JPH11228408A - 抗マラリア剤 - Google Patents

抗マラリア剤

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JPH11228408A
JPH11228408A JP10032660A JP3266098A JPH11228408A JP H11228408 A JPH11228408 A JP H11228408A JP 10032660 A JP10032660 A JP 10032660A JP 3266098 A JP3266098 A JP 3266098A JP H11228408 A JPH11228408 A JP H11228408A
Authority
JP
Japan
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formula
compound
trichothecenes
acyloxy
group
Prior art date
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Pending
Application number
JP10032660A
Other languages
English (en)
Inventor
Junko Takashima
純子 高嶋
Arisuke Wataya
有佑 綿矢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Publication date
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 低濃度で優れた抗マラリア作用を有する新規
な抗マラリア剤を提供する。 【解決手段】 トリコテセン類、それらの水和物または
溶媒和物を有効成分とする抗マラリア剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トリコテセン類を
有効成分とする抗マラリア剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】マラ
リアはハマダラカによって媒介されるマラリア原虫が赤
血球内に寄生し発生感染症であり、一時は撲滅可能と考
えられた。しかし、マラリア原虫や媒介蚊の出現によ
り、全世界で年間３〜５億人がマラリアに感染し、その
死亡者は年間推定３００万人以上となり、人類に最も大
きな被害を及ぼしている感染症となっている。日本国内
でも輸入感染症として増加する傾向にあり中には診断、
治療の遅れから死亡する例も見られる。このような状況
に対し、ＷＨＯも新規化学療法剤の開発を重要な目標に
掲げている。
【０００３】一方、トリコテセン類はカビ毒として不完
全菌等の菌類から単離されている（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｆｕ
ｎｇａｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ）ｐ２１９（１９７１））。化学構造上の
共通点としては、１２，１３−エポキシド、９，１０−
二重結合、１〜４個の水酸基（アシル化されている事が
多い）があげられる。また、ベルカリン類やロリジン類
のように２つの水酸基の間に大員環が形成されているも
のもある。トリコテセン類は細胞毒性、抗真菌作用、植
物毒性などが報告されているが、抗マラリア作用を有す
ることに関する報告は本発明者の知るかぎり今までなさ
れていなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は天然有機化合
物が多様な生理活性を有することに着目し、多種類の天
然有機化合物について検討を重ねた結果、トリコテセン
類が強い抗マラリア作用を有することを見出し、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明によれば、トリコ
テセン類、それらの水和物または溶媒和物を有効成分と
する抗マラリア剤が提供される。本発明の好ましい態様
によれば、トリコテセン類が下記式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ6 はそれぞれ独立
して水素原子、水酸基またはＣ1 〜Ｃ 6 のアシロキシ
基、Ｒ3 は水素原子を表わし、Ｒ2 とＲ3 は一緒になっ
て２重結合している酸素原子を表わしても良い。Ｒ4 は
水素原子、水酸基またはアシロキシ基、Ｒ5 は水酸基ま
たはアシロキシ基を表わす。但し、Ｒ4 及びＲ5 がとも
にアシロキシ基である場合は、両アシロキシ基が結合し
て大員環を形成していても良い。）で表わされる抗マラ
リア剤が、また、トリコテセン類が下記式（II）〜（I
X）のいずれかの化合物である抗マラリア剤が提供され
る。
【０００７】
【化５】
【０００８】
【化６】
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の抗マラリア剤は、トリコ
テセン類を有効成分とし、代表的な例としては、前記式
（Ｉ）で表わされるトリコテセン類を有効成分として含
有する。前記式（Ｉ）中のＣ1 〜Ｃ6 のアシロキシ基と
しては、アセトキシ基、フォルミルオキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが挙げ
られる。アシロキシ基としては、前述のＣ1 〜Ｃ6 のア
シロキシ基と同じものが挙げられるがそれ以外にも化合
物（II）〜（VI）にみられるように２つのアシロキシ基
が結合して大員環を形成したものも挙げられる。
【００１２】前記式で表わされる化合物は、複数個の不
斉炭素を有しており、多数の異性体が存在しており、本
発明においては、これらの異性体もその範囲に含むもの
とする。なお、前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、遊
離形態、任意の水和物もしくは溶媒和物の形態でも用い
られる。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エ
チル、塩化メチレン等が挙げられる。本発明で用いるト
リコテセン類としては、市販品、それらを生産する菌類
を培養して、抽出、精製したもの、及び化学的に合成し
たもののいずれも用いることができる。
【００１３】例えば、本発明に用いる前記式（Ｉ）で表
わされるトリコテセン類の中で、前記式（II）のロリジ
ンＡ、前記式（II）のベルカリンＡ、前記式（VIII）の
Ｔ−２トキシンはＳｉｇｍａ社等により市販されてお
り、それを用いることができる。また、前記式（Ｉ）で
表わされるトリコテセン類は天然物であり、それを生産
する菌類を培養して、抽出、精製したものを用いてもよ
い。たとえば前記式（Ｖ）のマイトキシンＡは、Ｍｙｒ
ｏｔｈｅｃｉｕｍ ｒｏｒｉｄｉｕｍ（ＡＴＣＣ ６０
３７９）の培養液から抽出、精製できる（Ｊａｒｕｉｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ
ｇ．，９５，ｐ６８１（１９８６））。
【００１４】前記式（VI）のサトラトキシンＨは、Ｓｔ
ａｃｈｙｂｏｔｒｉｓ ａｔｒａを培養して単離するこ
とができる（Ｅｐｐｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，ｐ２４０（１９７７））。前記
式（VII)のトリコデルモールは、Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒ
ｙｓ ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒａ（ＮＯＦ １８２
８：Ｎｏｔｈｅｒｎ Ｆｏｒｅｓｔｒｙ Ｃｅｎｔｅ
ｒ，Ｆｏｒｅｓｔｒｙ Ｃｏｎａｄａ，Ｅｄｍｏｎｔｏ
ｎに寄託）を培養して単離することができる（Ａｙｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｃａｍ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７１，ｐ４
８７（１９９３））。
【００１５】前記式（IX）のトリコテコロンアセテート
はＰｅｌｔａｓｔｅｒ ｆｒｕｃｔｉｃｏｌａ２Ｃ３Ｆ
１（ＡＴＣＣ ７６５６０）を培養して単離することが
できる（Ｖｅｎｋａｔａｓｕｂｂａｉａｈ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｄｉｓｅａｓｅ，７９，ｐ１１５７
（１９９５））。さらに、前記式（Ｉ）で表わされるト
リコテセン類は、化学的に全合成することもできるが他
のトリコテセン類から化学的又は微生物変換法により製
造することもできる。
【００１６】例えば、前記式（IV）の１６−ヒドロキシ
ベルカリンＡは前記式（III）のベルカリンＡを化学的
に酸化することにより得ることができる（Ｊａｒｕｉｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，ｐ１
０５４（１９８０））し、また、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａ
ｒｒｈｉｚｕｓ（ＡＴＣＣ １１１４５）による微生物
変換によっても得ることができる（Ｐａｖａｎａｓａｓ
ｉｖａｍ ａｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｕｉｒｏｎ．
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，４６，ｐ４８０（１９８
３））。
【００１７】本発明の抗マラリア剤は、これを医薬とし
て用いるに当たり、通常の製剤担体とともに投与経路に
応じた製剤とする事ができる。例えば、経口投与では錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態に調剤さ
れる。経口投与用固形製剤を調製するに当たり、慣用の
賦形剤、結合剤、滑沢剤、その他着色剤、崩壊剤等を用
いることができる。
【００１８】賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が
挙げられ、結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリ
ビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シ
エラック、白糖等が挙げられ、滑沢剤としてはステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。その他、着
色剤、崩壊剤も通常公知のものを用いることができる。
【００１９】尚、錠剤は周知の方法によりコーティング
してもよい。また液状製剤は、水性または油性の懸濁
液、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であっても
よく、通常用いられる方法にて調製される。注射剤を調
製する場合はジデプシドにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化
剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。ま
た、座剤を製造する際の基剤としては、例えばカカオ
脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグ
リセライド、ウイテプゾール（ダイナマイトノーベル社
の登録商標）等の油脂性基剤を用いることができる。
【００２０】さらに、本発明で用いるトリコテセン類以
外の抗マラリア剤を併用してもよいが、他の抗マラリア
剤との併用は本発明に必須ではない。投与量としては、
患者の症状、体重、年齢等によって異なり、一様に服用
することはできないが、前記式（Ｉ）のトリコテセン類
の量として、通常１日当たり約１ｍｇ〜３０００ｍｇの
範囲が好ましく、これを通常１日１〜４回に分けて投与
するのが望ましい。
【００２１】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例１ １ 培養熱帯熱マラリア原虫による抗原虫活性の検定 培養熱帯熱マラリア原虫（ＦＣＲ−３（ＡＴＣＣ３０９
３２）を用い、ｉｎｖｉｔｒｏ薬剤感受性試験を行っ
た。培地はＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ，ＮＹ）
にヒト血清（Ａ型）を１０％となるように加えたものを
用いた。マラリア原虫の培養条件は、Ｏ2 濃度５．０
％、ＣＯ2 濃度５．０％、及びＮ 2 濃度９０％で、３
６．５℃で行った。
【００２２】前培養した熱帯熱マラリア原虫を初期感染
率が０．５％となるように非感染赤血球で希釈し、２４
穴培養プレートに分注し、サンプル溶液を添加し、ピペ
ッティングを行い溶液を混和した。７２時間培養した
後、それぞれのウェルについて薄層塗抹標本を作製し、
光学顕微鏡下で感染率を測定した。原虫増殖阻害活性
は、薬剤を添加したものの感染率及びコントロールの感
染率から算出した。その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】上記の結果より、本発明のトリコテセン類
はマラリア原虫に対し、現在使用されているメコロキ
シ、ピリメタミンと同等もしくはそれ以上の優れた抗マ
ラリア作用を有している事がわかる。
【００２５】
【発明の効果】本発明の前記式（Ｉ）で表わされるトリ
コテセン類は低濃度で抗マラリア作用を示すことから、
これを含有する抗マラリア剤はマラリア感染の予防また
は治療薬として有用である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トリコテセン類、それらの水和物または
    溶媒和物を有効成分とする抗マラリア剤。
  2. 【請求項２】 トリコテセン類が下記式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲ6 はそれぞれ独立して水素原
    子、水酸基またはＣ1 〜Ｃ 6 のアシロキシ基、Ｒ3 は水
    素原子を表わし、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって２重結合し
    ている酸素原子を表わしても良い。Ｒ4 は水素原子、水
    酸基またはアシロキシ基、Ｒ5 は水酸基またはアシロキ
    シ基を表わす。但し、Ｒ4 及びＲ5 がともにアシロキシ
    基である場合は、両アシロキシ基が結合して大員環を形
    成していても良い。）で表わされる請求項１記載の抗マ
    ラリア剤。
  3. 【請求項３】 トリコテセン類が下記式（II）〜（IX）
    のいずれかの化合物である請求項１または２に記載の抗
    マラリア剤。 【化２】 【化３】
JP10032660A 1998-02-16 1998-02-16 抗マラリア剤 Pending JPH11228408A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6710074B2 (en) 2000-03-03 2004-03-23 Japan Science And Technology Corporation Compound having antimalarial activity

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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