ES2239442T3 - Metabolitos de ecteinascidina 743. - Google Patents

Metabolitos de ecteinascidina 743.

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ES2239442T3
ES2239442T3 ES99924169T ES99924169T ES2239442T3 ES 2239442 T3 ES2239442 T3 ES 2239442T3 ES 99924169 T ES99924169 T ES 99924169T ES 99924169 T ES99924169 T ES 99924169T ES 2239442 T3 ES2239442 T3 ES 2239442T3
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Kenneth L. Rinehart
Jose J. Morales
Joel Reid
Isabel Reymundo
Pablo Floriano
Lola Garcia Gravalos
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Abstract

ETM-305, que tiene la siguiente estructura:

Description

Metabolitos de ecteinascidina 743.
Antecedentes de la invención
Las ecteinascidinas (que se abrevian aquí como Et o Et's) son agentes antitumorales sumamente potentes que se aislan a partir del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. En particular, los Et's 729, 743 y 722 han demostrado una eficacia prometedora in vivo, incluyendo la actividad frente a la leucemia de murino P388, el melanoma B16, el carcinoma de pulmón de Lewis, y varios modelos de xenoinjertos de tumores humanos en ratones.
Se enseña el aislamiento y la caracterización de Et 743 natural en la Patente U.S. Núm. 5,089.273 que se incorpora aquí dentro por la presente por referencia. Se enseña la preparación de Et 743 sintética en la Patente U.S. Núm. 5,721.362.
Las actividades antitumorales de los compuestos de tipo ecteinascidina, particularmente Et 729 y Et 743 están bien documentadas en la literatura científica. Ver por ejemplo, Golwasser et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1998, 39, 598; Kuffel et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 596; Moore et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 314; Mirsalis et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1997, 38, 309; Reid et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1996, 38, 329-334; Faircloth et al., European Journal of Cancer 1996, 32A, Supp. 1, pp. S5; García-Rocha et al., British Journal of Cancer 1996, 73, 875-883; Eckhardt et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1996, 37, 409; Hendriks et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research 1996, 37, 389.
La ecteinascidina 743 (Et 743) tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En vista de las impresionantes actividades antitumorales de esta clase de compuestos, la búsqueda continúa hacia estructuras relacionadas que puedan poseer niveles de actividad antitumoral iguales o mayores. La presente invención, que se dirige hacia el aislamiento y la caracterización de los metabolitos naturales de Et 743, es un resultado de estos estudios continuados.
Breve exposición de la invención
Se ha llevado a cabo la purificación y la elucidación de la estructura de varios productos del metabolismo de Et 743 por el citocromo humano CYPP3A4. Se han abreviado aquí estos compuestos como "ETM" seguidos de un valor numérico que representa el peso molecular aproximado.
Por ejemplo, se aislaron ETM 305 y ETM 775 a partir de una mezcla metabólica que se obtuvo a partir de un estudio bioquímico que realizó el Departamento de Química Analítica en PharmaMar, España. Un estudio metabólico similar que llevó a cabo la Clínica Mayo condujo a la identificación de ETM 204. Las estructuras de estos metabolitos de ecteinascidina son tal como sigue:
2
Breve descripción de los dibujos
Se puede entender mejor la presente invención por referencia a los dibujos que acompañan a esta especificación, donde:
La Figura 1 es el espectro de RMN de ^{1}H (500 MHz) de ETM-SiOH-1 (impureza apolar) en CDCl_{3};
La Figura 2 es el cromatograma de HPLC de ETM-SiOH-4 (ETM 775);
La Figura 3 es el cromatograma de HPLC de ETM-SiOH-3 (ETM 305);
La Figura 4 es el cromatograma de HPLC de ETM-SiOH-2 (metabolitos traza);
La Figura 5 es el espectro de masas LRFAB de ETM 305 en B.M. (bala mágica^{4});
La Figura 6 es el espectro de masas de ESI de ETM 305;
La Figura 7 es el es el espectro de RMN de ^{1}H (750 MHz) de ETM 305 en CD_{3}OD;
La Figura 8 es el espectro FAB/MS/MS de ETM 305;
La Figura 9 es el espectro UV de ETM 305;
La Figura 10 es el espectro UV de ETM;
La Figura 11 es el espectro de masas LRFAB de ETM 775 en B.M.;
La Figura 12 es el espectro de masas ESI de ETM 775 (modo positivo);
La Figura 13 es el espectro de masas ESI de ETM 775 (modo negativo);
La Figura 14 es el espectro de masas FAB/MS/MS de ETM 775 (m/z 138-302);
La Figura 15 es el espectro de masas FAB/MS/MS de ETM 775 (m/z 440-620);
La Figura 16 es el espectro de RMN de ^{1}H (750 MHz) de ETM 775 en CD_{3}OD;
La Figura 17 es el espectro UV de ETM 775;
La Figura 18 es el cromatograma de HPLC de ETM 305;
La Figura 19 es el espectro UV de ETM 305;
La Figura 20 es el espectro de masas ESI de ETM 305;
La Figura 21 es el espectro de masas ESI de ETM 204;
La Figura 22 es el espectro de RMN de ^{1}H (500 MHz) de ETM 204 en CD_{3}OD; y
La Figura 23 es el espectro ESI/MS/MS de ETM 204.
Descripción detallada de la invención I. Estudio Metabólico de Et 743 A. Preparación de la Mezcla Metabólica - ETM
Se incubó Et-743 (50 \muM) con 0,4 mg/ml de isoforma CYP3A4 expresada de linfoblasto humano(Corporación Gentest, Woburn, MA) en tampón Tris-HCl 0,1 M (pH 7,4) que contenía un sistema generador de NADPH (NADP^{+} 0,4 mM, glucosa-6-fosfato 25 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,5 U/ml y cloruro de magnesio 3,3 mM). Después de cuatro (4) horas a 37ºC, se paró la reacción con acetonitrilo frío y se eliminaron los sólidos mediante centrifugación (12,000 g, 4 min.). Se analizaron los sobrenadantes mediante HPLC.
B. Purificación de ETM 305 y ETM 775
Se disolvieron 2,6 mg de ETM (que se generó como en A, arriba) en una pequeña cantidad de CHCl_{3} y se cargaron en una columna de gel de sílice (columna de vidrio de 8 x 100 mm rellenada con una suspensión de gel de sílice/CHCl_{3}). Primero, se eluyó la columna con CHCl_{3} seguido de mezclas de CHCl_{3}/MeOH (98, 96, 94, 92 y 90%). Se recogieron un total de diez tubos de ensayo (3 ml cada uno) y se combinaron sobre la base de TLC (cromatografía de capa fina) para proporcionar cuatro fracciones (Tabla 1). La fracción menos polar y no citotóxica (ETM-SiOH-1,2 mg) consistió en un lípido que no estaba estructuralmente relacionado con Et 743 tal como reveló el espectro de RMN de ^{1}H (Figura 1).
Se purificaron más las fracciones citotóxicas restantes mediante HPLC (Phenomenex-Ultracarb ODS, 10 \mum, 10 x 150 mm, 3:1 MeOH/H_{2}O NaCl 0,02 M, 1 ml/min., Detección Da: 210, 220, 254 y 280 nm). La fracción más polar (ETM-SiOH-4, 0,2 mg) proporciona 0,1 mg de ETM 775 (Figura 2). ETM-SiOH-3 proporciona 0,3 mg de ETM 305 (Figura 3), y ETM-SiOH-2 consistió en una mezcla compleja de metabolitos traza (Figura 4).
TABLA 1 Fracciones ETM-SiOH: R_{f}, peso y actividad citotóxica.
ID # Tubo de Ensayo # R_{f}^{a} Peso L1210 Inhibición del crecimiento
(%) a 500 ng/ml
ETM-SiOH 1 1 0,9 2,0 mg 0
ETM-SiOH 2 2 0,5; 0,7 0,3 mg 80^{b}
ETM-SiOH 3 4-5 0,5 0,4 mg 30
ETM-SiOH 4 6 0,3 0,2 mg 3
^{a} TLC en gel de sílice usando 9:1 CHCl_{3}/MeOH como fase móvil. ^{b} 30% de inhibición a 250 ng.
C. La Estructura de ETM 305
ETM 305 (IC_{50} 0,2 \mum/ml vs células L1210) mostró un ión molecular a 306,0977 por HRFAB/MS (Figura 5). Este dato está de acuerdo con la fórmula molecular C_{15}H_{16}NO_{6} (\Delta 0,1 mmu). Los análisis ESI/MS confirmaron el peso molecular de ETM 305 (Figura 6); se observó un ión molecular a m/z 306 junto con su aducto sódico (m/z 328). El espectro de RMN de ^{1}H de ETM 305 (Figura 7) era muy importante para la asignación estructural. Las resonancias a \delta 2,04, 2,28 y 6,09 eran casi idénticas a aquéllas de Me-6 (\delta 2,03), -OCOCH_{3} (\delta 2,29) y los protones dioxi-metileno (\delta 6,11 y 6,01) en Et 743,^{1}respectivamente.
Además, se observaron resonancias correspondientes a una unidad -CH=CH-NHCHO (\delta 7,09, d, 1H, J=15 Hz; \delta 6,19, d, 1H, J=15 Hz; \delta 8,04, s, 1H), ^{2} y un grupo metilo adicional (\delta 2,52, s, 3H). El desplazamiento químico de este grupo metilo coincide bastante bien con aquél del grupo metilo en acetofenona^{3} (\delta 2,55). Es interesante notar que el espectro de RMN de ^{1}H de ETM 305 consistió en dos conjuntos de resonancias (proporción 4:1) debido a los confórmeros rotacionales alrededor del enlace -NH-CHO. Los datos de RMN de ^{1}H junto con los datos de MS sugirieron que ETM 305 tenía el sistema del anillo aromático de la unidad B de Et 743 enlazado a una unidad vinilo-formamida y a una metilcetona tal como se muestra en el Esquema 1. El FAB/MS/MS en m/z 306 apoyó la estructura propuesta (Figura 8).
\newpage
Esquema 1
3
(Mol. Wt. = Peso molecular)
D. La Estructura de ETM 775
ETM 775 (IC_{50} 0,2 \mug/ml vs células L1210) mostró un ión molecular a 776,2489 por HRFAB/MS (Figura 11). Este dato está de acuerdo con la fórmula molecular C_{39}H_{12}N_{3}O_{12}S (\Delta 0,0 mmu) que indicó que ETM 775 es un producto de oxidación de Et 743. Tanto los espectros ESI/MS de modo positivo como negativo confirmaron el peso molecular de ETM 775 (Figuras 12 y 13). Debido a la cantidad limitada de ETM 775, se llevó a cabo la asignación estructural principalmente mediante la interpretación de sus datos espectrales de masa. El FABMS/MS en M + H de ETM 775 (m/z 776) era crítico para asignar la ubicación del oxígeno extra, que estaba situado en N-2 en forma de un N-óxido tal como revelaron los picos a m/z 276 y 260 (276 - oxígeno). Un ión de un fragmento a m/z 232, que no se observó en Et 743, sugirió que se oxidó el oxígeno de la carbinolamina a la amida (Esquema 3). Las estructuras de las unidades A- y C- en ETM 775 permanecieron intactas tal como reveló la presencia de los picos espectrales de masa característicos a m/z 204 (unidad A), y m/z 224 y 250 (unidad C).^{1} Se parecían ambos, tanto el espectro de RMN de ^{1}H de 750 MHz (Figura 16) como el UV (Figura 17), a aquéllos de Et 743.^{1}
Esquema 2
4
II. Et 743 - Estudio Metabólico de Mayo A. Metabolito M1 (ETM 305)
Se filtró la muestra de ETM a través de un sep-pack C18 y se concentró el eluyente (3:1 MeOH/H_{2}O) bajo una corriente de nitrógeno. La purificación del residuo resultante mediante HPLC (en las mismas condiciones que las que se describen arriba) reveló la presencia de un compuesto con un tiempo de retención idéntico a aquél de ETM 305 (Figura 18). Ambos, tanto el espectro de UV (Figura 19) como el ESI/MS (Figura 20) eran idénticos a aquéllos de ETM 305. Así, se concluyó que el metabolito M1 tenía la misma estructura química que ETM 305.
B. Metabolito M2 (ETM 204)
Se filtró la muestra proporcionada a través de un sep-pack C18 y se concentró el eluyente (3:1 MeOH/H_{2}O) bajo una corriente de nitrógeno y se analizó el residuo resultante mediante FAB/MS, ESI/MS y RMN de ^{1}H.
C. La Estructura de ETM 204 (M2)
ETM 204 mostró un ión molecular a 204,1024 mediante HRFAB/MS. Este dato está de acuerdo con la fórmula molecular C_{12}H_{14}NO_{2}. (\Delta 0,0 mmu). El análisis de ESI/MS confirmó el peso molecular como 204 (Figura 21). La fórmula molecular concordó con la fórmula molecular de la unidad A en Et 743. Así, se propuso que la estructura química de ETM 204 era el derivado de la sal de amonio aromática que se muestra en el Esquema 3. Se puede monitorizar fácilmente este compuesto sencillo (así como los otros metabolitos) para ensayar la descomposición de Et 743 in vivo.
Esquema 3
5
(Mol. Wt. = Peso Molecular)
Un espectro de RMN de ^{1}H (Figura 22) de ETM 204 mostró resonancias que apoyaron la estructura propuesta: cuatro señales aromáticas (\delta 9,2, s; \delta 7,8, d, J = 5 Hz, y \delta 6,8, s) y tres singuletes de metilo (\delta 4,2; \delta 3,9 y \delta 2,4). El ESI/MS/MS de ETM 204 (Figura 23) mostró un ión de pico prominente a 189 correspondiente a la pérdida aparente del grupo N-metilo (204 - CH_{3}).
Estudios Biológicos de ETM-305 y ETM-775
Se han ensayado los compuestos ETM-305 y ETM-775 utilizando protocolos estándar para las siguientes líneas de células tumorales; P-388 (leucemia de murino); A-549 (carcinoma de pulmón humano); HT-29 (adenocarcinoma de colon humano); y MEL-28 (melanoma maligno humano). Ver, por ejemplo, Bergeron et al., Biochem Biophys. Res. Comm., 1984, 121 (3) 848-854 y Schoroeder et al. J. Med. Chem. 1981, 24, 1078-1083. Se muestran estos resultados abajo en la Tabla 2:
TABLA 2 Línea de Células y Actividad
IC_{50} (\mug/ml)
Compuesto: P-338 A-549 HT-29 MEL-28
ETM-305 0,5 0,5 0,5 0,25
ETM-775 0,01 0,01 0,01 0,01
Métodos de Tratamiento
La presente invención incluye compuestos bioactivos, adecuados para el tratamiento usando tales compuestos. Tal como se describió arriba, los compuestos de la presente invención han exhibido citotoxicidad in vitro frente a líneas de células tumorales. Se anticipa que se extenderán estas actividades in vitro igualmente hacia la utilidad in vivo.
Se han aislado estos compuestos en una forma sustancialmente pura, es decir, a un nivel de pureza suficiente para permitir su caracterización física y biológica. Se ha encontrado que estos compuestos poseen actividades antitumorales específicas y como tales serán útiles como agentes medicinales en mamíferos, particularmente en humanos. Así, otro aspecto de la presente invención afecta las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos activos que se han identificado aquí y el uso de los compuestos para preparar medicamentos para usar tales composiciones farmacéuticas.
Tal como se describe arriba, los compuestos activos de la presente invención exhiben actividad antitumoral. Así, la presente invención también proporciona el uso de los compuestos para preparar medicamentos para cualquier mamífero afectado por un tumor maligno sensible a estos compuestos, que implica administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo o una mezcla de compuestos, o sus composiciones farmacéuticas. También se refiere la presente invención a preparaciones farmacéuticas, que contienen como ingrediente activo uno o más de los compuestos de esta invención, así como los procesos para su preparación.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier sólido (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquido (soluciones, suspensiones de emulsiones) con composición adecuada o administración oral, tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier portador de otros compuestos farmacológicamente activos. Estas composiciones pueden necesitar ser estériles cuando se administren parenteralmente.
Se refiere el término "dosis unidad" tal como corresponde a la presente invención a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo que se calcula para producir el efecto antitumoral deseado en asociación con el diluyente que se requiere; es decir, portador, o vehículo. Las especificaciones para la dosis unidad nueva de esta invención son dictadas por y dependen directamente de (a) las características únicas del material activo y el efecto antitumoral particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de componer tal material activo para el uso antitumoral en animales.
Se preparan típicamente las formas de dosificación unitaria a partir del compuesto activo congelado o seco (o sus sales) mediante dispersión en un diluyente o un vehículo fisiológicamente tolerable (es decir, aceptable) tal como agua, salino o salino tamponado con fosfato para formar una composición acuosa. Se conocen bien tales diluyentes en la técnica y se discuten, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980) en las páginas 1465-1467.
Las formas de dosificación también pueden incluir un adyuvante como parte del diluyente. Los adyuvantes tales como el adyuvante de Freund completo (CFA), el adyuvante de Freund incompleto (IFA) y el alumbre son materiales que se conocen bien en la técnica, y están disponibles comercialmente a partir de diversas fuentes.
La cantidad de compuesto activo para administrar depende, inter alia, de la especie animal a ser tratada, el tamaño del animal sujeto, el tamaño del tumor (si se conoce), el tipo de tumor (p. ej., sólido) presente, y la capacidad del sujeto para utilizar el compuesto activo. Las cantidades precisas de compuesto activo que se requieren para ser administradas dependen del juicio del practicante y son peculiares para cada individuo, particularmente cuando los humanos son los animales que se tratan. Se pueden caracterizar los rangos de dosis, sin embargo, mediante una concentración de sangre terapéuticamente efectiva y pueden ir desde una concentración de 0,01 \muM hasta 100 \muM, preferiblemente desde 0,1 \muM hasta 10 \muM.
Los regímenes adecuados para la administración inicial y las inyecciones de refuerzo también son variables, pero están tipificados por una administración inicial seguida de dosis repetidas a intervalos de una hora o más mediante una inyección posterior u otra administración. Alternativamente, se contempla una infusión intravenosa continua suficiente para mantener una concentración terapéuticamente efectiva en la sangre.
Referencias
Se proporcionan las siguientes referencias de fondo para ayudar al lector a entender esta invención.
1. A) Rinehart et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4512. B) Rinehart et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9017.
2. Herbert et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1987, 1593.
3. Pretsch et al., Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds; Springer-Verlag, Berlin, 1989, p. H125.
4. Rinehart et al., Biochem. Res. Commun. 1984, 124, 350.
Se ha descrito con detalle la presente invención, incluyendo sus incorporaciones preferidos. Sin embargo, se apreciará que aquéllos con habilidad en la técnica, en consideración de la presente divulgación, puedan hacer modificaciones y/o mejoras sobre esta invención y que estén todavía dentro del alcance y del espíritu de esta invención.

Claims (13)

1. ETM-305, que tiene la siguiente estructura:
6
2. ETM-204, que tiene la siguiente estructura:
7
3. ETM-775, que tiene la siguiente estructura:
8
4. El uso de ETM-305 de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-305 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
5. El uso de ETM-775 de acuerdo con la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-775 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
6. El uso de ETM-305 de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de pulmón en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-305 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
7. El uso de ETM-775 de acuerdo con la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del carcinoma de pulmón en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-775 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
8. El uso de ETM-305 de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del adenocarcinoma de colon en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-305 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
9. El uso de ETM-775 de acuerdo con la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del adenocarcinoma de colon en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-775 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
10. El uso de ETM-305 de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del melanoma maligno en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-305 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
11. El uso de ETM-775 de acuerdo con la reivindicación 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del melanoma maligno en mamíferos en pacientes con necesidad de tal tratamiento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de ETM-775 a dicho paciente en forma de dosificación unitaria.
12. Una composición farmacéutica que comprende ETM-305 de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica que comprende ETM-775 de acuerdo con la reivindicación 3 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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