CN112839656A - 急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种对急性骨髓性白血病显示出实际效果的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂。根据本发明,提供一种急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其包含每次给药量在规定范围内的、(S,E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)‑4‑戊炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲氨基)‑N‑甲基‑2‑丁烯酰胺等本说明书中规定的通式[1]所表示的化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂。
背景技术
已经报道了具有优异的Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制活性并且可用作医药品的原料药的含氮杂环化合物(专利文献1及专利文献2)。并且,已经报道了用于处理包含上述含氮杂环化合物的FLT3突变阳性癌的医药组合物(专利文献3)。进而,已经报道了含氮杂环化合物的制造方法及其中间体(专利文献4)。以下,有时将专利文献3中记载的通式[1]所表示的化合物或其盐简称为化合物A。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2013/157540号小册子
专利文献2:国际公开第2015/056683号小册子
专利文献3:国际公开第2016/027904号小册子
专利文献4:国际公开第2017/010535号小册子
FLT3在造血细胞的增殖和分化中起到重要作用。虽然在正常的骨髓中,在造血干细胞和先驱细胞等中确认到FLT3的表达,但在血液癌中,通过FLT3过度的表达或者FLT3发生变异,从而通过FLT3信号转导途径的激活,有助于癌的恶性增殖。期望有针对这种疾病的新的治疗方法。
迄今为止,还没有对急性骨髓性白血病患者使用化合物A的结果报告。因此,化合物A会显示出什么样的血中动态,尚未知晓。要使化合物A对急性骨髓性白血病患者发挥其药效,维持24小时以上规定的血中浓度以上十分重要,但使用多少给药量才能实现其药效,若不对急性骨髓性白血病患者给药,本领域的技术人员也无法设想。并且,关于化合物A,关于为了对急性骨髓性白血病患者显示出实际治疗效果而所需的、应维持24小时以上规定的血中浓度的值,到目前为止也不曾进行研究。本发明的课题在于提供一种对急性骨髓性白血病患者显示出实际治疗效果的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂。
发明内容
发明要解决的技术课题
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究,结果发现通过将每日给药次数及每次给药量设定在规定的范围内,经24小时以上能够实现超过40ng/mL的血浆中药物浓度。并且,本发明人等还发现,在上述条件下使用化合物A的情况下,化合物A对急性骨髓性白血病发挥优异的治疗效果。本发明是基于上述见解而完成的。
即,本发明提供下述内容。
<1>一种急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其包含通式[1]所表示的化合物或其盐(化合物A),
在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg,或者,在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg。
[化学式编号1]
式中,
R1表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
R2表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
m表示1~3的整数,
m个R4相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,选自m个中的1个R4可以与R3一起形成可以被取代的C1-6亚烷基,
m个R5相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
X1表示氧原子、N(R20)(式中,R20表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基。)、C(=O)、C(=O)-N(R20)(式中,R20具有与上述相同的含义。)或键合键,
X2表示可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的2价的脂环式烃基或可以被取代的2价的芳香族烃基,
n表示0~3的整数,
n个R6相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
n个R7相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
X3表示可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的C2-6亚烯基、可以被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(=O)(式中,R20具有与上述相同的含义。),
R8表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R9表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基、可以被取代的C2-6炔基或可以被取代的C3-8环烷基,
R8及R9可以与它们所键合的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基,
R10表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R11表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基、可以被取代的C2-6炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基。
<2>根据<1>所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日2次给药时,每次给药量为35~150mg。
<3>根据<1>所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日2次给药时,每次给药量为35~100mg。
<4>根据<1>至<3>中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
R10为氢原子,
X1为C(=O)-N(R20)(式中,R20表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基。)。
<5>根据<1>至<4>中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
X3为可以被取代的C2-6亚炔基。
<6>根据<1>至<5>中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
通式[1]所表示的化合物为(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺。
<7>根据<1>所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日3次给药时,每次给药量为35~150mg。
<8>根据<1>所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日3次给药时,每次给药量为35~100mg。
<9>根据<1>至<8>中任一项所述的抗肿瘤剂,其为口服制剂。
(A1)一种用化合物A治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日2次给药,每次给药量为25~225mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(A2)一种用化合物A治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日3次给药,每次给药量为20~150mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(B1)一种需要治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日2次给药,每次给药量为25~225mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(B2)一种需要治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日3次给药,每次给药量为20~150mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(C1)一种化合物A的用途,其用于制造急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg。
(C2)一种化合物A的用途,其用于制造急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg。
(D1)一种化合物A,其用于急性骨髓性白血病的治疗,在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg。
(D2)一种化合物A,其用于急性骨髓性白血病的治疗,在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg。
发明效果
化合物A对急性骨髓性白血病发挥治疗效果。即,根据本发明,提供一种对急性骨髓性白血病显示出效果的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂。
附图说明
图1表示针对使用化合物A1后的患者的血浆中浓度与血浆抑制活性(PlasmaInhibitory activity,PIA)试验结果的相关图表。
图2表示1日给药1次(QD)的模拟结果。
图3表示1日给药2次(BID)的模拟结果。
图4表示1日给药3次(TID)的模拟结果。
具体实施方式
除了特别记载的情况以外,本发明中“~”所表示的范围包含两端的值。
“对象”是指,需要其预防或者治疗的人类、小鼠、猴子、家畜等哺乳动物,优选为需要其预防或者治疗的人类。
“预防”是指,抑制发作、降低发作风险或延迟发作等。
“治疗”是指,对成为对象的疾病或状态进行改善或抑制进展(维持或延迟)等。
“处理”是指,对各种疾病的预防或治疗等。
“肿瘤”是指,良性肿瘤或恶性肿瘤。
“良性肿瘤”是指,肿瘤细胞及其序列呈接近其来源的正常细胞的形式,不具有浸润性或转移性的肿瘤。
“恶性肿瘤”是指,肿瘤细胞的形式或其序列与其来源的正常细胞不同,显示出浸润性或转移性的肿瘤。
“每次给药量”是指,对人类每次使用化合物A的量。人类优选为成人。
作为卤素原子,可以列举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
作为C1-6烷基,可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状C1-6烷基。
作为C1-3烷基,可以列举甲基、乙基、丙基或异丙基。
作为C2-6烯基,可以列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C2-6烯基。
作为C2-6炔基,可以列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的C2-6炔基。
作为C3-8环烷基,可以列举环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-8环烷基。
作为芳基,可以列举苯基或萘基。
作为芳基C1-6烷基,可以列举芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C1-6烷基。
作为C1-6烷氧基,可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状、环状或支链状的C1-6烷氧基。
作为C1-3烷氧基,可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
作为C1-6烷氧基C1-6烷基,可以列举甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为芳基C1-6烷氧基C1-6烷基,可以列举苄氧基甲基及苯乙基氧基甲基等芳基C1-6烷氧基C1-6烷基。
作为C2-6烷酰基,可以列举乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及三甲基乙酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
作为芳酰基,可以列举苯甲酰基或萘甲酰基。
作为杂环式羰基,可以列举烟酰基、壬酰基、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基(furoyl)。
作为(α-取代)氨基乙酰基,可以列举从氨基酸(可以列举甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异白氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、麸氨酸、天冬酰氨酸、麸酰氨酸、精氨酸、离氨酸、组氨酸、羟离氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸及羟脯氨酸等氨基酸。)衍生的N末端可以被保护的(α-取代)氨基乙酰基。
作为酰基,可以列举甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基、C2-6烷酰基、芳酰基、杂环式羰基或(α-取代)氨基乙酰基。
作为酰基C1-6烷基,可以列举乙酰基甲基、苯甲酰基甲基及1-苯甲酰基乙基等酰基C1-6烷基。
作为酰氧基C1-6烷基,可以列举乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基及1-(苯甲酰氧基)乙基等酰氧基C1-6烷基。
作为C1-6烷氧基羰基,可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷氧基羰基。
作为芳基C1-6烷氧基羰基,可以列举芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1-6烷氧基羰基。
作为芳氧基羰基,可以列举苯氧基羰基或萘氧羰基。
作为C1-6烷氨基,可以列举甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基及己氨基等直链状或支链状的C1-6烷氨基。
作为二(C1-6烷基)氨基,可以列举二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二(叔丁基)氨基、二戊氨基、二己氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
作为二(C1-3烷基)氨基,可以列举二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-3烷基)氨基。
作为C1-6烷基磺酰基,可以列举甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
作为芳基磺酰基,可以列举苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
作为C1-6烷基磺酰氧基,可以列举甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。
作为芳基磺酰氧基,可以列举苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
作为环状氨基,可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、高哌啶基、四氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、三唑基、四唑基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及喹啉基等作为形成上述环的杂原子包含一个以上的氮原子,还可以包含一个以上的氧原子或硫原子的环状氨基。
作为单环的含氮杂环基,可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、高哌啶基、八氢偶氮基、四氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、高哌嗪基、三唑基及四唑基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子的单环的含氮杂环基。作为单环的含氧杂环基,可以列举四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基或吡喃基。
作为单环的含硫杂环基,可以列举噻吩基。
作为单环的含氮/氧杂环基,可以列举噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、及吗啉基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的单环的含氮/氧杂环基。
作为单环的含氮/硫杂环基,可以列举噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、硫代吗啉基、1-氧化硫代吗啉基及1,1-二氧化硫代吗啉基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及硫原子的单环的含氮/硫杂环基。
作为单环的杂环基,可以列举单环的含氮杂环基、单环的含氧杂环基、单环的含硫杂环基、单环的含氮/氧杂环基或单环的含氮/硫杂环基。
作为二环式含氮杂环基,可以列举吲哚啉基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹啉基、辛烯基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹噁啉基、喹噁啉基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基及奎宁环基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子的二环式的含氮杂环基。
作为二环式含氧杂环基,可以列举2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、异苯并二甲酰基、1,3-苯并二氧戊基、1,3-苯并二氧杂烷基及1,4-苯并二氧杂烷基等作为形成上述环的杂原子仅包含氧原子的二环式的含氧杂环基。
作为二环式的含硫杂环基,可以列举2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等作为形成上述环的杂原子仅包含硫原子的二环式的含硫杂环基。
作为二环式的含氮/氧杂环基,可以列举苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃吡啶基、二氢二氧并吡啶基及二氢吡啶基噁嗪基等作为形成上述环的杂原子仅包含氮原子及氧原子的二环式的含氮/氧杂环基。
作为二环式的含氮/硫杂环基,可以列举苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等作为形成上述环的杂原子包含氮原子及硫原子的二环式的含氮/硫杂环基。
作为二环式的杂环基,可以列举二环式的含氮杂环基、二环式的含氧杂环基、二环式的含硫杂环基、二环式的含氮/氧杂环基或二环式的含氮/硫杂环基。
作为杂环基,可以列举单环的杂环基或二环式的杂环基。
作为C1-6亚烷基,可以列举亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及亚己基等直链状或支链状的C1-6亚烷基。
作为C1-3亚烷基,可以列举亚甲基、亚乙基或亚丙基。
作为C2-6亚烯基,可以列举亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基及亚戊烯基等直链状或支链状的C2-6亚烯基。
作为C2-6亚炔基,可以列举亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基及亚戊炔基等直链状或支链状的C2-6亚炔基。
作为2价的脂环式烃基,可以列举1,2-环丁烯、1,3-环丁烯、1,2-环戊烯、1,3-环戊烯、1,2-环己烯、1,3-环己烯、1,4-环己烯、双环(3.2.1)辛烯、双环(2.2.0)己烯及双环(5.2.0)壬烯基等从脂环式烃环去除2个氢原子而形成的基团。
作为2价的芳香族烃基,可以列举亚苯基、亚茚基、亚萘基、亚芴基、亚戊二烯基、亚蒽基及亚芘基(Pyrenylene)等从芳香族烃环去除2个氢原子而形成的基团。
作为甲硅烷基,可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
作为氨基保护基,包含能够用作通常的氨基的保护基的所有基团,例如,可以列举T.W.格林(T.W.Greene)等人,有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版,第696~926页,2007年,约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言,可以列举芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
作为亚氨基保护基,包含能够用作通常的亚氨基的保护基的所有基团,例如,可以列举T.W.格林(T.W.Greene)等人,有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版,第696~868页,2007年,约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言,可以列举芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
作为羟基保护基,包含能够用作通常的羟基的保护基的所有基团,例如,可以列举T.W.格林(T.W.Greene)等人,有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版,第16~299页,2007年,约翰·威利父子出版公司(JohnWiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言,例如,可以列举C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
作为羧基保护基,包含能够用作通常的羧基的保护基的所有基团,例如,可以列举T.W.格林(T.W.Greene)等人,有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版,第533~643页,2007年,约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言,可以列举C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基C1-6烷基、酰氧基C1-6烷基或甲硅烷基。
〔通式[1]的化合物及其盐〕
本发明中的化合物A为通式[1]所表示的化合物及其盐。
[化学式编号2]
(式中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3、m及n具有与上述相同的含义。)
R1表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R1的C1-6烷基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
R1的可以被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为C1-3烷基。
R2表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为氢原子或可以被取代的C1-6烷基,更优选为可以被取代的C1-6烷基。
其他取代基为任意的情况下,R2的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以被选自如下中的一个以上的基团取代:可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氨基、可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、以及可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环基中的一个以上的基团。
取代基组A:卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C3-8环烷基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的芳基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的C1-6烷氨基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、可以被选自取代基组B中的一个以上的基团取代的杂环基、氧代基。
取代基组B:卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以被卤素原子或羟基取代的C1-6烷基、可以被卤素原子或羟基取代的C1-6烷氧基、芳基、杂环基、氧代基。
R2的可以被取代的C1-6烷基优选为可以被二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基,更优选为可以被二(C1-3烷基)氨基取代的C1-3烷基,进一步优选为二甲氨基甲基。
R2的可以被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为C1-3烷基,更优选为甲基。
关于R2的可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基中的各自的取代基,优选为可以被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基或可以被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的杂环基,更优选为可以被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基。
其中,可以被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基的二(C1-6烷基)氨基优选为二(C1-3烷基)氨基,更优选为二甲氨基。
可以被选自取代基组A-1中的一个以上的基团取代的杂环基的杂环基优选为氮杂环丁烷基、哌嗪基或吗啉基。
取代基组A-1:卤素原子、可以被保护的羟基、可以被羟基取代的C1-6烷基。
R3为氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为氢原子或C1-6烷基,更优选为C1-6烷基。
其他取代基为任意的情况下,R3的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以被卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的芳基及可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的杂环基中的一个以上的基团取代。
R3的可以被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为C1-3烷基,更优选为甲基。
m为1~3的整数,优选为1或2的整数,更优选为1的整数。
m个R4相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R4的C1-6烷基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
选自m个中的一个R4可以与R3一起形成可以被取代的C1-6亚烷基,可以被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为C1-3亚烷基,更优选为亚丙基。可以被取代的C1-6亚烷基的取代基优选为卤素原子、羟基或C1-3烷氧基,更优选为氟原子、羟基或甲氧基,进一步优选为氟原子或甲氧基。
m个R5相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为可以被取代的C1-6烷基。
其他取代基为任意的情况下,R5的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
R5的可以被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为C1-3烷基,更优选为甲基。
n为0~3的整数,优选为0或1的整数,更优选为0的整数。
n个R6相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,优选为氢原子或C1-6烷基,更优选为氢原子。
n个R7相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,优选为氢原子或C1-6烷基,更优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R6及R7的C1-6烷基可以被卤素原子、氰基、可以被保护的氨基或可以被保护的羟基取代。
R8表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R6的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
R9为可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基或可以被取代的C3-8环烷基,优选为可以被取代的C1-6烷基或可以被取代的C3-8环烷基,更优选为可以被取代的C1-6烷基。
其他取代基为任意的情况下,R9的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-8环烷基可以被选自如下中的一个以上的基团取代:卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基及可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基。
R9的可以被取代的C1-6烷基优选为不具有取代基的C1-6烷基。
R9的可以被取代的C1-6烷基的C1-6烷基优选为C1-3烷基。
R9的可以被取代的C1-6烷基的取代基优选为卤素原子或C1-3烷氧基,更优选为甲氧基。
R8及R9可以与它们所键合的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基,可以被取代的环状氨基的环状氨基优选为吗啉基。
其他取代基为任意的情况下,R8及R9与它们所键合的氮原子一起形成的环状氨基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基及氧代基中的一个以上的基团取代。
R10为氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R10的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以被选自如下中的一个以上的基团取代:卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基及可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基。
R11为可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基、可以被取代的C2-6炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基,优选为可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基,更优选为可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基,更优选为可以被取代的芳基。
其他取代基为任意的情况下,R11的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、芳基或杂环基可以被选自如下中的一个以上的基团取代:卤素原子、氰基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基及可以被选自取代基组A中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基。
R11的可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基的各自的取代基优选为可以被选自取代基组A-2中的一个以上的基团取代的C1-6烷氧基。
取代基组A-2:卤素原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、杂环基。
R11的可以被取代的C1-6烷基优选为经取代的C1-6烷基,更优选为经取代的C1-3烷基,进一步优选为经取代的乙基。
R11为经取代的C1-6烷基的情况下,C1-6烷基的取代基优选为杂环基,更优选为吡啶基、吡咯烷基或吗啉基。
R11的可以被取代的芳基优选为经取代的芳基,更优选为经取代的苯基。
R11为经取代的苯基的情况下,苯基的取代基优选为卤素原子、氰基或氨甲酰基,更优选为氟原子或氰基。
R11为经取代的苯基的情况下,苯基在邻位不具有取代基,优选在间位或对位具有取代基,更优选仅在对位具有取代基。
间位或对位的优选取代基如上述。
R11的可以被取代的杂环基优选为可以被取代的吡啶基、可以被取代的吲唑基、可以被取代的吡唑并吡啶基或可以被取代的异喹啉基。
X1为氧原子、N(R20)(式中,R20具有与上述相同的含义。)、C(=O)、C(=O)-N(R20)(式中,R20具有与上述相同的含义。)或键合键,优选为C(=O)-N(R20)(式中,R20具有与上述相同的含义。)。
R20为氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,优选为氢原子。
其他取代基为任意的情况下,R20的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
X2为可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的2价的脂环式烃基或可以被取代的2价的芳香族烃基,优选为可以被取代的C1-6亚烷基或可以被取代的2价的脂环式烃基。
其他取代基为任意的情况下,X2的C1-6亚烷基、2价的脂环式烃基或2价的芳香族烃基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
X2的可以被取代的C1-6亚烷基优选为未经取代的C1-6亚烷基。
X2的可以被取代的C1-6亚烷基的C1-6亚烷基优选为亚甲基、亚乙基或三亚甲基,更优选为三亚甲基。
X2的可以被取代的C1-6亚烷基的取代基优选为C1-6烷基,更优选为C1-3烷基,进一步优选为乙基。
X2的可以被取代的2价的脂环式烃基优选为未经取代的2价的脂环式烃基。
X2的可以被取代的2价的脂环式烃基的2价的脂环式烃基优选为环丁烯或环己烯,更优选为环丁烯。
X2为环丁烯的情况下,优选为下述式[2]
[化学式编号3]
(式中,*表示键合位置。)所表示的环丁烯,更优选为下述式[3]
[化学式编号4]
(式中,*表示键合位置。)所表示的环丁烯。
X2为环己烯的情况下,优选为下述式[4]
[化学式编号5]
(式中,*表示键合位置。)所表示的环己烯。
X2的可以被取代的2价的芳香族烃基的2价的芳香族烃基优选为亚苯基。
X2为亚苯基的情况下,优选为下述式[5]
[化学式编号6]
(式中,*表示键合位置。)所表示的亚苯基。
X2的可以被取代的2价的芳香族烃基的取代基优选为卤素原子或C1-6烷基。
取代基为卤素原子的情况下,优选为氯原子。
取代基为C1-6烷基的情况下,优选为C1-3烷基,更优选为甲基。
X3为可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的C2-6亚烯基、可以被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(=O)(式中,R20具有与上述相同的含义。),优选为可以被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(=O)(式中,R20具有与上述相同的含义。),更优选为可以被取代的C2-6亚炔基。
其他取代基为任意的情况下,X3的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基可以被选自卤素原子、氰基、可以被保护的氨基及可以被保护的羟基中的一个以上的基团取代。
X3的可以被取代的C2-6亚炔基的C2-6亚炔基优选为亚乙炔基。
作为通式[1]的化合物的盐,能够列举通常已知的氨基等碱性基、羟基及羧基等酸性基中的盐。
作为碱性基中的盐,例如,可以列举:与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等矿酸的盐;与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐;以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐等。
在上述盐中,作为优选的盐,可以列举药理学上可接受的盐。更优选的盐为琥珀酸盐。
盐可以为酸酐、水合物或溶剂化物。
作为化合物A(通式[1]所表示的化合物),具体而言,可以列举专利文献3的0130段以后的表1-1~表1-4中记载的化合物。
尤其优选的化合物为(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺,在本说明书中,特别地将该化合物称为化合物A1。
化合物A1有时称为(S,E)-N-{1-[(5-{2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基}戊-4-炔-1-基)氨基]-1-氧丙烷-2-基}-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺。
另外,作为化合物A,可以为专利文献1的通式[1]所表示的化合物或盐,能够援用和参照其说明,并且这些内容被援用于本申请说明书中。
并且,作为化合物A的其他优选的化合物,可以列举以下。
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺:(S,E)-4-(dimethylamino)-N-(1-((5-(2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)pent-4-yn-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide(专利文献3的化合物34)、
(E)-4-(二甲氨基)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-氟苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺:(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((3-fluorophenyl)amino)-4-(propylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide(专利文献3的化合物39)、
(E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(环丙基氨基)-2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺:(E)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((4-(cyclopropylamino)-2-((4-fluorophenyl)amino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-4-(dimethylamino)-N-methylbut-2-enamide(专利文献3的化合物40)、
(E)-4-(二甲基氨基)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-氟苯基)氨基)-4-(甲基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)环丁基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺:(E)-4-(dimethylamino)-N-((S)-1-(((1s,3R)-3-((2-((4-fluorophenyl)amino)-4-(methylamino)pyrimidin-5-yl)ethynyl)cyclobutyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-N-methylbut-2-enamide(专利文献3的化合物41)。
接着,对化合物A的制造方法进行说明。例如,能够由专利文献4中记载的方法来制造化合物A。并且,能够由专利文献2中记载的方法来制造盐。
接着,对包含化合物A的医药组合物进行说明。可以以医药组合物的方式给患者给药。医药组合物含有选自包括化合物A、以及纤维素类、糖类及糖醇的组群中的至少一种以上。
医药组合物优选具有优异的溶离性,例如,在第17改正日本药典溶离试验法(桨式搅拌法)中,将pH4.5的乙酸缓冲液设为试验溶液,转速设为50次/分钟的溶离试验中的30分钟后的溶离率为85质量%以上。
作为纤维素类,例如,可以列举水不溶性纤维素衍生物及水溶性纤维素衍生物等,可以优选地列举水不溶性纤维素衍生物。
作为水溶性纤维素衍生物,例如,可以列举羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素及羧甲基纤维素钠等。
作为水不溶性纤维素衍生物,例如,可以列举结晶纤维素、粉末纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠及低取代度羟丙基纤维素等,可以优选地列举结晶纤维素及粉末纤维素等,可以更优选地列举结晶纤维素。
作为结晶纤维素,例如,可以列举Ceolus KG-1000(Asahi Kasei)、Ceolus PH101(Asahi Kasei)及Ceolus PH-F20JP(Asahi Kasei)等,可以优选地列举Ceolus KG-1000(Asahi Kasei)。
作为糖类,可以列举白糖、乳糖、麦芽糖及葡萄糖,可以优选地列举乳糖及麦芽糖,可以更优选地列举乳糖。
进而,作为乳糖,可以列举乳糖水合物、无水乳糖、进行了喷雾干燥处理的乳糖水合物及进行造粒的乳糖水合物等。
作为糖醇,例如,可以列举甘露糖醇、赤藻糖醇及木糖醇,可以优选地列举甘露糖醇及赤藻糖醇,可以更优选地列举赤藻糖醇。
这些纤维素类、糖类及糖醇可以使用1种或组合使用2种以上。
将纤维素类、糖类及糖醇总合的含有率相对于组合物优选为5~95%,更优选为10~90%,进一步优选为15~75%。
医药组合物可以含有润滑剂。作为本发明中使用的润滑剂,例如,可以列举硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及固化油等,可以优选地列举硬脂酸镁及硬脂酰富马酸钠。
作为硬脂酸镁,例如,可以列举PartechTMLUB MST(Merck)、硬脂酸镁(植物性)(Taihei Chemical Industrial)及日本药典硬脂酸镁JPM(SAKAI CHEMICAL INDUSTRY)等。
作为硬脂酰富马酸钠,例如,可以列举PRUV(JRS PHARMA)。
润滑剂的含有率相对于组合物优选为0.05~35%,更优选为0.5~20%,更优选为1~15%。
在医药组合物中,能够使用制剂上可接受的制剂助剂。
作为制剂助剂,可以列举崩解剂、粘合剂、矫味剂、着色剂、增香剂、表面活性剂、包衣剂及增塑剂。
医药组合物能够适当地使用医药上可接受的赋形剂、润滑剂及制剂助剂来用作片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、快速崩解片剂、用时溶解型制剂、干糖浆或粉体制剂等制剂。优选为硬胶囊剂及片剂,更优选为硬胶囊剂。硬胶囊可以列举作为原料而制造明胶、羟丙甲纤维素或聚三葡萄糖等的硬胶囊,可以优选地列举由羟丙甲纤维素制造的硬胶囊。例如,可以列举Vcaps Plus(Capsugel)、Quarry V(Qualicaps)。硬胶囊剂的大小优选为0号~4号,更优选为2~4号。
医药组合物的制造并无特别限定,通过常规方法实施即可。
作为医药组合物的制造方法,例如,可以列举将原料的混合物填充或压片到硬胶囊的方法。进而,可以列举将原料的混合物进行造粒,并将所获得的造粒物填充或压片到硬胶囊的方法。
(急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂)
本发明的这种化合物A能够用作抗肿瘤剂或者用作医药组合物的有效成分。根据本发明,可提供一种包含化合物A的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂。下述给药可以在饭前、饭中及饭后中的任意时间,但优选饭前。给药前优选在进餐后经过1小时以上之后给药,更优选经过2小时以上之后给药,尤其优选经过6小时以上之后给药。给药后优选经过1小时以上之后采取进餐,更优选经过2小时以上之后进餐。
本发明涉及一种包含化合物A的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其在1日(BID给药)2次给药时,每次给药量为25~225mg。通过设定在这些给药量的范围,能够使副作用最小化且使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化。
BID给药时的每次给药量优选为35~150mg,更优选为35~100mg,进一步优选为40~90mg。
BID给药时的每次给药量的下限值为25mg,优选为35mg,进一步优选为50mg,尤其优选为60mg。
BID给药时的每次给药量的上限值为225mg,优选为200mg,进一步优选为150mg,尤其优选为130mg。
本发明涉及一种包含化合物A的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其在1日(TID给药)给药3次时,每次给药量为20~150mg。通过设定在这些给药量的范围,能够使副作用最小化且使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化。
TID给药时的每次给药量优选为35~150mg,更优选为35~100mg。
TID给药时的每次给药量的下限值为20mg,优选为35mg,进一步优选为50mg,尤其优选为60mg。
TID给药时的每次给药量的上限值为200mg,优选为100mg,进一步优选为80mg,尤其优选为50mg。
本发明涉及一种包含化合物A的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其在1日1次饭前给药(QD给药)时,每次给药量为50~300mg。通过设定在这些给药量的范围,能够使副作用最小化且使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化。在QD给药时,为了使作为抗肿瘤剂的治疗效果最大化,最好以24小时为标准,在患者空腹时给药。因此,给药前优选在从进餐开始经过1小时以上之后给药,更优选经过2小时以上之后给药,尤其优选经过6小时以上之后给药。给药后优选经过1小时以上之后进餐,更优选经过2小时以上之后进餐。在QD给药的情况下,优选在早餐前给药。
QD给药时的每次给药量优选为75~275mg,优选为75~250mg,优选为75~225mg,优选为100~225mg,更优选为100~150mg。
QD给药时的每次给药量的下限值为50mg,优选为75mg,进一步优选为100mg。
QD给药时的每次给药量的上限值优选为275mg,优选为250mg,优选为225mg,优选为200mg,进一步优选为150mg。
(A3)本发明提供一种用化合物A治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日1次饭前给药,每次给药量为50~300mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(B3)本发明提供一种需要治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日1次饭前给药,每次给药量为50~300mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
(C3)本发明提供一种化合物A的用途,其用于制造急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,在1日1次饭前给药时,每次给药量为50~300mg。
(D3)本发明提供一种化合物A,其用于急性骨髓性白血病的治疗,在1日1次饭前给药时,每次给药量为50~300mg。
作为给药方法,能够将28天作为1个周期,以上述1日的给药量,每天给药。
作为本发明的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂的剂型的例子,可以列举口服制剂,例如,可以列举胶囊剂。给药剂型能够利用各本领域具有一般知识的技术人员所公知的常规制剂方法来制造。
本发明的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂能够有效地使用于急性骨髓性白血病的治疗。本发明的急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂能够用作抗癌剂。
本发明提供一种向急性骨髓性白血病患者给药抗肿瘤剂的方法,该方法中,抗肿瘤剂包含化合物A,并且1日2次给药,每次给药量为25~225mg,或者1日3次给药,每次给药量为20~150mg。
本发明提供一种用化合物A治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日2次给药,每次给药量为25~225mg,或以1日3次给药,每次给药量为20~150mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
本发明提供一种需要治疗急性骨髓性白血病的方法,包括将化合物A以1日2次给药,每次给药量为25~225mg,或以1日3次给药,每次给药量为20~150mg,用于需要治疗急性骨髓性白血病的对象(包括人类的哺乳动物)。
本发明提供一种化合物A的用途,其用于制造急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg,或在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg。
本发明提供一种化合物A,其用于急性骨髓性白血病的治疗,在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg,或在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg。
实施例
以下,通过实施例对本发明进行进一步详细的说明,但本发明并不限于这些实施例。
<化合物A1的琥珀酸盐的制备>
根据上述专利文献4的实施例中记载的方法合成(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺,并且通过上述专利文献2的实施例中记载的方法制成琥珀酸盐并使用于以下试验中。
<口服制剂的制备>
将化合物A的琥珀酸盐制成胶囊制剂,并获得了口服制剂。
在以下治疗中使用了该口服制剂。另外,在位于美国马里兰州巴尔的摩市的约翰霍普金斯大学(以下,JH)、位于宾夕法尼亚州的费城市的宾夕法尼亚大学(以下,UPENN)、位于伊利诺伊州芝加哥市的西北大学(以下,NW)及位于加利福尼亚州旧金山市的加利福尼亚大学旧金山分校(以下,UCSF)进行了治疗。
<参考试验1>
在包括急性骨髓性白血病患者的临床试验中,测量了将化合物A1以1日1次10mg或1日1次20mg的量反复给药的7位患者(患者1~7)的周期1(1周期为28天)的第1日、第8天、第15天、第22天、周期2的第1日的投药前和给药后4小时、及化合物A1的投药结束日的血浆中的浓度。并且,使用同一患者的同一时间点的血浆样品进行了血浆抑制活性(PlasmaInhibitory activity,PIA)试验(Blood、2006年、第108卷、3477-3483页)。将这些血浆中的浓度与PIA试验结果的相关图示于图1。在图1中,○、□、△、●、▲、■及×分别表示患者1~7的各个结果。另外,在给药的患者中未确认到严重的副作用。
如图1所示,在PIA试验中,回归直线大于30ng/mL时,磷酸化抑制率达到100%,因此可知为了显示出明显的FLT3磷酸化抑制率,要求40ng/mL以上的血浆中浓度。
<实施例1>
使用从10位急性骨髓性白血病患者获得的198种化合物A1血浆中浓度数据实施了群体药代动力学分析。群体药代动力学分析软件使用了NONMEM(注册商标)(ICONDevelopment Solutions Co.,Ltd.,软件版本(Software version)7.3)。为了利用由群体药代动力学分析推测的参数来研究可获得血浆中药物浓度超过40ng/mL(预期药效的目标值)的给药量,将实施了1日1次(QD)50mg的QD给药时,1日2次,1次25~75mg的BID给药时及1日3次,1次10~75mg的TID给药时的药物浓度变化的模拟的模拟结果示于图2~图4。在图2~图4中,虚线表示40ng/mL的线。
模拟的结果,总体平均值超过40ng/mL的给药量预测为在BID给药时为每次25mg以上,TID给药时为每次20mg以上。另一方面,在QD给药时,每次给药50mg时显示产生低于40ng/mL的状态。因此,可知分次给药作为尽可能地减少1日的投药量而维持超过40ng/mL的血浆中药物浓度的方法是有效的。
图3的BID给药中,能够推断如下:即使低用量也能获得目标血浆中药物浓度,化合物A1的血浆中浓度的变动幅度小,能够期待充分的治疗效果,并且抑制不良反应。
<实施例2:BID给药试验1>
对急性骨髓性白血病患者将化合物A1以1日2次,1次25~225mg的量进行BID饭前给药。可确认到较好的效果(例如,骨髓中的胚细胞(blast)比例的降低、PR以上的治疗效果)。具体的给药量为每次50mg、75mg、100mg或150mg。
作为前期治疗,患者接受基于阿糖胞苷、道诺霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)等化学疗法,通过前期治疗也有未达到CR、CRi、CRp、PR的。
<给药及治疗效果的判定>
治疗效果由以下标准判定。
评价骨髓穿刺受检体,并由以下标准判定。
CR(完全反应:Complete Response):确认不到奥尔氏杆(Auer rod)的骨髓胚细胞为5%以下,并且中性粒细胞数和血小板数分别为1,000/μL以上和100,000/μL以上的状态。
CRp(完全反应且血小板恢复不完全:Complete Response with incompleteplatelet recovery):骨髓胚细胞为5%以下且中性粒细胞数为1,000/μL以上,但血小板数为100,000/μL以下的状态。
CRi(完全反应且血液不完全恢复:Complete Response with incompletehematologic recovery):骨髓胚细胞为5%以下且不依赖输血,但中性粒细胞数为1,000/μL以下的状态。
PR(部分反应:Partial Response):在骨髓穿刺受检体中,骨髓胚细胞减少50%以上而成为5~25%的状态。
<结果>
对1位75岁的男性急性骨髓性白血病患者将化合物A1以1日2次,1次75mg的量进行了BID饭前给药。给药期间为35天。在给药第29天进行了骨髓检查,结果骨髓中的胚细胞比例从给药前的55%降低至18%。该患者在使用化合物A1之前进行了给药阿糖胞苷及伊达比星的缓解诱导疗法、以及给药阿扎胞苷的缓解诱导疗法,但患者并未完全治愈,本结果显示出化合物A1的有效性。
<实施例3:TID给药试验1>
对急性骨髓性白血病患者将化合物A1以1日3次,1次20~150mg的量进行TID饭前给药。可确认到较好的效果(例如,骨髓中的胚细胞比例的降低、PR以上的治疗效果)。
作为前期治疗,患者接受基于阿糖胞苷、道诺霉素、伊达比星等化学疗法,通过前期治疗也有未达到CR、CRi或者CRp的。
<实施例3:QD给药试验1>
对急性骨髓性白血病患者将化合物A1以1日1次,1次50~300mg的量进行饭前QD给药。更具体而言,给药量为50、75、100、150、225、300mg。可确认到较好的效果(例如,骨髓中的胚细胞比例降低、PR以上的治疗效果)。
作为前期治疗,患者接受基于阿糖胞苷、道诺霉素、伊达比星等化学疗法,通过前期治疗也有未达到CR、CRi或者CRp的。
[通式[1]的化合物及其盐的新医药用途]
通式[1]的化合物及其盐用于FLT3突变阳性癌的处理时是有用的(参照国际公开第2016/027904,且援用于本说明书中),且用于对现有药的突变阳性癌的处理是有用的。
本发明还提供一种包含通式[1]的化合物及其盐的对现有药的突变阳性癌的处理剂及抗癌剂、及包含将该抗癌剂给药至对象(优选为人类)的工序的用于处理对象中的FLT3突变阳性癌的方法。
并且,本发明还提供一种用于处理对上述现有药的突变阳性癌的方法中使用的通式[1]的化合物及其盐。作为通式[1]的化合物及其盐,使用上述化合物及其盐,其优选的化合物也相同。
作为突变阳性癌,存在血液癌,血液癌中包含例如,急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞性白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合症(MDS)及骨髓增生性疾病(MPD)等。其中,优选为AML。
其中,作为现有药,可以列举吉特替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)或米哚妥林(Midostaurin)。吉特替尼(Gilteritinib)为6-乙基-3-[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯氨基]-5-(噁烷-4-基氨基)吡嗪-2-羧酰胺:6-Ethyl-3-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-(oxan-4-ylamino)pyrazine-2-carboxamide。奎扎替尼(Quizartinib)为1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-吗啉代乙氧基)苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)尿素:1-(5-(tert-Butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl)phenyl)urea。米哚妥林(Midostaurin)为4'-N-苯甲酰基星形孢菌素:4'-N-benzoylstaurosporine。
若向患者给药抗癌剂,则有时产生突变阳性癌,并且有时减弱抗癌剂的效果(抑制作用)。吉特替尼(Gilteritinib)、奎扎替尼(Quizartinib)及米哚妥林(Midostaurin)的抑制作用减弱的突变阳性癌可以列举带有FLT3-ITD+D698N或FLT3-ITD+N676T变异的癌。关于FLT3-ITD+D698N,除了FLT3-ITD突变以外,还兼有相当于野生型FLT3的第698位的位置的天冬氨酸残基被天冬酰氨酸残基取代的变异,关于FLT3-ITD+N676T,除了FLT3-ITD变异以外,还兼有相当于野生型FLT3的第676位的位置的天冬酰氨酸残基被苏氨酸残基取代的变异。
[实施例:对突变型FLT3表达32D细胞的增殖的FLT3抑制药的抑制效果的评价]
<被测物质>
作为被测物质,使用了化合物A1的琥珀酸盐、奎扎替尼(Quizartinib)(ChemieTek公司制造)、吉特替尼(Gilteritinib)(ChemieTek公司制造)及米哚妥林(Midostaurin)(LKT Laboratories公司制造)。
<实验方法>
将按照随机诱变(Random mutagenesis)分析方法发现的表达FLT3基因突变(FLT3-ITD+D698N、+N676T)的32D细胞株分别培养一定期间(37℃、5%CO2设定、水蒸气饱和)之后,在384孔板(well plate)上以299细胞/孔(cells/well)的方式进行了播种。随机诱变(Random mutagenesis)分析方法遵循下述参考文献。
(参考文献)
Smith CC,Wang Q,Chin CS,et al.Validation of ITD mutations in FLT3 asa therapeutic target in human acute myeloid leukaemia.Nature.2012;485(7397):260-263.
将被测物质分别溶解于DMSO(二甲基亚砜)中,并制备了20mmol/L的DMSO溶液。用DMSO依次稀释之后,进一步用10%血清培养基稀释,分别制备了最终处理浓度的10倍浓度的被测物质溶液。培养基使用了RPMI 1640培养基(Thermo Fisher Scientific公司制造、产品编号11875-093)。将各被测物质溶液以成为共同比率为1/2的稀释系列的方式添加到各孔(well)中。除此以外,设置了在播种了细胞的孔(well)中仅添加未含有被测物质的DMSO的组(阳性对照组)以及仅加入培养基的孔(well)中仅添加未含有被测物质的DMSO的组(阴性对照组)。在添加被测物质溶液之后的第3天,使用《细胞的》ATP测量试剂Ver.2(TOYO B-Net公司制造)测量细胞内的ATP量,并对细胞生存率进行了评价。
将阴性对照组的发光信号量设为细胞生存率抑制100%,将阳性对照组的发光信号量设为细胞生存率抑制0%,并求出了抑制率。关于细胞生存率抑制50%的浓度(IC50值)使用XLFit软件Ver.3(注册商标)(CTC公司制)进行了计算。
按照表1的效果判定标准,从所获得的IC50值(nmol/L)判定FLT3抑制药对突变型FLT3表达32D细胞的增殖的抑制效果。将所获得的结果示于表2。
[表1]
[表2]
<结果及探讨>
化合物A1对表达FLT3-ITD+D698N的32D细胞的增殖发挥强的抑制作用,该表达FLT3-ITD+D698N的32D细胞与表达FLT3-ITD的32D细胞相比,吉特替尼(gilteritinib)或米哚妥林(midostaurin)的细胞增殖抑制作用减弱。并且,化合物A1同样地对奎扎替尼(quizartinib)或米哚妥林(midostaurin)的抑制作用大幅度减弱的表达FLT3-ITD+N676T的32D细胞的增殖也显示出很强的抑制作用。
从以上结果显示出化合物A1针对于对吉特替尼(gilteritinib)及米哚妥林(midostaurin)显示抵抗性的FLT3-ITD+D698N以及对奎扎替尼(quizartinib)及米哚妥林(midostaurin)显示抵抗性的FLT3-ITD+N676T的突变阳性癌有效。
产业上的可利用性
本发明的抗肿瘤剂对急性骨髓性白血病显示治疗效果并且有用。
Claims (9)
1.一种急性骨髓性白血病用抗肿瘤剂,其包含通式[1]所表示的化合物或其盐,
在1日2次给药时,每次给药量为25~225mg,或者,
在1日3次给药时,每次给药量为20~150mg,
[化学式编号1]
式中,
R1表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
R2表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R3表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
m表示1~3的整数,
m个R4相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,选自m个中的1个R4可以与R3一起形成可以被取代的C1-6亚烷基,
m个R5相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
X1表示氧原子、N(R20)、C(=O)、C(=O)-N(R20)或键合键,式N(R20)中,R20表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,式C(=O)-N(R20)中,R20具有与上述相同的含义,
X2表示可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的2价的脂环式烃基或可以被取代的2价的芳香族烃基,
n表示0~3的整数,
n个R6相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
n个R7相同或不同且表示氢原子或可以被取代的C1-6烷基,
X3表示可以被取代的C1-6亚烷基、可以被取代的C2-6亚烯基、可以被取代的C2-6亚炔基或N(R20)-C(=O),式中,R20具有与上述相同的含义,
R8表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R9表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基、可以被取代的C2-6炔基或可以被取代的C3-8环烷基,
R8及R9可以与它们所键合的氮原子一起形成可以被取代的环状氨基,
R10表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基,
R11表示可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基、可以被取代的C2-6炔基、可以被取代的C3-8环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日2次给药时,每次给药量为35~150mg。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日2次给药时,每次给药量为35~100mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
R10为氢原子,
X1为C(=O)-N(R20),式中,R20表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C2-6烯基或可以被取代的C2-6炔基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
X3为可以被取代的C2-6亚炔基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗肿瘤剂,其中,
通式[1]所表示的化合物为(S,E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基-2-丁烯酰胺。
7.根据权利要求1所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日3次给药时,每次给药量为35~150mg。
8.根据权利要求1所述的抗肿瘤剂,其中,
在1日3次给药时,每次给药量为35~100mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗肿瘤剂,其为口服制剂。
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