TR201809598T4 - Hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanım için glyt1 inhibitörleri. - Google Patents

Hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanım için glyt1 inhibitörleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201809598T4
TR201809598T4 TR2018/09598T TR201809598T TR201809598T4 TR 201809598 T4 TR201809598 T4 TR 201809598T4 TR 2018/09598 T TR2018/09598 T TR 2018/09598T TR 201809598 T TR201809598 T TR 201809598T TR 201809598 T4 TR201809598 T4 TR 201809598T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
methanone
phenyl
trifluoromethyl
treatment
methanesulfonyl
Prior art date
Application number
TR2018/09598T
Other languages
English (en)
Inventor
Alberati Daniela
Koerner Annette
Pinard Emmanuel
Winter Michael
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TR201809598T4 publication Critical patent/TR201809598T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, hematolojik rahatsızlıkların tedavisinde, özellikle orak hücre hastalığı ve talaseminin tedavisinde kullanılmak üzere veya kalıtsal hemokromatoz gibi demir aşırı yüklenme sendromlu hastaların tedavisi için GlyT1 inhibitörleri olan bileşiklerle ilgilidir.

Description

TARIFNAME HEMATOLOJIK BOZUKLUKLARIN TEDAVISINDE KULLANIM IÇIN GLYTl INHIBITÖRLERI Bu bulus, belirli kimyasal bilesikler ve bunlari içeren farmasötik bilesimler için yeni bir tibbi kullanim ile ilgilidir. Mevcut bulus, hematolojik rahatsizliklarin tedavisinde, özellikle orak hücre hastaligi ve talaseminin tedavisinde kullanilmak üzere veya kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromlu hastalarin tedavisi için GlyTl inhibitörleri olan bilesiklerle ilgilidir. Baska bir yönünde bulus, mevcut bulusa göre bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içeren hematolojik bozukluklarin tedavisinde kullanim için bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.
GlyTl inhibitörünün, asagidaki formüle ait bir bilesikten seçildigi, yukarda anlatilanlar gibi hastaliklarin tedavisinde kullanim için GlyTl inhibitörleri tarif edilmekte R1 halojen, düsük alkil ile ornatilan halojen, siyano veya S(O)2-düsük alkil'dir; R2, düsük alkil, halojen ile ornatilan düsük alkil'dir veya (CHnO-sikloalkil'dir; R3, düsük alkil, NH2 veya bir veya iki düsük alkil ile ornatilan amino'dur; X, C veya N; n, 1 veya 2'dir; m, 0, l veya 2'dir; ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir asit eklenti hazirlama süreçleriyle birlikte tarif edilmektedir.
Asagidaki spesifik örnekler formül I bilesikleri ile izopropoksi-5-metansülfonil-fenil)-metanon (5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-metanon 4-izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-triflorometil-fenil)-piperazin- 1-karbonil]-benzensülfonamit veya metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]- metanon.
GlyTl inhibitörünün, asagidaki formüle ait bir bilesikten seçildigi, yukarda anlatilanlar gibi hastaliklarin tedavisinde kullanim için formül II bilesikleri de tarif edilmekte olup, R1 halojen, düsük alkil, halojen ile ornatilan düsük alkil, düsük alkoksi, siyano veya S(O)2-düsük alkil'dir; R?, düsük alkil, halojen ile ornatilan düsük alkil'dir veya (CHÜo-Sikloalkil'dir; R3, düsük alkil, NHz veya bir veya iki düsük alkil ile ornatilan amino'dur; X, C veya N'dir; X1, C veya N'dir; burada X ve Xl'in sadece biri, N'dir; n, 1 veya 2'dir; m, 0, 1 veya 2'dir; ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir asit eklenti hazirlama süreçleriyle birlikte tarif edilmektedir.
Asagidaki spesifik örnekler formül II bilesikleri ile fenil]-(3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6- il)-metanon fenil]-(6-triflorometil-1,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2- il)-metanon veya fenil]-(5-metoksi-6-triflorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)- metanon.
Glisin transportörleri inhibitörlerinin nörolojik ve nöropsikiyatrik bozukluklarin tedavisi için uygun oldugu bilinmektedir. Hastalik durumlarinin çogunlugu psikozlar, sizofreni (Armer RE ve Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, psikotik duygudurum bozukluklari, bipolar bozukluklar ve duygudurum bozukluklari ile iliskili akut mani veya depresyon gibi psikotik bozukluklar (Pralong ET ve digerleri, Prog. yasa bagli demans ve yaslilik. demansi gibi demanslar~ gibi bilissel bozukluklar, insan dahil olmak üzere bir memelideki dikkat bozuklugu ve agri gibi hafiza bozukluklari (Armer RE ve Miller DJ, Exp. Qpin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001) kapsam. dahilindedir. Bu nedenle, GlyT-l inhibisyonu yoluyla NMD A reseptörlerinin artan aktivasyonu, dikkat eksikligi bozukluklari veya Alzheimer hastaligi gibi bilissel süreçlerin bozuldugu psikoz, sizofreni, demans ve diger hastaliklari tedavi eden ajanlara yol açabilir.
Artik, formül I ve II'ye ait bilesiklerin, orak hücre hastaligi ve talasemi gibi hematolojik hastaliklarin tedavisi için veya kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromunun tedavisi için kullanilabilecegi bulunmustur.
Orak hücre hastaligi ve klinik belirtileri birkaç yüzyil boyunca Bati Afrika'da taninmasina ragmen, tip literatüründe ortaya çikan orak hücre hastaliginin ilk raporu henüz 1910'da James B. Herrick tarafindan ortaya atilmistir.
Dünya çapinda, bugün dört milyondan fazla orak hücre hastaligi hastasi olduguna inanilmaktadir. Çogunlugu Afrika'da, çogunlukla Orta ve Bati bölgelerindedir. Afrika ya da Latin kökenli birincil yaklasik 100.000 hasta ABD'de, baska bir 100.000 de Avrupa'da yasamaktadir. Hastalik ayni zamanda Ortadogu, Hindistan, Güney Amerika ve Karayipler'de dört ila bes milyon kisiyi de etkilemektedir.
Bu kalitsal durumun Afrika'nin Bati ve Orta kisimlarinda basladigi düsünülmektedir. Bu alanlarda, orak hücre özelligi veya tasiyicilik durumu yararlidir, çünkü tekli gen aslinda insanlari sitmadan korumustur. Sonuç olarak, gene sahip insanlar Afrika'nin etkilenen bölgelerinde sitma salginindan kurtulmuslardir. Bununla birlikte, etkilenen geni her iki ebeveynden miras alan kisiler, orak hücreli anemi denilen duruma sahip olmuslardir.
Orak hücreli aneminin yani sira, diger genetik degisiklikler de benzer kurumlarla sonuçlanabilir ve orak hücre hastaligi kategorisine girer. Orak hücre anemisi orak hücre hastaliginin en sik görülen türüdür. Ayni kategorideki diger ana kosullar sunlardir: SC hastaligi (orak mutasyonu ve hemoglobin C mutasyonu) ve Sß-talasemi veya Sd-talasemi (orak mutasyonu ve ß-talasemi mutasyonu veya d-talasemi kombinasyonu). Tüm bu durumlarda, hastalar ciddi agrili ataklara ve organ hasarina sahip olabilirler.
Orak hücreli anemi ve orak hemoglobin (Hb S) varligi, moleküler düzeyde anlasilan ilk genetik hastaliktir.
Günümüzde, beta globin zincirinin 6 pozisyonundaki valin ornatimina bir glisinin morfolojik ve klinik bir sonucu olarak taninmaktadir.
Orak hücre hastaligindan muzdarip hastalarin baslica morbidite ve mortalite kaynagi, hem akut hem de kronik formda tekrarlanan agri ataklarina neden olan orak hücrelerin neden oldugu vasküler tikanikliktir ve zaman geçtikçe organ hasarina da neden olur.
Orak hücreli eritrositlerin tam de-oksijenizasyon üzerine deformasyonu ve distorsiyonu, orak hemoglobin S'nin polimerizasyonu ve hücre içi jelasyonundan kaynaklanir. Hb S'nin hücre içi jelatin ve polimerizasyonu, eritrositin vaskülatürden geçmesi sirasinda herhangi bir zamanda ortaya çikabilir. Bu nedenle, polimerize hemoglobin S içermeyen orak hücre hastaligi olan hastalarda eritrositler mikrosirkülasyondan geçebilir ve oraklasmadan akcigere dönebilir, ancak damarlarda oraklasabilir veya kilcal damarlarda oraklasabilir. Kilcal damarlar içinde oraklasan kirmizi hücreler için, geçis süresi üzerinde hiçbir etki olmamak noktasindan baslayarak kapiller tikanikligi iletmeye, sonuçta iskemiye ya da çevre hücrelerin enfarktüsüne ve kirmizi hücrenin yikimina yol açabilen daha kalici bir tikanmaya kadar bir dizi olasi sonuç ortaya çikar. Kan damarlari tikandiginda, etkilenen kan damarlari tarafindan kaplanan› alana oksijen ve besinler tasinamaz ve bölgedeki doku ölür ve ciddi iltihap ve kalp krizlerine neden olur. Bu sadece bir veya iki kez degil, yilda birkaç kereye daha yakin meydana gelir.
Bugün, orak hücreli hastaligin tedavisi için sinirli önlemler vardir. Son 50 yilda antibiyotik kullanimi, bu hastaliga sahip çocuklar arasinda ölümcül enfeksiyonun önlenmesi için çok fazla sey yapmis ve gelismis ülkelerde sagkalim oranlarinda önemli gelismeler saglamistir. Orak hücre hastaligi için tek tedavi kök hücre naklidir; bununla birlikte, eslestirilmis donörlerin kitligi nedeniyle bu durum çok sinirli sayida hasta için mevcuttur. 90'li yillarin ortalarindan beri, “agrili krizlerin” önlenmesi için Hydroxyurea adinda bir oral ilaç temin edilmistir. Bu ilaci düzenli olarak alabilenler için, yasam kalitelerini çok iyi bir sekilde gelistirmistir. Ancak bu, esasen belirli kanser türleri için tasarlanmis ve enfeksiyonla mücadele eden beyaz kan hücrelerinin baskilanmasi, cilt ülserleri, mide problemleri ve anemi gibi birçok yan etkisi olan bir ilaçtir.
Artik, benzersiz bir etki mekanizmasi ve iyi tanimlanmis doza bagli etkiler nedeniyle mevcut formül I ve II bilesiklerinin, heme ve hemoglobin üretimini ve gelisen eritroblastlar ve retikülositlerdeki demirin emilimini azaltabildigi bulunmustur. Bu etki, hücre içi Hb konsantrasyonunda bir azalmadan faydalanacak ve oksidan hasar ve eritroidin demir aliminin artmasi ile karakterize edilen hastaliklarda eritropoietik demir emilimini azaltacak olan hastaliklarda mikrositik hipokromik hücrelerin üretimini indükleme firsati Tüm hayvan çalismalarinda, hücresel Hb degerinin (MCH), formül 1 veya Il'nin bir bilesigi ile tedavi edildiginde, en yüksek dozlarda, en fazla yaklasik %20'ye kadar, doza bagimli olarak azaldigi gözlemlenmistir. Sonuç olarak, rejeneratif bir mikokroitik eritropoez, test edilen tüm türlerde (fare, siçan, sinomolgus maymunu› ve insan) sistemik Hb düzeyinin azalmasina yol açan normokromik veya hipokromik bir asamaya dönüsmüstür.
Bu nedenle, mevcut formül I ;ve II bilesikleri, hematoloji bozukluklarinin, özellikle orak hücre hastaligi ve talaseminin tedavisinde ya da kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromunun tedavisi için yararli olabilir.
Mevcut tarifnamenin amaci bu nedenle, orak hücre hastaliginin tedavisinde kullanilmak üzere, burada tarif edilen formül I ve II'ye ait bilesiklerdir.
Mevcut açiklamanin bir baska amaci, talaseminin tedavisinde kullanim için formül I ve II'ye ait bilesiklerdir.
Mevcut açiklamanin bir baska amaci, kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromunun tedavisinde kullanilmak üzere formül I ve II'ye ait bilesiklerdir.
Bulus istemlerde tanimlanmistir.
Mevcut bulusun bir amaci, [4-(2-floro-4-metansülfonil-fenil)- piperazin-l-il]-(2-izopropoksi-5-metansülfonilfenil)-metanon, (5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-metanon, 4- izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-triflorometil-fenil)-piperazin-l- karbonil]-benzensülfonamit, [4-(3-floro-5-triflorometil- piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2- trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon, [5-metansülfonil-2- ((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-triflorometil- ,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon, [5- metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]- (6-triflorometil-l,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)- metanon 'veya [5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil- etoksi)-fenil]-(5-metoksi-6-triflorometil-l,3-dihidro- izoindol-Z-il)-metanon'dan seçilen, orak hücre hastaligi, talasemi ve demir asiri yüklenme sendromundan seçilen hematolojik bozukluklarin tedavisi ve önlenmesinde kullanim için bir Glytl inhibitörüdür.
Mevcut bulusun bir baska amaci, formül I'in spesifik bilesigi olup, burada bilesik, orak hücre hastaligi, talasemi ve demir asiri yüklenme sendromundan seçilen hematolojik bozukluklarin tedavisi ve önlenmesinde kullanim için [4-(3-floro-5-triflorometil- piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2- trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-metanon'dur.
Mevcut bulusun bir baska amaci, formül II'nin spesifik orak hücre hastaligi, talasemi ve demir asiri yüklenme sendromundan seçilen hematolojik bozukluklarin tedavisi ve önlenmesinde kullanim için [5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2- trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-triflorometil-5,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon'dur.
Ayrica, böyle bir tedaviye ihtiyaç duyan bir kisideki hematolojik bozukluklarin, özellikle orak hücre hastaligi ve talaseminin tedavisi ve önlenmesi için veya demir asiri yüklenme sendromlu hastalarin, örnegin kalitsal hemokromatozun tedavisi için bahsedilen kisiye burada tarif edilen sekildeki bir GlyTl inhibitörünün terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini ihtiva eden bir yöntem tarif edilmektedir.
Ayrica, hematolojikr rahatsizliklarin, özellikle orak hücre hastaligi ve talaseminin tedavisi veya önlenmesi için veya kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromunun tedavisi için farmasötik olarak kabul edilebilir bir formda burada tarif edilen sekildeki bir GlyTl inhibitörünü ihtiva eden bir farmasötik bilesim burada tarif edilmektedir.
Ayrica, hematolojik. rahatsizliklarin, özellikle orak hücre hastaligi ve talaseminin tedavisi veya önlenmesi için veya kalitsal hemokromatoz gibi demir asiri yüklenme sendromlu hastalarin tedavisi için ilaçlarin hazirlanmasi için burada tarif edildigi gibi bir GlyTl inhibitörünün kullanimi burada tarif edilmektedir.
Mevcut tarifnamede kullanilan genel terimlerin asagidaki tanimlari, söz konusu terimlerin tek basina veya diger gruplarla kombinasyon halinde olup olmadigina bakilmaksizin uygulanir. kombinasyon halinde, tek veya çoklu dallanma ile düz veya dalli olabilen bir hidrokarbon radikali anlamina gelir, burada alkil grubu genellikle 1 ila 6 karbon atomu içerir, örnegin, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2- butil, t-butil, izopentil, 2-etil-propil, 1,2-dimetil-propil ve benzerleri. ornatilmis düsük alkil” terimleri, burada tanimlanan sekilde, bir veya çoklu halojen veya hidroksi ile, örnegin CF& ornatilmis olan Cyß_alkil anlamina gelir.
Tek basina veya diger gruplarla kombinasyon halinde "halojen" terimleri kloro (Cl), iyodo (I), floro (F) ve bromo (Br) anlamina gelir. Tercih edilen "halojen" F'dir. tek degerlikli doymus monosiklik bir hidrokarbon grubuna isaret eder. Monosiklik sikloalkiller, siklopropil, Siklobutil, siklopentil veya sikloheksil'dir. hayvanlarin dokulari ile temas halinde kullanim için uygun olan tuzlari belirtir. Inorganik ve organik asitler ile uygun tuzlarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asetik asit, sitrik asit, formik asit, fumarik asit, hidroklorik asit, laktik asit, maleik asit, malik asit, metan-sülfonik asit, nitrik asit, fosforik asit, p-tolüensülfonik asit, süksinik asit, sülfürik asit, sülfürik asit, tartarik asit, trifloroasetik asit ve benzerleridir. Özellikle formik asit, trifloroasetik asit ve hidroklorik asittir. Özellikle, hidroklorik asit, trifloroasetik asit ve fumarik asittir.
Karsilik gelen farmasötik olarak kabul edilebilir asitli tuzlar, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen standart metotlarla, örn. formül I'in bilesiginin uygun bir çözücü içinde, örnegin dioksan ya da THF içinde çözündürülmesi ve iliskin asitten uygun bir miktarin ilave edilmesi yoluyla elde edilebilir. Ürünler genellikle filtreleme veya kromatografi yoluyla izole edilebilir. Bir formül (I) veya (II) bilesiginin bir baz ile farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuza dönüstürülmesi, böyle bir bilesigin böyle bir baz ile isleme tabi tutulmasi ile gerçeklestirilebilir.
Böyle bir tuzun olusturulmasi için olasi bir yöntem, örnegin içerisinde M = metal veya amonyum katyonu ve n = hidroksit anyonlarinin sayisi oldugu örnegin M(OH)n gibi bazik bir tuzun 1/n esdegerlerinin, uygun bir çözücü (örnegin etanol, etanol-su karisimi, tetrahidrofuran-su karisimi) içindeki bilesigin bir çözeltisine eklenmesiyle ve çözücünün buharlastirma veya liyofilizasyon yoluyla uzaklastirilmasiyla gerçeklestirilir.
Deneysel veri Siçanlarda [4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)- piperazin-l-il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l- metil-etoksi)-fenilJ-metanon ve [5-Metansülfonil-2-((S)- 2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-(3-triflorometil-5,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanon'a maruziyet kaynakli, toplam. hemoglobin konsantrasyonda bir azalmanin (Sekil 1 ve 2) yani sira hücre içi hemoglobinde, MCH (Sekil 3 ve 4) bir azalma ile karakterize edilen tüm doz düzeylerinde bir mikrositik, hipokromik eritropoiesis. Toplam hemoglobin konsantrasyonundaki toplam maksimum azalma %20'yi geçmemis ve etki tedavi kesildikten sonra geri çevrilebilir olmustur.
Sekil 1 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l- il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)- fenil]-metanon'un disi siçanlarda ortalama grup hemoglobini üstündeki etkisi (8 haftalik çalisma) 4-(3-Floro-5-triflorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-ilJ-[S- metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]- metanon l, 3 ve 8 mg/kg/gün dozlarini elde etmek için disi Wistar siçanlarina besin karisimi ile 8 hafta boyunca günlük olarak uygulanmis, ardindan tedaviden itibaren 4 haftalik iyilesme süresi takip etmistir. Kontrol grubu tüm. çalisma döneminde sadece standart besin almistir. Çalisma sirasinda çesitli zaman noktalarinda Hb içeren hematolojik parametreler SYSMEX XT analizörü kullanilarak periferik kanda arastirilmistir. Veriler grup ortalama degerlerini temsil eder ve hata çubuklari standart sapmayi (SS) gösterir- Sekil 2 [5-Metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil- etoksi)-fenil]-(3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il)-metanon'un disi siçanlarda ortalama grup hemoglobini üzerindeki etkisi (26 haftalik çalisma) (3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)- metanon, 26 hafta boyunca günde 2, 6 ve 12 mg/kg/gün dozlarinda 20 disi Wistar siçanina oral gavajla uygulanmis, daha sonra tedavi sonu itibariyle 4 haftalik bir iyilesme süresi takip etmis, bunun için 6 ilave disi her doz grubuna verilmistir. Kontrol grubu, dozlama periyodu sirasinda bir araç kontrolüyle tedavi edilmistir. Çalisma sirasinda çesitli zaman noktalarinda Hb içeren hematolojik parametreler Bayer, ADVIA 120 hematoloji analizörü kullanilarak periferik kanda arastirilmistir. Veriler grup ortalama degerlerini temsil eder ve hata çubuklari standart sapmayi (SS) gösterir.
Sekil 3 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-2-il)-piperazin-l- il]-[5-metansulfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)- fenil]-metanon'un disi siçanlarda ortalama grup MCH'si üstündeki etkisi (8 haftalik çalisma) 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-[5- metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]- metanon l, 3 ve 8 Hg/kg/gün dozlarini elde etmek için disi Wistar siçanlarina besin karisimi ile 8 hafta boyunca günlük olarak. uygulanmis, ardindan tedaviden itibaren. 4 haftalik iyilesme süresi takip etmistir. Kontrol grubu tüm. çalisma döneminde standart besin almistir. Çalisma sirasinda çesitli zaman noktalarinda MCH içeren hematolojik parametreler SYSMEX XT analizörü kullanilarak periferik kanda arastirilmistir.
Veriler grup ortalama degerlerini temsil eder ve hata çubuklari standart sapmayi (SS) gösterir.
Sekil 4 [5-Metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil- etoksi)fenil](3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il)-metanon'un disi siçanlarda ortalama grup MCH'si üzerindeki (26 haftalik çalisma) etoksi)fenil](3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4- b]piridin-6-il)-metanon, 26 hafta boyunca günde 2, 6 ve 12 mg/kg/gün dozlarinda 20 disi Wistar siçanina oral gavajla uygulanmis, daha sonra tedavi sonu itibariyle 4 haftalik bir iyilesme süresi takip etmis, bunun için 6 ilave disi her doz grubuna verilmistir. Kontrol grubu, dozlama periyodu sirasinda bir araç kontrolüyle tedavi edilmistir. Çalisma sirasinda çesitli zaman noktalarinda Hb içeren hematolojik parametreler Bayer, ADVIA 120 hematoloji analizörü kullanilarak periferik kanda arastirilmistir. Veriler grup ortalama degerlerini temsil eder ve hata çubuklari standart sapmayi (SS) gösterir.
Ayrica 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l- il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)- fenil]-metanon, 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)- piperazin-l-il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l- metil-etoksi)-fenil]-metanon (Sekil 5) ile tedavi edilen sinomolgus maymunlarinin periferal kan örneginde kemik iligi eritroblastlari ile eksprese edilen proteinin bir budanmis formu, çözünür transferrin reseptörünün (sTer) bir doz- bagimli azalisini indüklemis, bu da bu hücrelerde azalan demir aliminin göstergesi olmustur.
Sekil 5 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l- il]-[5-metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifluro-l-metil-etoksi)- fenil]-metanon'un disi sinomolgus maymunlarinda sTrfR üzerindeki etkisi 4-(3-floro-5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l-ilJ-[S- metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]- metanon, kapsülle oral gavaj yoluyla, kontrol araci, 1, 3 ve 9 mg/kg/gün doz seviyelerinde 36 hafta boyunca, grup basina 4 erkek ve 4 disi sinomolgus maymununa uygulanmistir. Kontrol ve yüksek doz grubundan cinsiyet basina ek 2 hayvan, herhangi bir bulgunun geri çevrilebilirliginin degerlendirilmesi için 13 haftalik ilave bir iyilesme süresi boyunca muhafaza edilmistir. Periferik kan örneklerinde çalisma sirasinda çesitli durumlarda sTfR ölçümü gerçeklestirilmistir. Ölçümler, kütle spektrometresi ile kombinasyon halinde SISCAPA® is akisi kullanilarak serum, plazma ve kandaki insan transferrin reseptörünün (sTfR) çözünür fragmanini tespit için tasarlanmis bir SISCAPA Assay Technologies Inc. firmasinca gelistirilmis testi kullanilarak yapilmistir.
Insan deneyi, sinomolgus sTf ölçümleri için uyarlanmis ve onaylanmistir. Gösterilen veriler grup ortalama degerlerini temsil eder, hata çubuklari standart sapmayi gösterir.
Farmasötik bilesim Formül 1 veya II'ye ait bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, ilaç olarak, örnegin farmasötik preparasyonlar formunda kullanilabilir. Farmasötik preparatlar örn. tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler, sert ve yumusak jelatin kapsüller, çözeltiler, emülsiyonlar ya da süspansiyonlar biçiminde oral olarak uygulanabilir.
Ancak uygulama örnegin fitiller formunda rektal yoldan ya da örnegin enjeksiyon solüsyonlari formunda parenteral yoldan da gerçeklestirilebilir.
Formül I veya II'ye ait bir bilesik ve bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari, tabletler, kaplanmis tabletler, drajeler ve sert jelatin kapsüllerin üretimi için farmasötik açidan inert, inorganik veya organik eksipiyanlar ile islenebilir. Laktoz, misir nisastasi veya türevleri, talk, stearik asit veya bunun tuzlari ve benzerleri, örnegin tabletler, drajeler ve sert jelatin kapsüller böyle eksipiyanlar olarak kullanilabilir. Yumusak jelatin kapsüller için uygun eksipiyanlar, örnegin bitkisel yaglar, balmumlari, yaglar, yari kati ve sivi polioller ve benzerleridir. Çözelti ve suruplarin imali için uygun eksipiyanlar örnegin su, polioller, sakkaroz, invert seker, glukoz ve benzeridir.
Enjeksiyon çözeltileri için uygun eksipiyanlar örnegin, su, alkoller, polioller, gliserol, sebze yaglari ve benzeridir.
Supozituvarlar için uygun eksipiyanlar, örnegin dogal veya sertlestirilmis yaglar, mumlar, kati yaglar, yari sivi veya sivi polioller ve benzerleridir.
Ayrica, farmasötik preparatlar; koruyucular, çözündürücüler, stabilizatörler, islatici ajanlar, emülgatörler, tatlandiricilar, renklendiriciler, lezzet verici ajanlar, ozmotik basinci degistirici tuzlar, tamponlar, maskeleme ajanlari ya da antioksidanlar içerebilir. Ayrica, diger terapötik olarak degerli maddeleri de içerebilirler.
Dozaj, genis sinirlar içinde degisiklik gösterebilir ve elbette, her bir vakaya özel gerekliliklere göre uyarlanacaktir. Genel olarak, oral uygulama durumunda, yukaridaki üst sinir, gerektiginde de asilabilse de, formüllerin bir bilesiginin kisi basina yaklasik 10 ila 1000 mg'lik bir günlük dozaji uygun olmalidir.
Mevcut bulusa uygun bilesimlere örnekler arasinda, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla asagidakiler bulunmaktadir: Örnek A Asagidaki bilesimin tabletleri olagan sekilde üretilmektedir; terkip maddesi mg/tablet 25 100 500 Formül I veya II 5 25 100 500 bilesigi Mikrokristalin Selüloz 30 30 30 450 Magnezyum Stearat 1 1 1 1 Üretim prosedürü 1. 1, 2, 3 ve 4'üncü terkip maddeleri karistirilir ve saf su ile granüllestirilir. 2. Granüller 50 °C'de kurutulur. 3. Granüller uygun ögütme ekipmanindan geçirilir. 4. 5'inci terkip maddesi ilave edilir ve üç dakika karistirilir; uygun bir preste basilir. Örnek B-l Asagidaki bilesimin kapsülleri su sekilde imal edilir: terkip maddesi mg/kapsül 25 100 500 bilesigi Sulu Laktoz 159 123 148 - Misir Nisastasi 25 35 40 70 Magnezyum Stearat l Toplam 200 Üretim prosedürü dakika karistirilir. 2. 4 ve 5'inci karistirilir. maddeler 3. Uygun bir kapsülün içine doldurulur.
Formül I veya II'ye ait nisastasi ilk önce bir ufalama makinesinde karistirilir. döndürülür; uygun kapsüllere, örnegin yoluyla doldurulur. Örnek B-2 Asagidaki imal edilir: bilesimin yumusak bilesik, karistiricida ve jelatin jelatin kapsülleri laktoz talk buna eklenir ve iyice karistirilir. kapsüllere 2 ve 3'üncü terkip maddeleri uygun bir karistiricida Karisim karistiriciya geri Karisim, su sekilde terkip maddesi mg/kapsül Formül I veya II bilesigi 5 Sari mum 8 Hidrojenize soya fasülyesi 8 Kismi olarak hidrojenize 34 bitkisel yaglar Soya fasülyesi yagi 110 Toplam 165 terkip maddesi mg/kapsül Jelatin 75 Gliserol %85 32 Karion 83 8 (kuru madde) Titan dioksit makine Demir oksit sari 1,1 Toplam 116,5 Üretim prosedürü Formül I veya Il'ye ait bir bilesik, diger bilesenlerin sicak eriyiginde çözündürülür ve karisim uygun boyuttaki yumusak jelatin kapsüllere doldurulur. Doldurulmus yumusakr jelatin kapsülleri, olagan prosedürlere göre islenir. Örnek C Asagidaki bilesimin süpozituvarlari su sekilde imal edilir: Bilesen mg/supoz.
Formül I veya II bilesigi 15 Supozituvar kütlesi 1285 Toplam 1300 Üretim Prosedürü Süpozituvar kütlesi bir cam veya çelik kap içinde eritilir, iyice karistirilir ve 45 °C'ye sogutulur. Bunun üzerine, ince toz haline getirilmis formül I bilesigi buna eklenir ve tamamen dagilincaya kadar karistirilir. Karisini uygun büyüklükte süpozituvar kaliplarina dökülür, sogumaya birakilir; süpozituvarlar daha sonra kaliplardan çikarilir ve balmumu kagidi veya metal folyoda ayri ayri paketlenir. Örnek D Asagidaki bilesimin enjeksiyon çözeltileri su sekilde imal Bilesen mg/enjeksiyon çözeltisi.
Formül I bilesigi 3 Polietilen Glikol 400 150 asetik asit pH 5,0 için yeterli miktar enjeksiyonluk su çözeltileri en fazla 1,0 ml Üretim prosedürü Formül 1 veya II'ye ait bir bilesik, bir Polietilen Glikol 400 karisimi ve enjeksiyon için su (kisim) içerisinde çözündürülür. pH degeri, asetik asit ile 5,0'a ayarlanir.
Hacim, suyun kalan miktari ilave edilerek 1,0 ml'ye ayarlanir. Çözelti filtrelenir, uygun bir fazlalikla flakonlara doldurulur ve sterilize edilir. Örnek E Asagidaki bilesimin tek dozluk paketleri su sekilde imal terkip maddesi mg/tek dozluk paket Formül 1 veya 11 bilesigi 50 Laktoz, ince toz 1015 Mikrokristallin selüloz (AVICEL 1400 PH 102) Sodyum karboksimetil seluloz 14 Polivinilpirrolidon K 30 10 Magnezyum stearat 10 Toplam 2500 Üretim prosedürü Formül 1 veya II'ye ait bir bilesik, laktoz, mikrokristallin selüloz ve sodyum karboksimetil selüloz ile karistirilir ve su içinde bir polivinilpirolidon karisimi ile granüle edilir.
Granülat, magnezyum stearat ve aroma verici katki maddeleri i1e karistirilir ve tek dozluk paketlere doldurulur.

Claims (4)

ISTEMLER
1.Asagidakilerden seçilen bir GlyTl inhibitörü olup,
izopropoksi-S-metansülfonil-fenil)-metanon
(5-triflorometil-piridin-Z-il)-piperazin-l-il]-metanon
4-izopropoksi-N-metil-3-[4-(4-triflorometil-fenil)-piperazin-
l-karbonil]-benzensülfonamit
metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-
metanon
fenil]-(3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-
il)-metanon
fenil]-(6-triflorometil-l,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-
il)-metanon
fenil]-(5-metoksi-6-triflorometil-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-
metanon
özelligi; orak hücre hastaligi, talasemiden seçilen
hematolojik bozukluklarin tedavisinde ve önlenmesinde
kullanim için, özellikle de kalitsal hemokromatozun tedavisi
için olmasidir.
2.Istem l'e göre kullanim için bir GlyTl inhibitörü olup,
özelligi; burada GlyTl inhibitörünün asagidakinden
seçilmesidir:
metansülfonil-2-((S)-2,2,2-trifloro-l-metil-etoksi)-fenil]-
metanon.
3.Istem l'e göre kullanim için bir GlyTl inhibitörü olup,
özelligi; burada GlyTl inhibitörünün asagidakinden
seçilmesidir:
fenil]-(3-triflorometil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-
il)-metanon.
4.Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanim için
bir GlyTl inhibitörü olup, özelligi; burada GlyTl
inhibitörünün farmasötik olarak kabul edilebilir bir formda
ve farmasötik bir bilesimin parçasi olmasi ve burada
bozuklugun orak hücre hastaligi ve talasemi, demir asiri
yüklenme sendromu, özellikle kalitsal hemokromatozdan
seçilmesidir.
TR2018/09598T 2014-04-30 2015-04-27 Hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanım için glyt1 inhibitörleri. TR201809598T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14166497 2014-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809598T4 true TR201809598T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=50677958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09598T TR201809598T4 (tr) 2014-04-30 2015-04-27 Hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanım için glyt1 inhibitörleri.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9877963B2 (tr)
EP (1) EP3137073B1 (tr)
JP (1) JP6283766B2 (tr)
KR (1) KR101869185B1 (tr)
CN (1) CN106163520B (tr)
AR (1) AR100209A1 (tr)
CY (1) CY1120508T1 (tr)
ES (1) ES2683184T3 (tr)
HR (1) HRP20181205T1 (tr)
MA (1) MA39927B1 (tr)
MY (1) MY189930A (tr)
PH (1) PH12016501784B1 (tr)
PT (1) PT3137073T (tr)
RS (1) RS57535B1 (tr)
SG (2) SG10201909382UA (tr)
SI (1) SI3137073T1 (tr)
TR (1) TR201809598T4 (tr)
WO (1) WO2015165842A1 (tr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3199156A1 (de) * 2016-02-01 2017-08-02 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Verwendung von glycin-transporter-1-antagonisten als zentralnervöse analgetika
CU20200106A7 (es) * 2018-06-20 2021-08-06 Axcella Health Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de hemoglobinopatías y talasemias
WO2021142329A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
EP4304597A1 (en) * 2021-03-12 2024-01-17 Disc Medicine, Inc. Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder
WO2022241274A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
CN118043050A (zh) * 2021-05-27 2024-05-14 迪斯克医药公司 用固体形式的比托哌汀治疗红细胞生成性原卟啉病、x连锁原卟啉病或先天性红细胞生成性卟啉病的方法
WO2023235326A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Disc Medicine, Inc. Compositions and methods for treating hepatic porphyrias with glycine transport inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA009986B1 (ru) * 2003-08-11 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиперазин с or-замещенной фенильной группой и его применение в качестве ингибиторов glyt1
CA2596636C (en) * 2005-02-07 2016-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclyl substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1

Also Published As

Publication number Publication date
AR100209A1 (es) 2016-09-21
CY1120508T1 (el) 2019-07-10
PH12016501784A1 (en) 2016-11-07
WO2015165842A1 (en) 2015-11-05
SI3137073T1 (sl) 2018-09-28
CN106163520A (zh) 2016-11-23
US9877963B2 (en) 2018-01-30
JP6283766B2 (ja) 2018-02-21
MA39927B1 (fr) 2018-09-28
MA39927A (fr) 2017-03-08
KR20160130517A (ko) 2016-11-11
CN106163520B (zh) 2019-12-13
HRP20181205T1 (hr) 2018-09-21
EP3137073B1 (en) 2018-06-06
KR101869185B1 (ko) 2018-06-19
MY189930A (en) 2022-03-22
RS57535B1 (sr) 2018-10-31
SG10201909382UA (en) 2019-11-28
EP3137073A1 (en) 2017-03-08
US20170042888A1 (en) 2017-02-16
ES2683184T3 (es) 2018-09-25
JP2017511385A (ja) 2017-04-20
PT3137073T (pt) 2018-07-27
PH12016501784B1 (en) 2016-11-07
SG11201608397UA (en) 2016-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201809598T4 (tr) Hematolojik bozuklukların tedavisinde kullanım için glyt1 inhibitörleri.
EP2200613B1 (en) Phenazine derivatives and uses thereof
CN110478353B (zh) 治疗和预防同种抗体驱动的慢性移植物抗宿主病的方法
US7879866B2 (en) Inhibition of the activity of the capsaicin receptor in the treatment of obesity or obesity-related diseases and disorders
CN107690281A (zh) 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
Impicciatore et al. Nutlins and ionizing radiation in cancer therapy
CA3183081A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
CN105492010B (zh) 用于治疗相移睡眠障碍的V1a拮抗剂
CN112839656A (zh) 急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂
US20110129463A1 (en) Quinazolin-4(3A)-One Derivatives and Methods of Use Thereof
WO2022025204A1 (ja) ＥｐｏＲアンタゴニストによる疾患の処置
TW202320792A (zh) 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
US20220241267A1 (en) Bisaminoquinolines and bisaminoacridines compounds and methods of their use
US11878018B1 (en) Phosphorylation of Syntaxin 17 by TBK1 controls autophagy initiation
JP7201273B2 (ja) ３－（３，５－ジブロモ－４－ヒドロキシベンジリデン）－５－ヨード－１，３－ジヒドロインドール－２－オンのアンモニウム塩及びその使用
WO2016111957A1 (en) Chloroquinoline triazole compounds, composition and uses
JP2017513844A (ja) 知的障害の処置のためのｍＧｌｕ２／３アンタゴニスト
US20130203789A1 (en) Novel Inhibitors of LYN Kinase and Methods Using Same
WO2022192252A1 (en) Use of nadolol to treat chronic obstructive pulmonary disease by blockage of the arrestin-2 pathway
JP2019123723A (ja) 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
EP4077329A1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds useful for the treatment of platinum-resistant cancer
CN116635036A (zh) 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途
Lepkowsky PHARMACOLOGY OF PAROXETINE
KR20220139452A (ko) 이식편 대 숙주 질환의 치료 및 예방 방법