HU194809B - Process for producing acyl-enamide compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing acyl-enamide compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU194809B HU194809B HU84356A HU35684A HU194809B HU 194809 B HU194809 B HU 194809B HU 84356 A HU84356 A HU 84356A HU 35684 A HU35684 A HU 35684A HU 194809 B HU194809 B HU 194809B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- cyclophosphamide
- acylated
- formula
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új acilezett enamid-vegyületek valamint, sóik előállítására. Kiterjed továbbá a találmány az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, rákos megbetegedések kezelésérejlletőleg megelőzé- 5 sére alkalmas gyógyszerek toxikusságát csökentő készítmények előállítására is.
A találmány szerinti eljárással előállítható új acilezett enamid-vegyületek a csatolt rajz 10 szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben
Z jelentése elektron-donor csoport, mégpedig halogenatom,l-5 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, 15 vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport;
n jelentése 1,2 vagy 3.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sói például ammóniumsók, alkálifém-, például nátrium- vagy 20 káliumsók, alkálifödém-, például magnézum- vagy kalciumsók, továbbá szerves bázisok sói lehetnek.
Az új enamid-vegyületek sorában különösen előnyösek a (II) általános képletű (me- 25 toxi-fenil-acetil)-dehidroalaninok, főként a p-metoxi-izomer.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű acilezett enamid-vegyületeket a találmány értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű amidot — ahol Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — piroszőlősavval reagáltatunk. A reakció lefolytatása céljából 1 mól amidot 1,2 mól frissen 35 desztillált piroszőlősawal elegyítünk benzolban és ezt az elegyet vízelválasztóval felszerelt készülékben visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a víz kiválása megszűnik, a forralást befejezzük. Az elegyet csapadék képző- 4q déséig állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük.
A bázisos közegben nem oldódó frakciót, amely reagálatlan amidből áll, szűréssel elkülönítjük és a szűrlethez fokozatosan tömény sósavat adunk körülbelül 3,5 pH-érték eléréséig, amikoris csapadék válik ki az elegyből.
Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; ily módon 30% és gQ 95% közötti hozammal kapjuk a kívánt terméket. Előfordulhat, hogy a benzolos oldat visszafolyatás közben történő forralása során nem képződik csapadék, ilyen esetekben a bénzolt elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a ma- 55 radékot kezeljük ugyanolyan módon tovább, ahogy azt fentebb a képződött csapadék esetében leírtuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű acilezett enamidok gyógyszerekként alkalmazhatók, különösen 60 mindenfajta rosszindulatú tumoros szövet-szaporodás, mint á különféle eredetű rákos megbetegedések gyógykezelésére az emberés állatgyógyászatban, függetlenül az említett rákos képződmények által megtámadott 65 2 szövetek korától és hisztológiai típusától. A1 kalmazhatók ezek a vegyületek az említett megbetegedések megelőzésére is, például oly módon, hogy táplálék adalékként alkalmazzuk a vegyületeket.
Az (I) általános képletű alkilezett enamidokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az ilyen készítmények az (I) általános képletű vegyület mellett tartalmazhatnak más antineoplasztikus hatóanyagokat is, amelyeket a citosztatikus terápiában szimultán, külön vagy huzamos ideig tartó kezelésre alkalmaznak. Az ilyen ismert antineoplasztikus anyagok komoly hátránya, hogy általában igen toxikusak és ezáltal káros mellékhatásokat fejthetnek ki, például károsíthatják a normális szöveteket is. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények — ismert antineoplasztikus hatóanyagokkal kombinált alakban is — számottevően kisebb mértékben toxikusak és terápiás hatásuk nagyobb, mint a csupán ismert antineoplasztikus szereket tartalmazó gyógyszerkészítményeké.
Antineoplasztikus anyagokon az olyan anyagokat értjük, amelyek alkalmazhatók a ráksejtek elpusztítására vagy megjelenésük és szaporodásuk gátlására. Az ismert antineoplasztikus anyagok sorába számos igen különböző kémiai természetű anyag tartozik; ilyen például az alkilezőszerek, mint a ciklofoszfamid [ 1-bisz (2-klór-etil)-amino-l-oxo-2-aza-5-oxa-foszforidin], melfalan [p-di- (2-klór-etil)-amino-L-fenil-alanil], klórambucil [N,N -di-2- (klór-etil) -γ- (p-amino-fenil) - vajsav], klórmetin (2,2’-diklór-N-metil-dieti 1 -amin) és más nitrogén-mustárok, etilén-iminek, pél dául tiotepa [trisz (1 -az ír idin il) - fősz f i n-szu I fid], szulfonsav-észterek, például buszulfán (1,4-butándiol-dimetánszulfonát), antimetabolit szerek, például metotrexát (4-amino-10metil-folsav) és más anti-folsavak, merkaptopurin és más anti-puri'n vegyületek, fluoruracil (2,4-dioxo-5-fluor-pirimidin), citarabin és más anti-pirimidin vegyületek, azaszerin (O-diazo-acetil-L-szerin), hormonális modifikátorok, mint az androgén, ösztrogén és progesztatív szerek és a glükokortikoidok, enzimek, például aszparagináz, antibiotikumok, mint a bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, merkatinomicin, mítomicin, ruíokromicin, metramicin, doxorubicin (más néven adriamicin), növény kivonatok, mint vinka és Colchicum-alkaloidok és más fuzoriális mérgek, rádióaktív izotópok, mint nátrium-rádiófoszíát, nátrium-rádiójodid, valamint rnás vegyületek, mint metil-glioxál bisz(guanil-hidrazon), podofillotoxin-származékok, mitotán, pipobromán [ 1,4-bisz (3-bróm-propionil)-piperazin], nitrozo-karbamidok és hidroxi-karbamid. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben antineoplasztikus anyagként előnyösen nitrogén-mustárokat, antibiotikumokat vagy anti-pirimidin vegyületeket alkalmazunk; különösen a ciklofoszfamid, daunorubicin, do-2194809 xorubicin és fluoruracil alkalmasak erre a célra.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban mindenfajta rosszindulatú tumoros szövet-szaporodások, például rákos megbetegedések gyógykezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá más olyan aktív anyagokat is, amelyek a rákos megbetegedések gyógykezelésében és megelőzésében szokásos adalékok; különösen az aszkorbinsav jön erre a célra tekintetbe.
Tartalmaznak természetesen a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat is, amelyek e készítményeket kényelmesen alkalmazhatóvá teszik a gyógyászatban; ilyen anyagok felhasználásával a készítményeket porok, tabletták, kenőcsök, oldatok kapszulák, drazsék, pilulák, szirupok, emulziók, végbélkúpok, ampullázott készítmények, injekció-oldatok alakjában állíthatjuk elő. Ezek a készítmények adalékként ilyen célra alkalmas szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen vivó'anyagokat és adott esetben különféle gyógyszerészeti segédanyagokat, így vizet, paraffin típusú szerves oldószereket, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi és állati zsírokat és olajokat, gyantákat, polialkilénglikolokat, kötőanyagokat és más alkalmas segédanyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagként alkalmazott acilezett enamidot általában 10 súly% és 99 súly% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják, adott esetben valamely fentebb említett antineoplasztikus anyag kíséretében. Az antineoplasztikus anyagnak a találmány szerinti acilezett enamidhoz viszonyított mennyiségi aránya a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben általában 1:10 és 10:1 között, előnyösen 1:4 és 4:1 között lehet.
A találmány szerinti acilezett enamidokat, illetőleg az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában mindenfajta emlős állatnál alkalmazhatjuk a rosszindulatú tumorális szövet szaporodások, például rákos megbetegedések gyógykezelésére vagy rriegelőzésére, különösen azonban az embergyógyászatban alkalmazzuk előnyösen e készítményeket, a gyógyászati hatás kifejtésére elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó „adagolási egységek alakjában.
A készítmények beadása bármely szokásos úton, például orális, rektális vagy parenterális beadással vagy a bőrön különféle típusú kenőcsök vagy epidermális tapaszok alakjában történhet. Parenterális beadáson intravénás vagy intramuszkuláris injekció, valamint perfüzió alakjában történő beadás értendő.
Az embergyógyászatban orális úton történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények adagolási egységenként általában legalább 0,05 mg és legfeljebb 500 mg, előnyösen 0,5 — 50 mg találmány szerinti acilezett enamidot tartalmazhatnak, adott esetben antineoplasztikus anyag kíséretében, a szokásos nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható /ivőanyag és/vagy segédanyag mellett. A alálmány szerinti acilezett enamidokkal tör•énő gyógykezelés során az antineoplasztikus anyagok kívánt esetben külön és eltérő időben is beadhatók a kezelt betegnek; ilyen esetekben a találmány szerinti acilezett enamidot tartalmazó gyógyszerkészítményt előnyösen az antineoplasztikus anyag beadását megelőzően rdjuk be; az antineoplasztikus anyag beadása 1-24 órával később történik.
„Adagolási egység alatt e leírásban olyan beadásra alkalmas gyógyszerkészítményt értünk, amely könnyen beadható a betegnek, könnyen kezelhető és csomagolható és jól megtartja fizikailag stabil alakját.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket ilyen adagolási egységek alakjában naponta egyszer vagy megfelelő időközökben többször adhatjuk be, mindenkor íigyelembevéve a beteg állapotát és a;: orvos erre vonatkozó előírását. A találmány szerinti vegyületek napi adagja, 1 kg testsúlyra számítva általában 0,01 mg és 50 mg között lehet. Parenterális beadás különösen intravénás vagy intramuszkuláris injekció alakjában történhet; az ilyen célra szolgáló készítmények a hatóanyagot például vizes oldatban vagy szuszpenzióban tartalmazhatják. Az adagolási egységek 0,5 mg és 50 mg közötti mennyiségű acilezett enamid-vegyületet tartalmazhatnak, adott esetben antineoplasztikus anyag kíséretében. Az adagolási egység vagy beadásra kész alakban állítható elő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag felhasználásával, például beadásra kész injekciós ampullák alakjában, vagy pedig a hatóanyag feloldása vagy szuszpendálása a megfelelő folyékony vivőanyagban közvetlenül az injekció beadása előtt is történhet.
Az orális beadásra szolgáló készítmények előállíthatok a gyógyszerészeiben szokásos elnyújtott hatóanyag-feiszabadítású tabletták vagy kapszulák alakjában is; ilyen készítményekkel a huzamosabb ideig tartó hatás biztosítható.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az .alábbi példák szemléltetik.
1. példa (p-Metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin elői llítása
4,95 g (0,03 mól) (p-metoxi-fenil)-acetamidot szobahőmérsékleten beviszünk egy víze'választóval felszerelt 250 ml-es üveglombikba. 3,2 g (0,036 mól) frissen desztillált piroszőlősavat és 120 ml benzolt adunk hozzá. Ezt az elegyet visszafolyató hütő alatt forrásig 3
-3194809 melegítjük; a forrás kezdetekor az oldat kitisztul, majd fokozatosan megzavarosodik a (p- metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin kiválása következtében. A visszafolyatás közben történő forralást a vízkíválás megszűnéséig folytatjuk, ami körülbelül 48 órát vesz igénybe; ezután a benzolt vákuumban ledesztilláljuk a reakcióelegyből.
A képződött (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint telített nátrium-hidrogén-karbonát-ol'dattal extraháljuk a maradékból; a nem oldódó 1,7 g reagálatlan (p-metoxi-fenil)-acetamidot szűréssel eltávolítjuk.
A szűrlethez cseppenként tömény sósavat adunk 3 és 4 közötti pH-érték eléréséig. A (p-metoxi-fenil-acetil) -dehidroalanin kiválik; ezt szűréssel elkülönítjük és etonolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,45 g (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint (az elméleti hozam 62%-a) kapunk; op.: 186°C
Infravörös színkép-adatok (KBr-ben): abszorpciós sávon 3400 cm1 (-OH), 1700 cm1 (C=0), 1620 cm”1 (C=C), 1510 cm-', 1420 cm és 1300 cm-1 értéknél.
A tömeg-spektrogram 235-nél mutat csúcsot.
A (p-metoxi-fenil-acetil) - dehidroalanin magmágneses rezonancia-spektruma (dimetil-szulfoxidban) az alábbi δ-értékeket mutatja
| (ppm): | s, | 8,96 | |
| 1 | H, | ||
| 2 | H, | m, | 7,20 |
| 2 | H, | m, | 6,86 |
| 1 | H, | s, | 6,32 |
| 1 | H, | s, | 5,69 |
| 3 | H, | s, | 3,73 |
| 2 | H, | s, | 3,61 |
2. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
A gyógyszerkészítmény előállítása oly módon történik, hogy 4 g (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint, amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő és 3,2 g ciklofoszfamidot összekeverünk.
millió „Taper” máj-tumor sejtet intraperitoneális injekcióval beadunk egy 10 egérből (egyenkénti testsúly körülbelül 30 g) álló csoport állatainak. 48 órával az injekció beadása után a fenti gyógyszerkészítményt adjuk be, ugyancsak intraperitoneálisan , 180 mg/kg adagban az egereknek.
összehasonlításul egy 10 hasonló egérből álló csoport állatait ugyancsak 1 millió „Taper máj-tumor sejttel oltottunk be, ma'jd ezeket az állatokat csak ciklofoszfamiddal kezeltük intraperitoneális injekcióval, 48 órával a tumorsejtekkel történő beoltás után. Egy további, ugyancsak 10 hasonló egérből álló csoport állatait csupán 1 millió „Taper” máj-tumor sejttel oltottuk be, de ezeket az álla6 tokát semmilyen további kezelésben nem részesítettük.
Abban a csoportban, amelyben az egerek nem kaptak semmilyen gyógyszeres kezelést, valamennyi egér elhullott a 18. és 23. nap között.
A csupán ciklofoszfamiddal kezelt csoport valamennyi állata a 22. és 25. nap között hullott el.
A találmány szerinti gyógyszerkészítménynyel, tehát (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalaninnal és ciklofoszfamiddal kezelt egerek csupán a 28. és 39. nap között hullottak el.
A fenti eredmények azt mutatják, hogy az ascites-rákkal beoltott állatok túlélési ideje a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel történő kezelés esetén lényegesen hosszabb.
3. példa
Ciklofoszfamidot és (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint tartalmazó gyógyszerkészítmények; a beadagolt (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin mennyiségének változtatásával
12-12 NMRI törzsű felnőtt hím egérből (testsúly körülbelül 30 g) álló csoportok állatait 1 millió „Taper” máj-tumor sejttel oltottuk be. 48 órával a tumorsejtekkel történő beoltás után az állatokat a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel kezeltük intraperitoneális injekcióval; az alkalmazott találmány szerinti készítményben a (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin mennyiségét változtattuk és az egyik csoport állatait csupán ciklofoszfamiddal kezeltük.
A kísérlet során három paramétert mértünk:
a) az egerek átlagos testsúlyának változását nappal a ráksejtekkel történő beoltás után (V.M.W.);
b) a találmány szerinti különböző összetételű gyógyszerkészítménnyekkel, illetőleg a csupán ciklofoszfamiddal kezelt 12-12 egér átlagos túlélési idejét (M.S.);
c) a találmány szerinti gyógyszerkészítménynyekkel kezelt egerek túlélési idejének meghosszabodása, a csupán ciklofoszfamiddal kezelt egerekéhez viszonyítva (P.S.).
A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban a (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint „S 86 kód-jellel jelöltük. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti, 25, 50,illetőleg 100 mg/kg S 86 hatóanyagot tartalmazó készítménnyel kezelt egerek túlélési ideje hoszszabb volt; az S 86 hatóanyag letális adagja (LD50) egéren nagyobb, mint 400 mg/kg, a termék csekély oldhatósága folytán ez a legnagyobb adag, ami az egereknek injekcióban beadható.
-4164809
| 7 | 8 | |||
| I. | táblázat | |||
| Gyo'gyszerkeszítmány | Adag (mg/kg) | V.M.W. (Z) | M.S. (nap) | P.S., (Z) |
| Ciklofoszfamid | 80 | - 1 | 24 | |
| Ciklofoszfamid | 80 | - 7,8 | 18 | - 25 |
| + S 86 | 400 | |||
| Ciklofoszfamid | 80 | - 5 | 24 | 0 |
| + S 86 | 200 | |||
| Ciklofoszfamid | 80 | - 3 | 26 | + 15 |
| + S 86 | 1 00 | |||
| Ciklofoszfamid | 80 | - 2 | 27,5 | + 15 |
| + S 86 | 50 | |||
| Ciklofoszfamid | 80 | - 4 | 26 | + 9 |
| + S 86 | 25 |
4. példa
Ciklofoszfamidot és (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanint tartalmazó gyógyszerké- 3C szítmények; a beadagolt ciklofoszfamid mennyiségének változtatásával 12-12 NMRI törzsű felnőtt hím egérből (testsúly körülbelül 30 g) álló csoportok állatait intraperitoneális injekció útján 1 millió„Ta- 3g per máj-tumor sejttel oltottuk be. 48 órával a tumorsejtekkel történő beoltás után az állatokat a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel kezeltük, ugyancsak intraperitoneális injekcióval; az alkalmazott találmány sze- 4θ rinti készítményben a ciklofoszfamid menynyíségét változtattuk és az egyik csoport állatait csupán ciklofoszfamiddal kezeltetük.
A kísérlet során három paramétert mértünk:
a) az egerek átlagos testsúlyának változását nappal a ráksejtekkel történő beoltás után (V.M.W.);
II.
b) a találmány szerinti különböző összetételű gyógyszerkészítményekkel, illetőleg a csupán ciklofoszfamiddal kezelt 12-12 egér átlagos túlélési idejét (M.S.);
c) a találmány szerinti gyógyszerkészítménynyekkel kezelt egerek túlélési idejének meghosszabodása, a csupán ciklofoszfamiddal kezelt egerekéhez viszonyítva (P.S.).
A kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze; a táblázatban a (p-metoxi-fenil-acetilj-dehidro-alanint „S 86” kód-jellel jelöltük. Az eredmények azt mutatják, hogy az egerek túlélési ideje számottevően hosszabb volt a 360 mg/kg vagy ennél több ciklofoszfamidot tartalmazó találmány szerinti készítményekkel történő kezelés esetén. Feltűnő volt az is, hogy az egerek átlagos testsúlya kevésbbé változott a találmány szen'nti készítménnyel történő kezelés esetében, mint a csupán ciklofoszfamiddal kezelt egereknél.
táblázat
| Gyógyszerkászí tmeny | Adag (mg/kg) | V.M.W. Z | M.S. (nap) | P.S. (Z) |
| Ciklofoszfamid | 80 | - 2,2 | 21 | |
| Ciklofoszfamid | 80 | - 2,6 | 22 | + 5 |
| + S 86 | 50 | |||
| Ciklofoszfamid | 180 | - 4,4 | 23 | |
| Ciklofoszfamid | 180 | - 3 | 18,5 | - 17 |
| + S 86 | 50 |
-5194809
II. táblázat (fο1yt.)
| Gyógyszerkészítmény | Adag (mg/kg) | V.M.W. 7 | M.S. (nap) | P.S. (X) |
| Ciklofoszfamid | 360 | - 6,6 | 31 | |
| Ciklofoszfamid | 360 | - 10 | 34 | + 10 |
| + S 86 | 50 | |||
| Ciklofoszfamid | 450 | - 14 | 20 | |
| Ciklofoszfamid | 450 | - 10,4 | 34 | + 70 |
| + S 86 | 50 | |||
| Ciklofoszfamid | 540 | - 18,6 | 12 | |
| Ciklofoszfamid | 540 | -11,6 | 38,5 | + 204 |
| + S 86 | 50 |
5. példa A doxorubicin toxikusságának gátlása in vivő
Patkányon egyetlen 10 mg/kg adag doxorubicin szubkután injekció útján történő beadása a májban a minimális P450 citokrom tartalom 20%-os csökkenését, a ben- 30 zo (a) pirén-hidroxiláz aktivitás erős csökkenését és az aldrin-monooxigenáz aktivitás 85%-os csökkenését idézi elő. Az antitoxíkus referencia-anyagként általában alkalmazott ciszteamin beadása nem védi meg az állatokat a doxorubicinnak a P450 citokrom-szintre gyakorolt hatása ellen. Másrészről a benzo(a)pirén-hidroxiláz aktivitás csökkenése ilyen esetekben nem haladja meg a 20%-ot, az aldrin-monoxigenáz aktivitás csökkenése pedig csak 40%.
A kísérletben a patkányoknak doxorubicin és (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin egyenlő súlyarányú keverékének egyetlen 10 mg/kg adagját adtuk be injekció útján. Ebben az esetben a minimális P-450 citokrom-tartalom 60%-kal növekedett, a benzo (a) pirén-hidroxiláz aktivitás 20%-kal növekedett, az aldrin-monooxigenáz aktivitás csökkenése pedig csupán 5% volt.
Ezek a kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti acilezett enamid- vegyület teljes mértékű védelmet nyújt a doxorubicin fent említett háromféle toxikus hatása ellen.
6. példa
Gyógyszerkészítmény
A gyógyszerkészítményt 4 g (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin— amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — és 0,2g doxorubicin összekeverése útján állítjuk elő.
Egy 6 LOU/2 törzsű patkányból (átlagos testsúlyuk 160 g) álló csoport állatainak intraperitoneális injekció útján 1 millió L311 leukémiai-sejtet adtunk be. Az L311 leukémia egy 6 az LOU/2 törzsű patkányokra transzplantálható tumor, amelyet részletesen C. Deckers, F. Maré, L. Deckers-Passeu és A. Trouet, Adriamicin Review, I. rész, 1973, 79-86 old. közleménye ismertet.
órával a tumor-sejtekkel történő beoltás után a fent leírt gyógyszerkészítményt adtuk be a patkányoknak, ugyancsak intraperitoneális injekcióban, 105 mg/kg adagban.
összehasonlításul egy 12 hasonló patkánybó1 álló csoport ugyancsak 1 millió L311 leu35 kémiai-sejttel fertőzött állatait a leukémiasejtekkel történő beoltás után 48 órával csupán doxorubicinnel kezeltük intraperitoneális úton, egy további 12 hasonló patkányból álló cs rporí állatait pedig csupán 1 millió L311 leukémia-sejttel oltottuk be és semmilyen gyógyszeres kezelést nem adtunk az állatoknak.
A csupán leukémia-sejtekkel beoltott csoport átlagos túlélése 15,9 nap volt, a leukémia-sejtekkel beoltott és csupán doxorubicinnal ke45 zelt csoportban az átlagos túlélési idő 27,6 nap, a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel kezelt csoportokban pedig 33,6 nap volt.
A leukémia-sejtekkel beoltott, de gyógy5θ szerrel nem kezelt csoportban az első elhullás 14 nappal a leukémia-sejtekkel történő beoltás után következik be. A doxorubicinnal kezelt csoportban a megfelelő időtartam 16 nap, a találmány szerinti készítménnyel kezelt cso55 portban pedig 21 nap volt.
Az eredményekből következik, hogy a leukémiás patkányoknál a találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel történő kezelés a túlélési időt számottevően meghosszabbítja. 7. — 11. példa
Az 1. példában leírthoz hasonló módon álltjuk elő az alábbi III. táblázatban felsorolt további, Z helyén a táblázatban megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű (n=l) vegyületeket.
-6194309
III. táblázat
| Példa sz. | Z | Hozam (%) | Op. (°C) |
| 7. | P-OC2H5 | 41 | 142 |
| 8. | p-OCH2-C6H5 | 62 | 188 |
| 9. | p-och2-ch2-ch3 | 30 | 178 |
| 10. | p-och(ch3)2 | 18 | 173 |
| 11. | p-sch3 | 71 | 209 |
A fenti táblázatban felsorolt vegyületek az 1. példa szerint előállított vegyülethez hasonló detoxifikáló hatást mutatnak.
12. példa a-(p-metoxi-fenil) -acetil-amino-akrilsav-nátriumsó [N- (p-metoxi-fenil-acetil)-dehidroalanin-nátriumsó] előállítása
2,35 g (0,01 mól) (p-metoxi-fenil-acetil) -dehidroalanint oldunk 0,54 g nátrium-metilátot tartalmazó 100 ml metanolban. Az oldószert elpárologtatjuk és a kapott fehér szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,25 g cím szerinti nátriumsóí (az elméleti hozam 87%-a) kapunk.
IV.
| Példa sz. | Z | Hozam (%) | op. (°C) |
| 13. | 0-OCH3 | 65 | 183 |
| 14. | m-0CH3 | 60 | 157 |
| 15. | p-Cl | 99 | 211 |
| 16. | p-0-/CH2/2-CH3 | 30 | 178 |
| 17. | P-0-CH-CH3 ch3 | 18 | 173 |
| 18. | 3,4-/OCH3/2 | 61 | 172 |
| 19. | 2,5-/OCH3/2 | 68 | 193 |
| 20. | 2,4-/0CHj/2 | <20 | 1 74-6 |
| 21 . | 3,4,5-/OCH3/3 | 52 | 167 |
| 22. | 2,4,6-OCH3/3 | 71 | 198 |
A fenti táblázatban felsorolt vegyületek szintén az 1. példa szerintihez hasonló detoxikáló hatással rendelkeznek, kedvezően alacsony toxikusság mellett.
23. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása g (p-metoxi-fenil-acetil)-dehídroalanin-nátriumsót injekció céljaira alkalmas vízben oldunk és az oldott ampullákba töltjük, majd a lezárt ampullákat sterilizáljuk.
Olvadáspont: 112°C (polimerizáció).
| NMR (D2O), δ | (ppm) | |
| 7,0 — 6,5 | (4 H, | m) |
| 5,7 | (1 H, | s) |
| 5,4 | (1 H, | s) |
| 4,5 | (H2O) | |
| 3,5 | (3 H, | S) |
| 3,3 | (2 H, | s). |
13. — 22. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített (Ili) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával az alábbi IV. táblázatban felsorolt, Z helyén a táblázatban megadott 1,2, ill. 3 szubsztítuenst tartalmazó vegyületeket is:
lazat
Az így előállított injekciós készítmény az egyidejűleg injekció útján beadott citosztatikus gyógyszerkészítmények toxikusságának csökkentésére alkalmazható.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű acilezett enamid-vegyületek — ebben a képletben Z jelentése elektron-donor csoport, mégpedig halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, fe7 nil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; n jelentése 1, 2 vagy 3 — és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 5 (III) általános képletű amidot — ahol Z és n jelentése a fentivel egyező — piroszőlősavval reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
2. Eljárás az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol Z és n jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti célra alkal10 mis vivőanyaggal és/vagy egyéb seggédanyaggal keverjük össze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8221965A FR2538385B1 (fr) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | Composes enamides acyles, compositions pharmaceutiques les contenant, utilisation de ces composes et procede de preparation de ces composes |
| PCT/BE1983/000022 WO1984002523A1 (fr) | 1982-12-27 | 1983-12-20 | Enamides acyles et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36446A HUT36446A (en) | 1985-09-30 |
| HU194809B true HU194809B (en) | 1988-03-28 |
Family
ID=9280613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84356A HU194809B (en) | 1982-12-27 | 1983-12-20 | Process for producing acyl-enamide compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673690A (hu) |
| EP (2) | EP0113330B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60500446A (hu) |
| AT (1) | ATE40988T1 (hu) |
| AU (1) | AU578595B2 (hu) |
| DE (1) | DE3379265D1 (hu) |
| DK (1) | DK389784A (hu) |
| FI (1) | FI78069C (hu) |
| FR (1) | FR2538385B1 (hu) |
| HU (1) | HU194809B (hu) |
| NO (1) | NO164164C (hu) |
| WO (1) | WO1984002523A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4613658A (en) * | 1985-10-15 | 1986-09-23 | University Of Southern Mississippi | Vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US4793949A (en) * | 1985-10-15 | 1988-12-27 | University Of Southern Mississippi | New vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers |
| US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
| FR2724652B1 (fr) | 1994-09-15 | 1996-12-27 | Oreal | Utilisation de derives de dehydroalanines pour proteger la peau, les muqueuses et/ou les cheveux du stress oxydant. |
| JP4513517B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2010-07-28 | 宇部興産株式会社 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 |
| WO2015083744A1 (ja) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | 株式会社日本触媒 | 環状アミド基含有重合体、環状アミドアクリレート含有組成物および環状アミドアクリレートの製造方法 |
| JP6453632B2 (ja) * | 2013-12-05 | 2019-01-16 | 株式会社日本触媒 | 環状アミドアクリレート含有組成物およびその製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2449191A (en) * | 1945-08-24 | 1948-09-14 | Lilly Co Eli | Phenacetylaminomethylcrotonic acid |
| US2483530A (en) * | 1946-08-14 | 1949-10-04 | Merck & Co Inc | Beta-ethoxy-alpha-phenylacet-amidoacrylic acid |
| FR1273862A (fr) * | 1957-12-16 | 1961-10-20 | Procédé de préparation de nouveaux acides acylaminocarboxyliques | |
| US3402198A (en) * | 1965-10-20 | 1968-09-17 | William A. Bolhofer | 2-(phenoxy), 2-(phenylthio) and 2-(anilino) substituted 2-alkylideneacetic acid derivatives |
| GB1354571A (en) * | 1971-01-13 | 1974-06-05 | Beecham Group Ltd | Amides and their use as insecticides |
| LU78106A1 (de) * | 1977-05-11 | 1979-05-23 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer substituierter phenylessigsaeureamidverbindungen |
-
1982
- 1982-12-27 FR FR8221965A patent/FR2538385B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-12-20 AT AT83870139T patent/ATE40988T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 EP EP83870139A patent/EP0113330B1/fr not_active Expired
- 1983-12-20 EP EP84900016A patent/EP0161249A1/fr active Pending
- 1983-12-20 WO PCT/BE1983/000022 patent/WO1984002523A1/fr active IP Right Grant
- 1983-12-20 JP JP84500269A patent/JPS60500446A/ja active Pending
- 1983-12-20 US US06/644,719 patent/US4673690A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-20 HU HU84356A patent/HU194809B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 DE DE8383870139T patent/DE3379265D1/de not_active Expired
- 1983-12-20 AU AU23434/84A patent/AU578595B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-08-14 DK DK389784A patent/DK389784A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-27 NO NO84843411A patent/NO164164C/no unknown
- 1984-12-19 FI FI845018A patent/FI78069C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE40988T1 (de) | 1989-03-15 |
| NO843411L (no) | 1984-08-27 |
| FI845018A0 (fi) | 1984-12-19 |
| EP0161249A1 (fr) | 1985-11-21 |
| DK389784D0 (da) | 1984-08-14 |
| EP0113330A1 (fr) | 1984-07-11 |
| FI78069B (fi) | 1989-02-28 |
| WO1984002523A1 (fr) | 1984-07-05 |
| AU2343484A (en) | 1984-07-17 |
| HUT36446A (en) | 1985-09-30 |
| DK389784A (da) | 1984-08-14 |
| NO164164B (no) | 1990-05-28 |
| JPS60500446A (ja) | 1985-04-04 |
| EP0113330B1 (fr) | 1989-03-01 |
| DE3379265D1 (en) | 1989-04-06 |
| AU578595B2 (en) | 1988-11-03 |
| FR2538385A1 (fr) | 1984-06-29 |
| FR2538385B1 (fr) | 1985-09-13 |
| NO164164C (no) | 1990-09-05 |
| FI845018L (fi) | 1984-12-19 |
| FI78069C (fi) | 1989-06-12 |
| US4673690A (en) | 1987-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1302270C (en) | Carcinostatic agent | |
| RU2330661C2 (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
| EP0864327B1 (de) | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention von Krebs | |
| KR880006193A (ko) | 피페리딘 화합물 및 그의 제조 및 용도 | |
| RU94045278A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензтиофенов для ингибирования вазомоторных симптомов и сопутствующих психологических нарушений, ассоциированных с постклимактерическим синдромом | |
| DE2160946A1 (de) | Aminosäureamide disubstituierter Phenathylamine | |
| EP0173186B1 (de) | Flavanonderivate | |
| RU94037246A (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования разрушения хряща | |
| NL8204126A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialylamino-2',6'acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2',6'acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. | |
| HU194809B (en) | Process for producing acyl-enamide compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA1069125A (en) | 4-imino-1,3-diazabicyclo-(3.1.0) hexan-2-one | |
| RU94046456A (ru) | Новые аналоги витамина д, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| EP0409845A1 (en) | Method for protection from chemotherapeutic side effects | |
| DE2236876C3 (de) | N-Substituierte Aminocarbonsäuren und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CN114075123A (zh) | 苄胺类衍生物及其制备方法与用途 | |
| KR970704723A (ko) | 항염증제로서 유용한 디히드로벤조푸란 및 관련 화합물(dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents) | |
| AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
| US3169091A (en) | Process for inhibiting tumors with substituted pyrazoles | |
| JPS62919B2 (hu) | ||
| KR920002792B1 (ko) | 아실화 엔아미드 화합물의 제조 방법 | |
| IL33364A (en) | 2-hydroxymethyl-3-carbamoyl-quinoxaline 1,4-dioxides,their production,and pharmaceutical and feed compositions containing them | |
| RU94044323A (ru) | Средство ингибирования навязчиво-компульсивных состояний и расстройств потребления | |
| CA1249999A (en) | Acylated enamide compounds, pharmaceutical compositions containing these, use of these compounds and process for the preparation of these compounds | |
| DE2748015A1 (de) | Arzneimittel zur heilung von boesartigen neubildungen | |
| ES477257A1 (es) | Un procedimiento para preprarar derivados de isoquinoleina. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |