멸 정도를 확인하기 위해 아크리딘 오렌지 염색법을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 초파리 알츠하이머 치매 모델 유충에서 AO positive cell의 수를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 고수 줄기와 뿌리 추출물의 섭취에 따른 Aβ 형질 전환 초파리 운동능력을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 SH-SY5Y Neuroblastoma cell line을 이용하여 고수 줄기와 뿌리 추출물의 신경세포 독성에 대한 보호 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 7b는 대뇌 피질 신경 세포(cerebral cortical neurons)를 이용하여 고수 줄기와 뿌리 추출물의 신경세포 독성에 대한 보호 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 고수 줄기와 뿌리 추출물 처리에 따른 Aβ42 형질전환 초파리 치매모델에서 알에서 성충까지 살아남는 생존율을 비교한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 Aβ42가 초파리 눈에 과발현된 모델에서 눈의 크기 변화 및 세포사멸 정도를 확인하기 위해 아크리딘 오렌지 염색을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4a는 초파리 알츠하이머 치매 모델 유충의 뇌에서 신경세포사멸 정도를 확인하기 위해 아크리딘 오렌지 염색법을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4b는 초파리 알츠하이머 치매 모델 유충에서 AO positive cell의 수를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 고수 줄기와 뿌리 추출물의 섭취에 따른 Aβ 형질 전환 초파리 운동능력을 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 SH-SY5Y Neuroblastoma cell line을 이용하여 고수 줄기와 뿌리 추출물의 신경세포 독성에 대한 보호 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 및 7b는 대뇌 피질 신경 세포(cerebral cortical neurons)를 이용하여 고수 줄기와 뿌리 추출물의 신경세포 독성에 대한 보호 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 치매는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 치매를 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여에 의해 치매에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 고수 추출물은 천연물로부터 추출물을 추출하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도, 압력의 조건 하에서 통상적인 용매를 사용하여 추출할 수 있다. 예컨대, 본 발명에서, 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 이용할 수 있다. 또한, 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 추출, 초음파 추출 등의 다양한 방법을 통하여 추출할 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
상기 제조된 추출물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다. 예컨대, 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 농축은 감압 농축기, 건조는 동결건조법 등을 수행할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 고수는 열매와 잎을 제외한 모든 부분을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 줄기 및 뿌리를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 상기 알츠하이머성 치매 초파리 모델을 이용하여 고수 추출물에 의한 생존율 증가와 신경세포 사멸 억제 효능을 확인하였다. Aβ42가 신경세포에서 과발현된 초파리 알츠하이머성 치매 모델에서 고수 추출물, 특히 고수 줄기와 뿌리 추출물이 함유된 배지에서 사육한 초파리들은 대조군에 비하여 생존율이 향상되었다(실시예 2 참조). 또한 Aβ42가 초파리 눈에 과발현된 모델에서, 고수 줄기와 뿌리 추출물이 함유된 배지에서 사육한 초파리들의 시 신경세포 사멸 억제 효능이 확인되었고, 이러한 효능은 초파리 알츠하이머성 치매 모델 유충의 뇌 신경세포의 경우에도 관찰되었다(실시예 3 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 알츠하이머성 치매에 의해 운동능력 상실이 일어날 때 고수 줄기와 뿌리 추출물이 운동능력 개선 효능을 나타내는지 확인하기 위해 초파리 운동능력 측정방법인 climbing assay를 수행한 결과, 고수 줄기와 뿌리 추출물이 함유된 배지에서 사육한 초파리들의 경우 대조군에 비해 7.8%의 운동능력 향상을 보임을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 고수 줄기와 뿌리 추출물이 사람 유래 신경아세포종 SH-SY5Y 세포주 또는 대뇌 피질 신경 세포(cerebral cortical neurons)에서 베타 아밀로이드 Aβ25-35 절편에 의한 세포독성을 저하시키는 세포독성 보호 효과를 나타냄을 확인하였다(실시예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 고수 추출물은 치매의 원인물질인 Aβ42의 독성을 감소시키고, 신경세포의 사멸을 억제하며 운동능력 개선 효능을 나타내는바, 치매, 보다 구체적으로 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 약제학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 무통화제, 등장화제, 보존제, 및 기타 보조제와 혼합하고 약제학적으로 허용되는 제제 형태로 제제화하여 약학적 제제를 제조할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
이러한 약제학적 제제 형태에 있어서, 본 발명은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비 경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 비 경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함되지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 고수는 알츠하이머환자의 성별, 나이, 질병 강도의 정도 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나, 본 발명의 생약조성물을 물이나 유기용매로 추출하지 않고 생약 자체를 사용하는 경우에는 일일 1.0g 내지 20g의 양을 사용할 수 있으며, 엑스의 형태로 사용될 경우에는 일일 10mg 내지 2000mg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 고수는 치매 환자의 운동능력 개선과 인지 기능 저하를 예방하고 회복시키며, 아울러 생활 기능을 증진시키는 약물인 콜린에스테라제(cholinesterase) 차단제인 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(revastigmine), 갈란타민(galantamine), MAO-B 차단제인 셀레길린(selegilin), 혈관 확장제, 뇌 영양제인 누트로픽스(nootropics) 등과 병용 투여할 수 있다. 또한 항정신병 약물인 할로페리돌(haloperidol), 비전형적 정온제로 알려진 크로자핀(clozapine) 및 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine), 세로토닌 재흡수를 차단시키는 프로작(prozac), 졸로푸트(zoloft), 세로작(seroxat) 등의 항우울제와 병용하면 기존 약물의 사용량을 줄일 수 있고, 기존 약물들이 가지는 문제점들을 경감시킬 수 있지만, 이제 한정되지는 않는다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 "건강기능식품"이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 이는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 상기 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 고수 추출물 제조
고수 열매, 잎 및 줄기와 뿌리 100g을 세말하여 30% 에탄올 1 L 에 넣고 실온에서 30분 방치 후 100℃에서 초탕 100분 후 30% 에탄올 300ml 추가 후 재탕 60분하여 추출액을 50㎛에서 여과하고 여액을 -60℃ 이하에서 감압 농축한 후 건조하여 열매의 경우는 2.1 g (평균 수득율 2.1 %) 건조엑스를 얻었으며, 잎의 경우는 9.7g (평균 수득율 9.7%) 건조엑스를 얻었고, 줄기와 뿌리의 추출물은 6.5 g (평균 수득율 6.5%) 건조엑스를 얻었다.
실시예
2. 고수 추출물 처리에 따른
Aβ42
형질전환 초파리 치매모델에서의 생존율 비교
고수 추출물의 항치매 효능을 생체 내(in vivo)에서 알아보기 위해 초파리 치매 모델을 사용하였다. 보다 구체적으로, 아밀로이드 전구 단백질 (Amyloid precursor protein)이 감마세크레타제 (γ-sectretase)에 의해 절단 되어 형성되는 Aβ42는 AD에 연관된 질병 유발 절편인데, 이 질환 단백질 유전자를 UAS-GAL4 system을 이용하여 세포 또는 조직 특이적으로 과발현 시킴으로서 Aβ42에 의한 병증 표현형이 유발되는 초파리 모델을 사용하였고, 이는 인간의 Aβ42를 초파리 신경세포에서 발현할 수 있도록 고안된 것이다.
2-1. 추출부위에 따른 생존율 비교
상기 실시예 1을 통해 제조된 고수 열매 추출물(Fruit), 잎 추출물(Leaves) 및 줄기와 뿌리 추출물(Root&stem)을 각각 5 μg/ml 및 50 μg/ml 포함한 배지에서 상기 초파리를 사육하고 생존율 및 pupariation rate을 측정하였다. 이 때, 모든 데이터는 평균±표준편차(***, P<0.001, **, P<0.01, *, P<0.05 vs control, Student's t-test)로 나타내었고, 샘플의 유전자형(genotypes)은 elav>Aβ42 (elav-GAL4/UAS-Aβ42)이었다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 인간의 Aβ42가 모든 부분의 신경에서 발현된 초파리의 경우(CTL)는 알에서 성충까지 살아남는 생존률이 약 40%에 그쳐 Aβ42가 독성을 나타내어 초파리 치사성을 유발함을 알 수 있었다. 하지만 고수 추출물 중에 열매와 잎은 효과가 없었으며 줄기와 뿌리 추출물 각각 5 μg/ml 및 50 μg/ml 포함한 배지에서 초파리를 사육한 경우, 생존률이 55.83% 및 58.33%로 증가함을 확인할 수 있었다.
2-2. 고수 줄기와 뿌리 추출물의 생존율 증가 효능 추가 확인
상기 실시예 2-1의 결과를 통해 생존율을 증가시키는 것을 확인된 고수 줄기와 뿌리 추출물의 효능을 추가적으로 확인하기 위해, 상기 추출물을 각각 5 μg/ml, 50 μg/ml 및 200 μg/ml 포함한 배지에서 상기 초파리를 사육하고 생존율 및 pupariation rate을 측정하였다. 이 때, 모든 데이터는 평균±표준편차(***, P<0.001, **, P<0.01, *, P<0.05 vs control, Student's t-test)로 나타내었고, 샘플의 유전자형(genotypes)은 elav>Aβ42 (elav-GAL4/UAS-Aβ42)이었다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 인간의 Aβ42가 모든 부분의 신경에서 발현된 초파리의 경우(CTL)는 알에서 성충까지 살아남는 생존률이 약 40%에 그쳐 Aβ42가 독성을 나타내어 초파리 치사성을 유발함을 알 수 있었다. 하지만, 고수 줄기와 뿌리 추출물을 각각 5 μg/ml, 50 μg/ml, 200 μg/ml 포함한 배지에서 초파리를 사육한 경우, 생존률이 55.6%로 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 고수 추출물 200 μg/ml 포함한 배지에서 초파리를 사육한 경우 pupariation rate이 증가함을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터, 고수 줄기와 뿌리 추출물이 Aβ42의 독성을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3. 고수 추출물의 Aβ42에 의한 세포사멸 억제 효과 확인
상기 실시에 2에서, 고수 줄기와 뿌리 추출물 배지에서 사육된 초파리의 생존률 증가를 통한 고수 추출물의 Aβ42 독성 억제 효과를 확인하였는바, 고수 줄기와 뿌리 추출물이 Aβ42에 의한 세포사멸에 미치는 영향을 하기와 같이 확인하였다.
3-1.
GMR>Aβ42
모델에서 세포사멸 억제 효과 확인
먼저, Aβ42를 초파리 눈에서 과발현한(overexpression) 모델(GMR>Aβ42)을 사용하여, 고수 줄기와 뿌리 추출물을 200 μg/ml 포함한 배지에서 상기 모델 초파리를 사육한 후, 눈의 표현형을 비교하였다. 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Aβ42를 초파리 눈에서 과발현한(overexpression) 모델(GMR>Aβ42)의 초파리의 눈은 대조군(GMR-GAL4)에 비해 심하게 파괴되었지만, 이를 고수 줄기와 뿌리 추출물을 포함한 배지에서 사육한 경우, 눈의 크기가 부분적으로 정상화되었음을 확인할 수 있었다.
추가적으로, 눈 파괴 표현형 억제가 세포 사멸을 억제하는 효과에 의한 것인지 알아보기 위해 acridine orange (AO) 염색법으로 눈 세포에서 죽은 세포들을 관찰하였다. 그 결과 도 3에 나타낸 바와 같이, Aβ42를 초파리 눈에서 과발현한(overexpression) 모델(GMR>Aβ42)은 대조군(GMR- GAL4)에 비해 흰점으로 관찰되는 죽은 세포들의 개수가 늘어나 있는 반면, 고수 줄기와 뿌리 추출물 함유 (200μg/ml) 배지에서 사육된 초파리의 경우 검은 점의 개수가 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
3-2.
elav
>
Aβ42
(e
lav
-
GAL4
/
UAS-Aβ42
)
모델에서 세포사멸 억제 효과 확인
다음으로, elav>Aβ42 (elav-GAL4/UAS - Aβ42)의 유전자형(genotypes)을 갖는 샘플을 사용하여 acridine orange (AO) 염색법으로 초파리 유충의 뇌에서도 죽은 세포들을 관찰하였다. 그 결과 도 4a에 나타낸 바와 같이, elav>Aβ42 (elav-GAL4/UAS-Aβ42)에서는 대조군(CTL)에 비해 죽은 세포들의 개수가 늘어나 있는 반면, 고수 줄기와 뿌리 추출물 함유 (200μg/ml)배지에서 사육된 초파리 유충의 경우 검은 점의 개수가 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
추가적으로, 각 군의 초파리 유충에서 AO positive cell의 수를 확인하였다. 이때 모든 데이터는 평균±표준편차(***, P<0.001, **, P<0.01, *, P<0.05 vs control, Student's t-test)로 나타내었다. 도 4b에 나타낸 바와 같이, 고수 줄기와 뿌리 추출물 함유 (200μg/ml) 배지에서 사육된 초파리 유충의 경우 AO positive cell의 개수가 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예
4. 고수 추출물의 섭취에 의한
Aβ
형질 전환 초파리 운동능력 향상 확인
Aβ42의 과발현에 의해 신경세포가 사멸된다면 그 결과 생존률과 운동력이 저하될 것이라 예상하고, 이를 알아보기 위해 초파리의 운동력 측정방법인 climbing assay를 각각 수행하였다. 이때, 모든 데이터는 평균±표준편차(*, P<0.05, Student's t-test)로 나타내었고, 샘플의 유전자형(genotypes)은 elav > Aβ42 (elav-GAL4/UAS-Aβ42)이었다.
그 결과 도 5에 나타낸 바와 같이, 알츠하이머 모델 초파리(elav>Aβ42)는 대조군(w 1118 )에 비해 운동성이 24.2% 감소하였다. 이는 Aβ42의 독성에 의한 것으로 추정되는데, 고수 줄기와 뿌리 추출물을 함유(200μg/ml)한 배지에서 사육한 초파리의 경우 알츠하이머 모델 초파리의 운동능력을 7.8% 향상시킴을 확인할 수 있었다.
실시예 5. 고수 추출물의 신경세포 독성에 대한 보호 효과 확인
5-1.
SH
-
SY5Y
Neuroblastoma
cell line을 이용한 보호효과 확인
신경세포 독성을 관찰하기 위해 SH-SY5Y Neuroblastoma cell line에 고수 줄기와 뿌리 추출물 단독(5 μg/ml, 25 μg/ml, 50 μg/ml, 100 μg/ml, 200 μg/ml, 400 μg/ml, 800 μg/ml) 또는 고수 줄기와 뿌리 추출물과 25 μM Aβ25 - 35을 함께 24시간 동안 처리하고 MTT 분석을 통해 생존율을 확인하였다. 이때 모든 데이터는 평균±표준편차(***P < 0.001, **P < 0.01, *P < 0.05; Student's t-test; n = 3)로 나타내었다.
그 결과 도 6a에 나타낸 바와 같이, 고수 줄기와 뿌리 추출물을 단독으로 처리하는 경우 농도에 상관없이 세포독성이 유발되지 않았고 대조군에 비해 유의성 있는 생존률을 나타냄을 확인할 수 있었다.
한편, Aβ25 -35만을 처치한 경우에는 생존률이 64% 보이는 것에 비해, 고수 줄기와 뿌리 추출물을 처리한 후 Aβ25 -35를 처치한 경우에는 고수의 농도를 5 μg/ml, 25 μg/ml, 50 μg/ml, 100 μg/ml, 200 μg/ml 처리한 경우까지 유의성 있게 세포 생존률이 증가함을 확인할 수 있었다.
추가적으로, SH-SY5Y Neuroblastoma cell line에 고수 줄기와 뿌리 추출물(50 μg/ml, 200 μg/ml)과 200 μM H2O2을 함께 24시간 동안 처리하고 MTT 분석을 통해 생존율을 확인하였다.
그 결과 도 6b에 나타낸 바와 같이, H2O2만을 처치한 경우에 비하여 고수 줄기와 뿌리 추출물을 함께 처리한 경우에 유의성 있게 세포 생존률이 증가함을 확인할 수 있었다.
5-2. 대뇌 피질 신경 세포(cerebral cortical neurons)를 이용한 보호효과 확인
먼저, 대뇌 피질의 신경 세포의 1차 배양은 태아기(embryonic day) 15-16일의 C57BL/6 마우스 태아를 사용하였다. 태아는 에테르로 마취한 어미(dam)로부터 분리하였다. 멸균 조건하에서 외피 반구를 절개한 후, HBSS 용액(Hank’s balanced salt solution) (120.9 mM NaCl, 4.83 mM KCl, 1.22 mM Na2HPO4, 25.5 mM NaHCO3, 13 mM glucose, 10 mM HEPES 및 0.3% BSA) (Gibco BRL)에 두었다. 태아의 전체 대뇌 피질로부터 해리된 단일 세포를 폴리-L-라이신(Sigma, St Louis, MO, USA)으로 코팅된 Nunc (Roskilde, Denmark) 24-웰 플레이트 (5 x 105 cells/well)에 두었다. 배양물을 2% B27 보충제, 0.2 mM의 글루타민, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신 및 100 U/ml 페니실린을 첨가한 Neurobasal 배지에서 배양 하였다. 배양물은 37℃, 5 % CO2 조건을 유지하였고, 오직 mature cultures (7 days in vitro)만을 실험에 사용하였다.
이후, 배양한 대뇌 피질 신경 세포에 25 μM Aβ25-35을 단독으로 처리하거나 고수 줄기와 뿌리 추출물(5 μg/ml, 50 μg/ml, 200 μg/ml), KSOP 1009(K) 50 μg/ml, 또는 도네페질(D) 5μM와 함께 24시간 동안 처리하고 MTT 분석을 통해 생존율을 확인하였다.
그 결과 도 7a에 나타낸 바와 같이, Aβ25-35만을 처치한 경우에 비해, 고수 줄기와 뿌리 추출물 50 μg/ml 및 200 μg/ml를 함께 처리한 경우에 유의성 있게 세포 생존률이 증가함을 확인할 수 있었다.
추가적으로, 배양한 대뇌 피질 신경 세포에 고수 줄기와 뿌리 추출물(50 μg/ml, 200 μg/ml)과 200 μM H2O2을 함께 24시간 동안 처리하고 MTT 분석을 통해 생존율을 확인하였다.
그 결과 도 7b에 나타낸 바와 같이, H2O2만을 처치한 경우에 비하여 고수 줄기와 뿌리 추출물 200 μg/ml를 함께 처리한 경우에 유의성 있게 세포 생존률이 증가함을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (9)
- 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는, 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 추출물은 고수 줄기 및 뿌리로부터 추출되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 치매는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 신경세포의 사멸을 억제하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 고수 추출물을 유효성분으로 포함하는, 치매 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 추출물은 고수 줄기 및 뿌리로부터 추출되는 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 치매는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매인 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
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