PL88887B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób N-dealkilo¬ wania zwiazków typu linkomycyny.Sposoby usuwania grupy N-alkilowej z trzecio¬ rzedowych amin sa dobrze znane w chemii i poda¬ ne na przyklad w ksiazce Houben^Weyla, (Metho- den der Orgianischen Chemie, tom 2, czesc 1, str. 961—981. W wiekszosci tych metod wymagane jest stosowanie wysokiej temperatury i/lub silnie dzia¬ lajacych odczynników chemicznych, co w efekcie zmniejsza na ogól mozliwosc wplywania na,kon¬ cowe produkty. W wyniku ogrzewania na przyklad chlorowodorku trójmetyloaminy do temperatury 285°C (Houben-Weyl, jak wyzej, str. 961) otrzymu¬ je sie chlorek metylu, trójmetyloamine i chlorowo¬ dorek metyloaminy lecz nie uzyskuje sie dwume- t.yloaminy.Wytwarzanie czwartorzedowych zwiazków amo¬ niowych i' ich rozklad prowadzi zazwyczaj do wy¬ tworzenia wielu produktów, a zatem pozadany pro¬ dukt powstaje z mala wydajnoscia. Ponadto, w wielu metodach wystepuje otwarcie pierscienia w amonach cyklicznych (ibid, str. 904, 965, 971 itd.).G.T. Davis i Rosenblatt, Tetrahedron letters, 38, 4085 ((1968), opisali reakcje trzeciorzedowej N-me- tyloaminy w rozpuszczalniku {np. benzen) z tlenem w obecnosci platyny jako ^katalizatora. W wyniku tej reakcji nastepuje utlenianie grupy N-metylo- wej do grulpy formylowej. Zadziwiajacym faktem jest natomiast powstawanie aminy drugorzedowej jesli reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku po¬ larnym.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 1.W ogólnych wzorach 1 i 2, Rx i R3 oznaczaja gru- pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla oraz X oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe hydroksylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na dzialaniu io tlenem na zwiazek typu linkomycyny o konfiguracji przedstawionej ogólnym wzorem 1, czesto wyste¬ pujacy w formie kwasnej soli addycyjnej, np. soli kwasu solnego w obecnosci katalizatora, np. plaj¬ tyny, palladu, rutenu, rodu i innych metali szla- chetnych, jak równiez niklu i dwutlenku manganu, w rozpuszczalniku polarnym, z wytworzeniem N- -dealkilolinkomycyny o konfiguracji przedstawio¬ nej ogólnym wzorem 2. Jako tlen mozna stosowac czysty tlen lub tlen rozcienczony jak np. powie- trze.Przykladami grup alkilowych o 1—4 atoniach wegla sa grupy: metylowa, etylowa, propylowa, butylowa i ich izomery.Przykladami grup alkilowych o 1—3 atomach wegla sa wymienione wyzej grupy alkilowe" o !•*- -^4 atomach wegla oraz grupy pentylowa, heksy- lowa, heptylowa, oktylowa i ich izomery. Atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu i jodu.Sposób dealkilacji korzystnie stosuje sie do wy- twarzania wielu produktów ze zwiazków N-alkilo- 88 8878?8§7 wych, czesto dostepnych ze zródel naturalnych.Sposób ten jest równiez uzyteczny do wytwarzania zwiazków z duza grupa alkilowa, np. o 10—20 ato¬ mach wegla. Mozna je wówczas otrzymac przez dealkilacje dostepnych zwiazków z mniejsza grupa N-ialfcilowa i alkilacje przy uzyciu halogenku al- kilu, zazwyczaj jodku alkilu, którego grupa alki¬ lowa zawiera 10^20 atomów wegla. Dzialanie anty¬ biotyków typu linkomycyny przedstawiono doklad¬ niej na podstawie porównania klindamycyny, tj. metyilo-7-chloro-6,7,8-trójdezoksy-6-/l-metylo-trans- -4-n-propylo-1-2-pirólidynokarboksamiido/-1-tio-L- -treo-a-D-galakto-oktopiranozydu i, N-demetylo- klindamycyny (patrz przyklad I): Minimalne stezenie zahamowania rozwoju w lig/ml. In vitro.Mikroorganizm Staphylococcus aureus (2 szczepy) Streptococcus faecalis Escherichia coli Klebsiella pneumoniae (2 szczepy) Bacillus subtilis 1 Salmonella schottmuelleri Paratyphi B-4 1 Streptococcus pyogenes 1 Clostridium tetani Klindamy- cyna 0J1 0,1 0,8—12,4 ; 8^25.. 64 16 250 125 0,025 3,2 N-deme- tyjoklinda¬ mycyna "0,025 0,0125 0,05—1,6 "' 150 8 2 0,1 50 16 0,00,5 0,4 U-i i_L- Porównanie metylo-T-chloro-e^^-Ztrójdezoksyre- -/l-metylo-tran'S-4-n-pentylo-L-2-pirolidynokarbo- ksamido/1 -tio-L-treo -a-D-galakto-oktopiranozydu (zwiazek ,1) i zwiazku N-deme,tylowego (zwiazek II) wskazuje nastepujace minimalne wartosci stezenia zahamowania rozwójq, w |ig/ml.Mikroorganizm Staphylococcus aUreus Stoeptococcus hemolyticus Streptococcus faecalis Zscherichia coli Proteus vulgaris Klebsiella pneumoniae Salmonella schottmuelleri Zwiazek I 0,5 0,05 0,4 50 100 1,6 '3,2 Zwiazek II 0,025 0,025 0,025—0,1 12,5 SD 0,8 1 0,8 Z przykladów tych wynika, ze usuniecie grupy N-metylowej w zwiazkach typu linkomycyny wzma¬ ga przeciwbakteryjne dzialanie produktów.Zgodnie ze sposobem wynalazku zwiazek typu linkomycyny przedstawiony ogólnymi wzorem 1 wystepujacy czesto w formie chlorowodorku badz ionej kwasnej soli addycyjnej, rozpuszcza: sie w ,WQdfcie lub iw mieszaninie wody z mieszajacym sie z nia rozpuszczalnikiem organicznym, nie bioracym ¦Udzialu w tej reakcji. Jako rozpuszczalniki orga¬ niczne stosowane w tej reakcji z woda stosuje sie nizsze alkohole, takie jak na przyklad alkohol me¬ tyIowy, etylowy, propylowy, izopropylowe, t-buty¬ lowy, dioksan, tetrahydrofuran, aceton i tym po¬ dobne. Roztwór poddaje sie nastepnie dzialaniu tlenu (np.. czystego powietrza) w ofrecnosci katali¬ zatora takiego jak metale; szlachetne, dwutlenek manganu lub nikiel Raney^. Uzytecznymi w tej reakcji metalami szlachetnymi $a platyna, pallad, rod i ruten. Stosuje sie 0,25—10 czesci wagowych katalizatora w przeliczeniu mia ilosc substratu. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 0°—100°C.Reakcje prowadzi sie korzystnie w nastepujacy sposób. Przez roztwór substratu zawierajacy 0,5— —1,5 czesci wagowych platyny na 1 czesc substra- uo tu, przepuszcza sie tlen w ciagu 1—24 godzin w temperaturze pokojowej, tj. 20—30°C. Jesli konwer¬ sja nie zachodzi do konca, co mozna okreslic na przyklad imetoda chromatografii cienkowarstwowej, reakcje powtarza sie z zastosowaniem swiezego ka- talizatora, dopóki nie przereaguje substancja wyj- ' sciowa. Po zakonczeniu reakcji, produkt wydziela sie znanymi metodami, tj. przez przesaczenie mie¬ szaniny w celu oddzielenia katalizatora i odparo- • wanie rozpuszczalnika. W razie potrzeby, w celu oczyszczenia produktu przeprowadza sie krystali¬ zacje.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku., Przyklad I. Chlorowodorek metylo-7-chloro- -6,7,8-trójdezoksy-6-ytrans-4-n-propylo-L-2-pirolidy- nokarboksamido/-l-tio-L-treo-a-D-galakto^oktopi- ranozydu. (schemat 2). 50 g (0,108 mola) roztworu chlorowodorku klin¬ damycyny, przedstawionego wzorem 3, 800 ml wo¬ dy i platyne jako katalizator uzyskana przez re¬ dukcje 40 g tlenku platyny miesza sie energicznie w temperaturze 25°C i w ciagu 24 godzin przez roztwór przepuszcza sie tlen. Na podstawie analizy mieszaniny reakcyjnej metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej na plytce z zelu krzemionkowego z zastosowaniem jako rozpuszczalników chloroformu i metanolu w stosunku objetosciowym 6 :1, stwier¬ dza sie, ze wiekszosc substancji wyjsciowej nie u- legla przemianie. Redukuje sie druga porcje 40 g tlenku platyny, dodaje do mieszaniny reakcyjnej i reakcje prowadzi sie w ciagu kolejnych 24 godzin.W celu przeprowadzenia reakcji do konca, koniecz¬ ne jest wprowadzenia trzeciej porcji 40 g zredu¬ kowanego tlenku platyny i prowadzenie reakcji w Ciagu nastepnych 24 godzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie, przesacz odparowuje sie ze stanu zamrozenia, a pozostalosci krystalizuje sie z mini¬ malnej ilosci etanolu. Uzyskane krysztaly krystali¬ zuje sie ponownie z etanolu i otrzymuje sie 25 g, tj. z wydajnoscia 52Vo chlorowodorku N-demetylo- klindamycyny. \ Wyniki analizy. Wartosci obliczone dla CirH81Cl N2Q5S; HCL: C-45,63; H-7,21; N-6,26; S-7,17; C1^15,85. Wartosci oznaczone: C-44,95; H-7,32; ^-C,08; S-6,78; Cl-15,77. Skrecalnosc [a]DH2o+i47° v : IPTzyklad II. Chlorowodorek Anetylo-6,8- -dwudezoksy-6-ytrans-4-n-pTOpyló-(L-2-piirolidynp- karboksantido/^l^tio-D-ery^ ranozyduY W sposób jak w przykladzie I chlorowodorek linkomycyny /chlorowodorek metylo-6,8-dwudezq- ksy-6il-mefylOntrans-4-^ u rói^^msdo/^l-tib^-er^^ 45 50 55 605 ranozydu poddaje sie dzialaniu tlenu w obecnosci platyny jako katalizatora i otrzymuje sie chlorowo¬ dorek N-demetylolinkomycyny z wydajnoscia 35f/o.Przyklad III. Chlorowodorek etylo-6,8-dwur dezotksy^6-/trans-4-n-propylo-L-i2-pirolidynokarbo- ksamido/-il-tio-D-eirytro-a-D-gal^ du.W sposób jak w przykladzie I, na chlorowodorek etylo-6,8-dwudezoksy-6-/l-metylojtrans-4-n-propy- lo-L-2-pirolidynokarboksanTido/Hl-.tio^^erytTo-a- -D-galakto-ototopiranozydu dziala sie tlenem lub powietrzem w obecnosci platyny jako katalizatora d otrzymuje sie chlorowodorek etylo^6,8-dwudezor tey-G-Ztrans^-n^ropylo-L-Z-^pirolidynokarboksa- mido/-l-tio-D-ery1io-a-D-gadaktoH3ktopii«nozydu.Sposobem podanym w przykladzie II, Chlorowo¬ dorek metylo-6,8-dwudezoksy-6-/trans-4-n-propylo- -L-i2-pixolidynokarfooksamido/-l -tionD^erytro-a-D- -galakto-oktopiranozydu otrzymuje sie przez dzia¬ lanie gazowego tlenu wobec platyny jako katali¬ zatora w wodzie na nastepujace zwiazki: chlorowo¬ dorek metyIo^6,8-dwudezoksy-6-/l-etylo-tirans-4-n- -propylo-L-2-pirolidyno-karboksa)mido/-l-tio-D-ery- tro-a-D-galakto-oktopiranozydu: chlorowodorek metylo-6,8-dwuzeoiksy-6-/l-propylo-trans-4-n-pro- pylo-L-2-pirolidynokail3oksamido/-l-tio-D-erytro- -a-D-galakto-oktopiranozydu i chlorowodorek me- tylo-6,8-dwudezoksy-6-/l-butylo-trans-4-nHpTopylo- -L-2-pirolidynokairboksamido/-l-tio-D-erytro-a-D- -galakto-oktopiranozydu.Przyklad IV. Chlorowodorek butylo-6,a-dwu- dezoksy-6-/trans-4-n^propylonL-2-,pirolidynokarbo- ksamidoZ-l-tionD-erytro-a-D-galakto-oktopiranozy¬ du m 6 Chlorowodorek butylo^6,8-dwudezoksy-6-trans-4- -n-propylo^-2-piit)Udynokar'boksalmido/-l-tio-(D- -erytro-«-D-6alakto-oktopiranozydu otrzymuje sie przez odmetylowanie chlorowodorku butylo-6,6- -dwudezoksy-e-Z-l-metylo-trans^^n-propylo-JL-a- -pirolidynokarbaksaimido/-l-tio-^ to-oktopiranozydu sposobem jak w przykladzie I, z tym, ze jako katalizator stosuje pallad na weglu drzewnym, PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób N-dealkilowania zwiazków typu lin¬ komycyny, znamienny tym, ze na wodny roztwór 15 linkomycyny dziala sde tlenem w temperaturze od 0° do 100°C w obecnosci katalizatora, taMego jak platyna, pallad, rod, ruten, dwutlenek manganu lub nikiel.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie chlorowodorek metylo-6,8-dwudezo!k:sy^6-/l-metylo-trans-4-n-t)ro- pylo-L-2-pirolidynokarboksamido/-l-tio-D-erytro-a- -D-galakto-októpiranozydu otrzymujac chlorowo- .dorek metyloH6,8-dwudezoksy-6-/trans-4rn-propylo- 25 -t^-pirolidynokarboksaniido/Hl-tio-D-eirytTO-a-D- -galakto-oktopiranozydu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie metylo-7-chlo- TO-6,7,8-trójdezoksy-6-/l-metylo-trans-4-n-propylo- 30 -L-2-pirolidynokariboksamidoM-tio-L-treo-a-D-ga- Lakto-oktoipiranozyd otrzymujac metylo-7-chloro- -6,7,8-trójdezoksy-6-/tranS,-4-n-propylo-L-2-piToli- dynokairboiksaimido/-l-tio-L-treo-a-galakto-oktopi- ranozyd.88 887 WZÓR 1 \jk HO OH H / 1 C N CH3 I CHX I ¦CH R, HO N OH WZÓR 2 T SR, HO SCHEMAT *i88 887 CH, H CH, HC-Cl |7 w CH, HC-CL C-NH-CH Pi^° ^M/c^nh-ch ¦HCL HO^-0 Nu-4- •HCL HO .OH N S-CH, S-CH, OH OH WZÓR 3 WZÓR 4 SCHEMAT 2 PL