DE2057188A1

DE2057188A1 - Erythromycyl-B-amin

Info

Publication number: DE2057188A1
Application number: DE19702057188
Authority: DE
Inventors: Koert Gerzon; Murphy Hubert William
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-11-21
Filing date: 1970-11-20
Publication date: 1971-06-03
Also published as: NL7016922A; FR2073400A1; FR2073400B1; IE34739L; SE375777B; GB1307100A; CA936155A; DE2057188C3; IL35606A0; IL35606A; AT300196B; BE759252A; DE2057188B2; US3772270A; CH550164A; IE34739B1

Description

Dr. I. Maas 8000 München 23

Dr. W. Pfeiffer Ongererstraße

Dr. F. Voithenleitner Telefon: 39 02

83 905

Eli Lilly and Company, Indianapolis , Indiana/ V.St.A.

Erythromy cy 1-B-ami η (Zusatz zu P 19 43 781.1)

Die Erfindung bezweckt die weitere Ausbildung des Gegenstands von Patent P 19 43 781.1.

Die Erfindung bezieht sich auf den neuen Stoff Erythromycyl-B-amin, der die gleiche allgemeine Formel wie das im Hauptpatent beschriebene Erythromycylamin aufweist, mit dem besonderen Merkmal, daß die Hydroxygruppe in Stellung 12 durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Beide Verbindungen werden durch Hydrierung des Oxims von > Erythromycin oder Erythromycin B hergestellt.

Die Erfindung betrifft insbesondere das durch Hydrierung des Oxims von Erythromycin B hergestellte neue Antibioticum Erythromycyl-B-amin. Die Amine (III) werden aus Erythromycin B (I) wie in der folgenden Reaktionsfolge angegeben hergeste111:

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HO.
H J Ιαΐ-

^C2»5

OH

O X Χ N(CH₃)2

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CH

CH, Φ ^CH3

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H₃ C₂H₅

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,OH \,JI(CH₃)₂

OCH

OH

I !

Der TJarae 'Erythromycylamin" ist aus der Literatur bekannt. In der Veröffentlichung von Gerzon et al, J. Am. Chew. Soc, 78, 6396, Fußnote 3 (195G) ist anangeben, daß die Untersuchung von durch reduktive Aminierung von Lrythromycin erzeugt«=·m lirythrornycvlamin Gegenstand einer späteren Veröffentlichung sein werde. Ferner haben Djokic und Mitarbeiter in mehreren Veröffentlichungen (Tetrahedron Letters, ICAb (1967), Croatiea Chenica Acta, 39, 273 (1967) und britisches Patent 1 1OO 5O4 , veröffentlicht an 24* Januar 1968) angegebenj daß Erythromycylainin durch Reduktion von iirythrofryeinoxin mit Uatriumborhydrid entsteht. Keine dieser Methoden liefert jedoch authentisches Erythronycylanin. Die reduktive Aminierung von Erythromycin ergibt ein Produkt unbekannter Struktur, und die Behandlung von Urythromycinoxil·! (als Hydrochloridsalz) mit natriumborhydriä liefert lediglich gereinigtes Krythromycinoxin.

i;rythroi«ycin _f das Stamutantibioticum, buk dem Erythroraycylaiain hergestellt werden kann, ist hauptsächlich gegen grandios i ti ve Mikroorganismen wirksam. Die chemische Struktur und die Stereochemie von Erythromycin sind gut gesichert (vergleiche Wiley, Gerzon, Flynn, Sigal, Weaver, yuarck, Chauvette und iionahan, J. Am. Chem. Soc, 79, 6O62 (1957). Erythromycin wird klinisch seit einer Reihe von Jahren in weitem Umfang angewandt, seine Hauptamrendung hat es jedoch in Form von bestimmten Erythrojsyclnderviaten oder unlöslichen Salzen, sum Beispiel Propiony!erythromycin oder Krythromycinstearat, gefunden. Erythromycin selbst hat den Nachteil, daß es die Kotilität des Intestinaltrakts bei manchen Menschen zu erhöhen vermag, besonders wenn es auf oralem Wege verabreicht wird. Die Verwendung von Erythromycin in Form seiner Ester oder besonderer Salze ist «um Teil durch die Unbeständigkeit des Antibioticums selbst in saurem Milieu bedingt, wie es im Magen bei oraler Verabreichung vorliegt. Erythromycin B ist in der

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BAD ORIGINAL USA-Patentschrift 3 806 024 beschrieben.

Die Umwandlung von Erythromycin B in Erythromycin-E-oxim wird durch Umsetzung von Erythromycin B mit Hydroxylaminhydrochlorid in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel erreicht. Die Hydrierung von Erythromycin-B-oxim in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators liefert Erythromycyl-B-amin in guter Ausbeute. Die Hydrierung wird in einer Hochdruckhydrierbombe bei Drucken im Bereich von 35 bis 140 kg/qcm (500 bi» 20OO pei) und bei Temperaturen, die von Raumtemperatur aufwärts bis etwa 100 Grad C reichen, durchgeführt. Zur Abschwächung der Reaktion wird ein inertes Lösungamittel verwendet. Zu solchen inerten Lösungsmitteln gehören saure Lösungsmittel wie Essig säure. Edelmetallkatalysatoren, die für die Umsetzung geeignet sind, sind beispielsweise Platin, Palladium, Rhodium, Ruthenium und dergleichen, entweder als freie Metalle oder vorzugsweise als Oxide.

Erythromycyl-B-andn wird aus der Hydriermischung nach Abfiltrieren des Katalysators durch übliche Methoden isoliert. Die Erythroaiycin-B-arain-Verblndung hat eine stereochemisohe Konfiguration und Konformation, wie sie die folgende Formel ceigtt

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Erythromycyl-B-amin ist in vitro sowohl gegen als auch grampositive Bakterien wirksam. Erythromycyl-B-arain zeigt ferner ausgeprägte Hemrnwirkung in vitro gegen verschiedene Mikroorganismen: S. aureus PS-3055, B. subtllis ATCC 6633, Sarcina lutea PCI 1001, Mycobacterium avium ATCC 7992, Salmonella galinarium und E. coli ATCC 4157.

Wie erwähnt weist Erythromycyl-B-amin antlbiotische Aktivität sowohl gegen grantpositive als auch gramnegative Mikroorganismen auf. So kann Erythroinycyl~B~amin zur Bekämpfung der Populationen von Staphylococcen oder Streptococcen verwendet werden, die auf Geräten, Einrieb tunge gegenständen, Wänden und Böden in der Praxis von Zahnärzten und Ärzten und in Krankenhäusern vorhanden sind. Für eine solche Anwendung wird das antibiotische Amin in Kasser gelöst, vorzugsweise in Form eines Säureadditionsaalzes, zum Beispiel des Hydrochloride, und gewöhnlich unter Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels, und die Lösung wird wie eine gewohnliche Waschlösung auf die Oberflächen angewandt. Die erfindungsgemäßen Amine können ferner zur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren, die durch verschiedene Mikroorganismen verursacht werden, verwendet werden. Wenn sie dazu verwendet werden, können die Methoden, die für die Verabreichung von Erythromycin, seiner Salze und Derivate an Tiere sowie an Menschen angewandt werden, direkt aur Anwendung von Erythromycyl-B- «nin dienen. Die Erythromycyl-B-amine können mit anderen Worten zur Behandlung von Infektionen verwendet werden, die durch pathogene Mikroorganismen, zum Beispiel die Staphylococcen, Pneumococcen, Streptococcen (einschließlich hämolytische Streptococcen) und auch Stämme von Neisseria, HMmphilus, Corynebacteriura, Bruceila und Clostridium, verursacht werden. Wenn Erythromycyl-B-«min aur Behandlung von Infektionen bei Säugetieren verwendet wird, kann es in Dosierungs mengen von 0,5 bis 2 g pro Tag in unterteilten Dosen verabreicht werden.

109823/2230 original inspected

Erythroinycyl-B-ainin wird Säugetieren gewöhnlich auf oralem Wege entweder in Form von Kapseln oder von Tabletten verabreicht. Jede dieser pharmazeutischen Formen kann nach den Methoden hergestellt werden, die zur Herstellung ähnlicher pharmazeutischer Formen für Erythromycin selbst angewandt werden.

Der Vorteil der Verwendung des Erythromycyl-B-amins anstelle von Erythromycin liegt nicht nur darin, daß ihm praktisch jede Neigung fehlt, eine abnorme Leberfunktion zu Induzieren, sondern auch darin, daß es keine oder praktisch keine Erhöhung der Motilität des Intestinaltrakts verursacht.

Beispiel

Es wird eine Reaktionsmischung hergestellt, die 10 g Erythromycin B, 4,8 g Hydroxylaminliydroch lorid, 8,1 g Bariuracarbonat und 50 ml Methanol enthält. Die Reaktionsmischung wird Über Nacht unter Kühren zum RUckflußsieden erwärmt. 250 ml Methanol werden zugesetzt, und die erhaltene Mischung wird zur Entfernung anorganischer Stoffe filtriert. Eindampfen des Filtrate zur Trockne liefert einen Rückstand, der Erythromycin B-oxim enthalt. 0er Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlos ung wird nacheinander mit 10 prozentiger Natrium- carbonatlösung und Hasser gewaschen und dann abgetrennt und getrocknet. Verdampfen des Chloroforms liefert ge reinigtes Erythromycin-B-oxim.

8 g wie oben hergestelltes Erythromycin-B-oxirc werden in 100 ml Eisessig gelöst, und die Mischung wird bei 210 kg/gen C700 pal) 11 Stunden unter Verwendung von 3 9 Platinoxid als Katalysator hydriert. Der Kataly- ' sator wird durch Filtration entfernt, und die Essigsaure

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wird Ii.1 Vakuun verdampft, nor Rückstand, dor in <;or oben beschriebenen Reaktion entGtamic»nos i rytliror.rycyl B-amin ©nthiilt, wird in Wasser <jolf>st. Durch ph-Gradientenextraktion der viJleerjU'en Lösurvj mit Methylen-Chlorid bei pH » 5,0, CO, T₁ 0 und 7_f5 wir;· i.rythro niycln ü nach Verdampfen des LOsunqandttoli; erhalten, wahrend Fraktionen, die bei pH * CO, 8,S und 9,0 orhalten wurden, nach Vordampfen des L(5öun<fsrilttelß Erythroniycy1"l»-anin

r.rythronycyl-B-atnin let ßin weiRer atnorohor Poatßtoff der einen ρΚα-Wert in DHF von 9,7 £Ur die neu entstandene prii.iiire Aninocruppo und von 8,3 für die bereite vorhandene Dtnethylareinoqrnppfi aufv/eiet. Λ ti« Ktaßaenapektrographiachen Daten eroibt sich «in MolohUllon nit einen m/e-Wert von 71Ö (Jier«chnf»tco Mole-· kulartjewicht - 718,95).

Anelyee:

berechnet: C 61,G0; Γ 9,81; !I 3,89;

gefunden: C 61,63; Il 1Ο.33, ίί 4,35.

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BAD ORiGJNAL

Claims

Patentansprüche

/1. / Erythromycyl-B-amin als weitere Ausbildung des (Segenstands von Patent P 19 43 781.1, gekennzeichnet durch die Formel

CH₅

OCH₅

OH

N(CH₅).
2. L'rythromycyl-B-amin, dadurch gekennzeichnet, daß es ein weißer amorpher Feststoff mit einem pi'a-Uert in DIIF von 9,7 für die neu hinzugekommene prinäre Aninogruppo und von 8,3 für die bereits vorhandene Diinethylaminogruppe ist, daß massenspektrographische Daten ein Molekülion mit einem m/e-Wert von 718 (berechnetes Molekulargewicht = 718,95) zeigen und daß es folgende Analysenwerte ergibt:

Analyse:

berechnet: ge funden:

C 61,80; II 9,81; II 3,89; C 61,63; H 10,33; N 4,35.

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BAD ORiGiNAt
3. Verfahren zur Herstellung von Erythromycyl-B-

amin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH3 CH₅ HO CH₅ HO. >^ < ^< ,0

^ V ^ ^y

NOH

OH

CH₃

j μ CH₅ I C₂H₅ (j)

CH,

.CH.

OCH3

OH

bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 3,5 bis 210 kg/qcm (50 bis 2000 psi) in Gcjenv/art eines inerten Lösungsmittels und eines Edelmetallkatalysators hydriert
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Lrythronycin-B-oxim in Essigsäure in Gegenwart von Platinoxid als Katalysator hydriert.

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BAD ORIGINAL