DE2027699B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen AnalogenInfo
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Description
3 4
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen der
allgemeinen Formel II
R2
HO
worin R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R3 einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder ein Halogenatom bedeuten,
aus Lincomycin oder dessen Analogen der allgemeinen Formel I
R2
OH OH
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und R2, R3 und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit
V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in
Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium bei einer Temperatur zwischen 0 und 10O0C umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, andere Antibiotika vom Typ des Lincomycins herzustellen,
die ein unterschiedliches antimikrobielles Wirkungsspektrum aufweisen.
Zur Entfernung einer N-Alkylgruppe aus einem tertiären
Amin sind mehrere Verfahren bekannt (Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. II, Teil I,
S. 961—981). Die meisten dieser Verfahren erfordern die Anwendung hoher Temperaturen und/oder kräftig
wirkender Chemikalien, was im allgemeinen dazu führt, daß hinsichtlich der Entstehung der Endprodukte nur
eine geringe Kontrolle ausgeübt werden kann. Erhitzt man beispielsweise Trimethylamin-Hydrochlorid, auf
285°C (Houben-Weyl, I.e. S. 961), so erhält man Methylchlorid,
Trimethylamin und Methylatnin-Hydrochlorid, jedoch kein Dimethylamin. Bei der Bildung
quaternärer Ammoniumverbindungen und anschließender Spaltung derselben erhält man im allgemeinen mehrere
Produkte, wobei die gewünschte Produktart in geringer Ausbeute anfällt. Bei vielen der genannten
Verfahren unterliegen cyclische Amine einer Ringöffnung (I.e., S. 964, 971 etc.). G.T. Davis und Rosenblatt
(Tetrahedron Letters 1968,4085) haben gezeigt, daß die
Behandlung eines tertiären N-Methylamins in einem Lösungsmittel, wie Benzol, d. h. einem nicht-polaren Lösungsmittel
mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators zur Oxydation der N-Methylgruppe unter
Bildung eines Formylderivates führt. Es muß daher als sehr überraschend gelten, daß die Umsetzung bei
Durchführung in einem erfindungsgemäß angewandten polaren Lösungsmittel, d. h. in Wasser oder in Mischungen
aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt,
zu einem sekundären Amin führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes Formelschema darstellen:
R1
R2
OH OH
HO
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl sowie die Isomeren
dieser Gruppen.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind außer den vorstehend bereits genannten
Alkylgruppen Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere.
Der Ausdruck Halogen umfaßt Chlor, Brom und Jod.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Lincomycin der Konfiguration I1 welches
im allgemeinen in Form eines Säureanlagerungssalzes, z. B. des chlorwasserstoffsauren Salzes vorliegt,
mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium als Katalysator in Wasser
oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der
Reaktion nicht teilnimmt, behandelt, wobei das entsprechende N-Desalkyl-lincomycin der Konfiguration
Il erhalten wird. Als Sauerstoff kann man reinen Sauerstoff oder verdünnten Sauerstoff, z. B. Luft verwenden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur N-Desalkylierung
ist 'auch für die Herstellung von Produkten mit großen Alkylresten, z. B. solchen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen,
brauchbar, die beispielsweise so hergestellt wefdefi können, daß man ein !eicht erhältliches
niederes NAlkylderivat desalkyliert und dann mit einem Alkylhalogenid, gewöhnlich einem Alkyljodid, in
welchem der Alkylrest 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, alkyliert.
Für das spezielle Gebiet der Lincomycin-Antibiotika wird nachfolgend ein Vergleich zwischen Clindamycin,
4") d.h. Methyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-L-treoa-D-galacto-octopyranosid
und N-Desmethylclindamycin (vergleiche Beispiel 1) durchgeführt:
in Minimale Hemmkonzentration
) in vitro
) in vitro
M ikroorganismus | Clindamycin | N-Desmelhyl- |
clindamycin | ||
Styphylococcus | 0,1 | 0,025 |
aureus (2 Stämme) | 0,1 | 0,0125 |
Streptococcus faecalis | 0,8-12.4 | 0,05-1,6 |
Escherichia coli | 8-125 | 50 |
Klebsiella | 64 | 8 |
pneumoniae (2 Stämme) | 16 | 2 |
Bacillus subtilis | 0,1 | |
Salmonella schottmuelleri | 250 | 50 |
Paratyphi B-4 | 125 | 16 |
Streptococcus pyogenes | 0,025 | 0,006 |
Clostridium tetani | 3,2 | 0,4 |
Bei einem Vergleich von Methyl^-chlor-öJ.S-tridesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1
-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid (I) und der entsprechenden N-Desmethyl-Verbindung (II)
ergibt sich folgende minimale Hemmkonzentration ()
Organismus | Verbindung 1 |
Verbindung Il |
Staphylococcus aureus | 0,05 | 0,025 |
Streptococcus hämolyticus | 0,05 | 0,025 |
Streptococcus faecalis | 0,4 | 0,025-0,1 |
Escherichia coli | 50 | 12,5 |
Proteus vulgaris | 100 | 50 |
Klebsiella pneumoniae | 1,6 | 0,8 |
Salmonella schottmuelleri | 3,2 | 0,8 |
Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß die Entfernung der N-Methylgruppe in Lincomycinverbindungen die
antibakterielle Wirkung dieser Produkte erhöht.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lincomycinverbindung der Formel I,
welche oftmals in Form ihres Hydrochlorids oder eines anderen Säureanlagerungssalzes vorliegt, in Wasser
oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der
Reaktion nicht teilnimmt, gelöst. Organische Lösungsmittel, die in Verbindung mit Wasser bei der Umsetzung
verwendet werden können, sind niedere Alkenole, ζ. Β. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylalkohol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton. Die Lösung wird dann mit Sauerstoff (in Form von Gas oder Luft) in
Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Thodium und Ruthenium behandelt. Es werden etwa 0,25 bis 10
Gewichtsteile Katalysator pro Teil zu behandelndes Material verwendet. Die Umsetzung wird bei einer
Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt.
Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das zu behandelnde
Material in Lösung mit 0,5 bis 1,5 Gewichtsteilen Platinkatalysator pro 1 Teil Material mit Sauerstoffgas 1 bis
24 Stunden lang bei Raumtemperatur (etwa 20—300C)
behandelt. Sobald die Umsetzung vollständig ist (was an einer Probe mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
bestimmt wird), wird die Behandlung mit frischem Katalysator wiederholt, und zwar so lange, bis das Ausgangsmaterial
umgewandelt worden ist. Am Ende der Umsetzung wird das Produkt in üblicher Weise, B.
durch Filtrieren der Mischung zur Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Gegebenenfalls kann sich dann noch eine Kristallisation oder Umkristallisation zur Reinigung des Produktes anschließen.
N-Desmethylclindamyein-Ilydrochlorid b/w. Meihyly
(i-(tr;ins-4-n-propyl-L-2-pyrrolidincarboxiimiclo)-I-thio-L-lhrc()-ii-I)-gaUict()-()ctopyr;inosid-Ilydrochlorid
CU;
HCI
S-CH,
(111)
HO
(IV)
HO
Eine Lösung von 50 g (0.108 Mol) Clindamycin Hydrochlorid
(III), 800 ml Wasser und Platin-Katalysator, der durch vorangehende Reduktion von 40 g Platinoxid
hergestellt worden war, wurde kräftig bei 25° C gerührt. In die Lösung wurde 24 Stunden lang Sauerstoff eingeleitet
Durch Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches an einer Silikagelplatte mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 6:1) konnte gezeigt werden, daß immer noch eine erhebliche Menge des Ausgangsmaterials
vorhanden war. Es wurden weitere 40 g Platinoxid reduziert und zugesetzt und die Umsetzung
wurde noch einmal 24 Stunden lang forgesetzt. Eine dritte Zugabe von 40 g reduziertem Platinoxid und weitere
24 Stunden Reaktionsdauer waren erforderlich, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbracht war. Das
Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, das FiI-trat
wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand wurde aus der geringstmöglichen Menge
Äthanol umkristallisiert. Die so gewonnenen Kristalle
wurden erneut aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt
fao so 25 g (52%) N-Desmethylclindamycin-Hydrochlorid.
Analyse:
Berechnet für C17H31CIN2O5S · HCL:
C 45,63; H 7,21,- N 6,26: S 7,17; CIl 5,85.
gefunden:
C 45,63; H 7,21,- N 6,26: S 7,17; CIl 5,85.
gefunden:
C 44,95; H 732; N 6,08; S 6,78; Cl 15,77.
Drehung: ag 4- 147° (C: -1,0)
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Lincomycin-Hydrochlorid,
d.h. Methyl-6,8-didesoxy-6-(lmethyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-i-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranolidin-Hydrochlorid
mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators behandelt; man erhielt so in 35%iger Ausbeute
N-Desmethyllincomycin-Hydrochlorid.
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Äthyl-6,8-didesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoJ-l-thio-D-erythro-Ä-D-galactooctopyranosid-Hydrochlorid
mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators behandelt, wobei man das entsprechende Desmethylderivat erhielt.
In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden dann noch drei weitere Methyl-6,8-didesoxy-6-(l-alkyltrans-^n-propyl-L^-pyrrolidin-carboxamido)-1
-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-Hydrochloride
(Alkyl = Äthyl, Propyl oder Butyl) mit Hilfe von gasförmigem Sauerstoff und unter Verwendung eines
Platinkatalysators in Wasser in die entsprechenden Desalkylderivate umgewandelt.
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Butyl-6,8-didesoxy-6-( 1 -methyl-trans^-n-propyl-L^-
pyrrolidin-carboxamidoJ-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-Hydrochlorid
unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator desmethyliert.
Claims (3)
- Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen der allgemeinen Formel IIHOworin R: ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R3einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder ein Halogenatom bedeuten, aus Lincomycin oder dessen Analogen der allgemeinen Formel IR2OHworin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2, R3 und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium bei einer Temperatur zwischen 0 und 1000C umsetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Wasser durchführt.bo
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Gegenwart von Platin durchführt.
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