DE2027699B2

DE2027699B2 - Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen

Info

Publication number: DE2027699B2
Application number: DE2027699A
Authority: DE
Inventors: Robert David Galesburg Mich. Birkenmeyer; Lester Arthur Kalamazoo Mich. Dolak
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1969-06-11
Filing date: 1970-06-05
Publication date: 1981-05-21
Also published as: DE2027699C3; NL160832C; NL7008403A; IL34526A; FR2051017A5; BE751802A; CA922704A; PL88887B1; DE2027699A1; JPS4835262B1; US3583972A; RO55511A; CS173569B2; NL160832B; IL34526A0; GB1264610A; CH550134A

Description

3 4

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen der allgemeinen Formel II

R²

HO

worin R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R³ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder ein Halogenatom bedeuten, aus Lincomycin oder dessen Analogen der allgemeinen Formel I

R²

OH OH

worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R², R³ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit V/asser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium bei einer Temperatur zwischen 0 und 10O⁰C umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, andere Antibiotika vom Typ des Lincomycins herzustellen, die ein unterschiedliches antimikrobielles Wirkungsspektrum aufweisen.

Zur Entfernung einer N-Alkylgruppe aus einem tertiären Amin sind mehrere Verfahren bekannt (Houben — Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. II, Teil I, S. 961—981). Die meisten dieser Verfahren erfordern die Anwendung hoher Temperaturen und/oder kräftig wirkender Chemikalien, was im allgemeinen dazu führt, daß hinsichtlich der Entstehung der Endprodukte nur eine geringe Kontrolle ausgeübt werden kann. Erhitzt man beispielsweise Trimethylamin-Hydrochlorid, auf 285°C (Houben-Weyl, I.e. S. 961), so erhält man Methylchlorid, Trimethylamin und Methylatnin-Hydrochlorid, jedoch kein Dimethylamin. Bei der Bildung quaternärer Ammoniumverbindungen und anschließender Spaltung derselben erhält man im allgemeinen mehrere Produkte, wobei die gewünschte Produktart in geringer Ausbeute anfällt. Bei vielen der genannten Verfahren unterliegen cyclische Amine einer Ringöffnung (I.e., S. 964, 971 etc.). G.T. Davis und Rosenblatt (Tetrahedron Letters 1968,4085) haben gezeigt, daß die Behandlung eines tertiären N-Methylamins in einem Lösungsmittel, wie Benzol, d. h. einem nicht-polaren Lösungsmittel mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators zur Oxydation der N-Methylgruppe unter Bildung eines Formylderivates führt. Es muß daher als sehr überraschend gelten, daß die Umsetzung bei Durchführung in einem erfindungsgemäß angewandten polaren Lösungsmittel, d. h. in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt, zu einem sekundären Amin führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes Formelschema darstellen: R¹

R²

OH OH

HO

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl sowie die Isomeren dieser Gruppen.

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind außer den vorstehend bereits genannten Alkylgruppen Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere.

Der Ausdruck Halogen umfaßt Chlor, Brom und Jod.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Lincomycin der Konfiguration I₁ welches im allgemeinen in Form eines Säureanlagerungssalzes, z. B. des chlorwasserstoffsauren Salzes vorliegt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium als Katalysator in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, behandelt, wobei das entsprechende N-Desalkyl-lincomycin der Konfiguration Il erhalten wird. Als Sauerstoff kann man reinen Sauerstoff oder verdünnten Sauerstoff, z. B. Luft verwenden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur N-Desalkylierung ist 'auch für die Herstellung von Produkten mit großen Alkylresten, z. B. solchen mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, brauchbar, die beispielsweise so hergestellt wefdefi können, daß man ein !eicht erhältliches niederes NAlkylderivat desalkyliert und dann mit einem Alkylhalogenid, gewöhnlich einem Alkyljodid, in

welchem der Alkylrest 10 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, alkyliert.

Für das spezielle Gebiet der Lincomycin-Antibiotika wird nachfolgend ein Vergleich zwischen Clindamycin, 4") d.h. Methyl-7-chlor-6,7,8-tridesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-l-thio-L-treoa-D-galacto-octopyranosid und N-Desmethylclindamycin (vergleiche Beispiel 1) durchgeführt:

in Minimale Hemmkonzentration
) in vitro

M ikroorganismus	Clindamycin	N-Desmelhyl-
		clindamycin
Styphylococcus	0,1	0,025
aureus (2 Stämme)	0,1	0,0125
Streptococcus faecalis	0,8-12.4	0,05-1,6
Escherichia coli	8-125	50
Klebsiella	64	8
pneumoniae (2 Stämme)	16	2
Bacillus subtilis		0,1
Salmonella schottmuelleri	250	50
Paratyphi B-4	125	16
Streptococcus pyogenes	0,025	0,006
Clostridium tetani	3,2	0,4

Bei einem Vergleich von Methyl^-chlor-öJ.S-tridesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-pentyl-L-2-pyrrolidincarboxamido)-1 -thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid (I) und der entsprechenden N-Desmethyl-Verbindung (II) ergibt sich folgende minimale Hemmkonzentration ()

Organismus	Verbindung 1	Verbindung Il
Staphylococcus aureus	0,05	0,025
Streptococcus hämolyticus	0,05	0,025
Streptococcus faecalis	0,4	0,025-0,1
Escherichia coli	50	12,5
Proteus vulgaris	100	50
Klebsiella pneumoniae	1,6	0,8
Salmonella schottmuelleri	3,2	0,8

Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß die Entfernung der N-Methylgruppe in Lincomycinverbindungen die antibakterielle Wirkung dieser Produkte erhöht.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lincomycinverbindung der Formel I, welche oftmals in Form ihres Hydrochlorids oder eines anderen Säureanlagerungssalzes vorliegt, in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der

Reaktion nicht teilnimmt, gelöst. Organische Lösungsmittel, die in Verbindung mit Wasser bei der Umsetzung verwendet werden können, sind niedere Alkenole, ζ. Β. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton. Die Lösung wird dann mit Sauerstoff (in Form von Gas oder Luft) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Thodium und Ruthenium behandelt. Es werden etwa 0,25 bis 10 Gewichtsteile Katalysator pro Teil zu behandelndes Material verwendet. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt.

Bei der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das zu behandelnde Material in Lösung mit 0,5 bis 1,5 Gewichtsteilen Platinkatalysator pro 1 Teil Material mit Sauerstoffgas 1 bis 24 Stunden lang bei Raumtemperatur (etwa 20—30⁰C) behandelt. Sobald die Umsetzung vollständig ist (was an einer Probe mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie bestimmt wird), wird die Behandlung mit frischem Katalysator wiederholt, und zwar so lange, bis das Ausgangsmaterial umgewandelt worden ist. Am Ende der Umsetzung wird das Produkt in üblicher Weise, B. durch Filtrieren der Mischung zur Entfernung des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Gegebenenfalls kann sich dann noch eine Kristallisation oder Umkristallisation zur Reinigung des Produktes anschließen.

Beispiel I

N-Desmethylclindamyein-Ilydrochlorid b/w. Meihyly (i-(tr;ins-4-n-propyl-L-2-pyrrolidincarboxiimiclo)-I-thio-L-lhrc()-ii-I)-gaUict()-()ctopyr;inosid-Ilydrochlorid

CU;

HCI

S-CH,

(111)

HO

(IV)

HO

Eine Lösung von 50 g (0.108 Mol) Clindamycin Hydrochlorid (III), 800 ml Wasser und Platin-Katalysator, der durch vorangehende Reduktion von 40 g Platinoxid hergestellt worden war, wurde kräftig bei 25° C gerührt. In die Lösung wurde 24 Stunden lang Sauerstoff eingeleitet Durch Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches an einer Silikagelplatte mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methanol (Volumenverhältnis 6:1) konnte gezeigt werden, daß immer noch eine erhebliche Menge des Ausgangsmaterials vorhanden war. Es wurden weitere 40 g Platinoxid reduziert und zugesetzt und die Umsetzung wurde noch einmal 24 Stunden lang forgesetzt. Eine dritte Zugabe von 40 g reduziertem Platinoxid und weitere 24 Stunden Reaktionsdauer waren erforderlich, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbracht war. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend filtriert, das FiI-trat wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand wurde aus der geringstmöglichen Menge Äthanol umkristallisiert. Die so gewonnenen Kristalle

wurden erneut aus Äthanol umkristallisiert; man erhielt

fao so 25 g (52%) N-Desmethylclindamycin-Hydrochlorid.

Analyse:

Berechnet für C17H31CIN2O5S · HCL:
C 45,63; H 7,21,- N 6,26: S 7,17; CIl 5,85.
gefunden:

C 44,95; H 732; N 6,08; S 6,78; Cl 15,77.

Drehung: ag 4- 147° (C: -1,0)

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Lincomycin-Hydrochlorid, d.h. Methyl-6,8-didesoxy-6-(lmethyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidin-carboxamido)-i-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranolidin-Hydrochlorid mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators behandelt; man erhielt so in 35%iger Ausbeute N-Desmethyllincomycin-Hydrochlorid.

Beispiel 3

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Äthyl-6,8-didesoxy-6-(l-methyl-trans-4-n-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamidoJ-l-thio-D-erythro-Ä-D-galactooctopyranosid-Hydrochlorid mit Sauerstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators behandelt, wobei man das entsprechende Desmethylderivat erhielt.

In der in Beispiel 2 beschriebenen Weise wurden dann noch drei weitere Methyl-6,8-didesoxy-6-(l-alkyltrans-^n-propyl-L^-pyrrolidin-carboxamido)-1 -thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-Hydrochloride (Alkyl = Äthyl, Propyl oder Butyl) mit Hilfe von gasförmigem Sauerstoff und unter Verwendung eines Platinkatalysators in Wasser in die entsprechenden Desalkylderivate umgewandelt.

Beispiel 4

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Butyl-6,8-didesoxy-6-( 1 -methyl-trans^-n-propyl-L^- pyrrolidin-carboxamidoJ-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid-Hydrochlorid unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator desmethyliert.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von N-Desalkyl-lincomycin und dessen Analogen der allgemeinen Formel II

HO

worin R^: ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R³einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder ein Halogenatom bedeuten, aus Lincomycin oder dessen Analogen der allgemeinen Formel I

R²

OH

worin R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R², R³ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, mit Sauerstoff in Gegenwart von Platin, Palladium, Rhodium oder Ruthenium bei einer Temperatur zwischen 0 und 100⁰C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Wasser durchführt.

bo
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Gegenwart von Platin durchführt.