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Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen Es wurde ein Verfahren
zur Herstellung von Thioharnstoffen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze gefunden,
worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-oder Alkoxyrest mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder einen Cyclopentylrest und Z zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidino-
oder den Morpholinorest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in üblicher
Weise Isothiocyanate der allgemeinen Formel II
worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, oder die entsprechenden dithiocarbaminsauren
Salze, Thiocarbaminsäurehalogenide, Thiocarbaminsäureester, Dithiocarbaminsäureester
und Thioharnstoffe mit substituierten Anilinen der allgemeinen Formel III
worin Z die erwähnte Bedeutung besitzt, oder umgekehrt Isothiocyanate der allgemeinen
Formel IV
oder die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze, Thiocarbaminsäurehalogenide,
Thiocarbaminsäureester, Dithiocarbaminsäureester und Thioharnstoffe mit substituierten
Anilinen der allgemeinen Formel V
worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen
Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze
überführt.
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In den als Ausgangsstoffe herangezogenen substituierten Isothiocyanaten
der Formel II bzw. substi-
tuierten Anilinen der Formel V kann der Substituent R
den Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, oder den Butyloxy-, Isobutyloxy-,
Amyloxy-, Isoamyloxyrest bedeuten.
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Man erhält die als Ausgangsstoffe dienenden substituierten Isothiocyanate
der allgemeinen Formel IV in der Weise, daß man die den Isothiocyanaten zugrunde
liegenden substituierten Aniline mit Schwefelkohlenstoff und konzentriertem wäßrigem
Ammoniak umsetzt und die dabei in erster Stufe entstehenden Ammoniumsalze der Dithiocarbaminsäuren
mit Natriumchlorit (NaC102) oxydiert. Die substituierten Aniline der allgemeinen
Formel V erhält man, falls R einen Alkylrest bedeutet, durch Reduktion der Nitroverbindung
in bekannter Weise, falls R einen Alkoxyrest bedeutet, durch Umsetzung von p-Acetaminophenol
mit den entsprechenden Alkylhalogeniden und alkoholischwäßrigem Alkali sowie Verseifung
der Acetylgruppe mit halbkonzentrierter Schwefelsäure oder durch Reaktion von p-Nitrophenol
mit den entsprechenden Alkylhalogeniden in Gegenwart von Alkali und Reduktion der
Nitroverbindung in üblicher Weise.
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Die substituierten Aniline der allgemeinen Formel III kann man durch
Reduktion der Nitroverbindung oder Verseifung der p-Acetaminoverbindung nach bekannten
Methoden herstellen. Die p-Nitroverbindungen selbst können durch Nitrierung von
2-Morpholino- bzw. 2-Piperidinoäthylbenzol oder eines Vorproduktes dieser Verbindungen
in bekannter Weise mit rauchender Salpetersäure bei niedrigen Temperaturen erhalten
werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung wird in üblicher Weise durchgeführt,
wobei man die Komponenten vorteilhaft in äquimolaren Mengen reagieren
läßt.
Die Umsetzung kann durch einfaches Erhitzen der Komponenten durchgeführt werden,
doch empfiehlt sich im allgemeinen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels;
vorzugsweise arbeitet man in der 5- bis 20fachen Menge eines organischen Lösungsmittels,
wobei insbesondere niedrigmolekulare Alkohole, vorzugsweise Äthanol oder Propanol
oder Ather, insbesondere Diäthyläther und aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise
Benzol und Toluol, in Betracht kommen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur
und 150 C liegen; zweckmäßig arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen je nach Bedingungen und Temperaturen
wenige Minuten bis zu einer Stunde. Im allgemeinen kristallisieren die gewünschten
Verfahrenserzeugnisse bereits beim Abkühlen der Reaktionsmischung aus und lassen
sich aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisieren.
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Die Verfahrenserzeugnisse können durch Behandlung mit anorganischen
oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Die Umsetzung
wird in üblicher Weise vorgenommen.
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Zweckmäßig versetzt man die alkoholischen Lösungen der Verfahrenserzeugnisse
mit molaren Mengen der alkoholischen Lösungen der Säuren.
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Als Säuren kommen z. B. in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere
Chlorwasserstoffsäure, ferner Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
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Es ist bereits bekannt, daß in bestimmter Weise substituierte N,N'-Diarylthioharnstoffe,
beispielsweise der N-(p-n-Butyloxyphenyl)-N'-(p'-dimethylaminophenyl)-thioharnstoff
(vgl. deutsche Patentschrift 940 980) eine tuberkulostatische Wirkung aufweisen.
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Die neuen Verfahrenserzeugnisse sind bei oraler Verabreichung gut
verträglich und haben tuberkulostatische Wirkung. Sie können als Heilmittel gegen
Tuberkulose und Lepra Verwendung finden. In Versuchen an der Maus und am Meerschweinchen
wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen hinsichtlich der erzielten Lebensverlängerung
und des Gesamtorganbefundes dem bekannten N-(p-n-Butyloxyphenyl) - N'- (p'- dimethylaminophenyl)
- thioharnstoff überlegen sind.
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Verglichen mit Isonikotinsäurehydrazid sind die Verfahrenserzeugnisse
in ihrer Wirkung gegen INH-resistente Keime überlegen. Dies zeigt sich z. B. an
Versuchen auf koagulierten Eiernährböden (Hohn-Substrat 4). Für N-(p-n-Butyloxyphenyl)-N'-[p'-(2-piperidinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff
N-(p-lsoamyloxyphenyl)-N'- [p'-(2-morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff und N-(p-Cyclopeiitylphenyl)-N'-[p'-(2morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff
wurde gegenüber dem Tuberkelbakterienstamm Kornahl INH-resistent eine wachstumshemmende
Konzentration von je 10 y pro Milliliter ermittelt, während Isonikotinsäurehydrazid
noch in einer Konzentration von 1000 ; pro Milliliter unwirksam ist.
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Beispiel 1 N-(p-Isobutyloxyphenyl)-N'-[p'-(2-piperidinoäflyl)-phenyl
j-thi oharnstoff-hydrochlorid a) 20,4 g (0,1 Mol) ?-(2-Piperidinoäthyl)-anilin werden
in 75 ccm Athanol gelöst und mit 20,7 g (0,1 Mol) p-lsobutyloxyphenylisothiocyanat
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 20 Mi-
nuten lang auf dem Dampfbad auf 75"C
erwärmt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf etwa 40 bis 50"C ab und versetzt sie
mit einer äquimolaren Menge absolut alkoholischer Salzsäure. Nach Abkühlung auf
0 bis 20"C und eventueller Zugabe von etwas absolutem Äther kristallisiert das gewünschte
Verfahrenserzeugnis als Hydrochlorid aus, wird abgesaugt und mit wenig kaltem absolutem
Alkohol und absolutem Äther gewaschen. Man erhält so 26,0g (63°/o der Theorie) N-(p-lsobutyloxyphenyl)-N'-[p'-(2-piperidinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid
als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 190"C. b) Das N-(p-Isobutyloxyphenyl)-N'- [p'-(2-piperidinoäthyl)
- phenyll - thioharnstoff- hydrochlorid läßt sich auch in der Weise herstellen,
daß man 16,5g (0,1 Mol) p-Isobutyloxyanilin zusammen mit 24,6g (0,1 Mol) p-(2-Piperidinoäthyl)-phenylisothiocyanat
gelöst in 75 ccm Äthanol etwa 20 Minuten auf 75"C erhitzt und das Endprodukt wie
oben angegeben in das Hydrochlorid überführt und isoliert.
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In analoger Weise erhält man N-(p-n-Butyloxyphenyl)-N'- [p'-(2-piperidinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 190"C (Ausbeute 630/0 der Theorie) und N-(p-Isoamyloxyphenyl)--
- [p' - (2- piperidinoäthyl) - phenyl] - thioharnstoffhydrochlorid vom Schmelzpunkt
207"C (Ausbeute 75°/0 der Theorie).
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Beispiel 2 N-(p-Isoamyloxyphenyl)-N'-[p'-(morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid
20,6 g (0,1 Mol) p-(2-Morpholinoäthyl)-anilin und 22,1 g (0,1 Mol) p-lsoamyloxyphenylisothiocyanat
werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Man erhält
27,0 g (63°/o der Theorie) N-( Isoamyloxyphenyl ) -N'- [p'-(2-morpholinoäthyl) -
phenyl] - thioharnstoff- hydrochlorid als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 241"C.
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In analoger Weise erhält man N-(p-Isobutyloxyphenyl) - N' - [p' -
(2 - morpholinoäthyl) - phenyl] - thioharnstoff-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 241"C
(Ausbeute 67"/0 der Theorie).
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Beispiel 3 N-(p-Isoamylphenyl)-N'-[p'-(2-morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff
20,6 g (0,1 Mol) p-(2-Morpholinoäthyl)--anilin und 20,5 g (0,1 Mol) p-lsoamylphenylisothiocyanat
vom Kp.() os mm l 110 bis 112"C werden in 75 ccm Äthanol gelöst und 5 Minuten auf
75"C erwärmt. Durch Abkühlen und eventuelle Zugabe von etwas Petroläther kristallisiert
die gewünschte Verbindung aus, wird abgesaugt und,mit wenig eiskaltem Äthanol und
danach mit Petroläther gewaschen. Man erhält 22 g (54Wo der Theorie) N-(p-lsoamylphenyl)-N'-[p'-(2-morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff
als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 129°C.
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In analoger Weise erhält man aus p-Cyclopentylphenylisothiocyanat
vom Kp.o.l mm 117 bis 118"C N - (p - Cyclopentylphenyl) - N' - [p' - (2 - morpholinoäthyl)
phenyl] - thioharnstoff vom Schmelzpunkt 145"C in einer Ausbeute von 730/0 der Theorie.
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Beispiel 4 N-(p-Isobutyloxyphenyl)-N' [p'-(2-morpholino äthyl)-phenyl]-thioharnstoff-hydrochlorid
25,8 g (0,1 Mol) N-p-Isobutyloxyphenyldithiocarbaminsäure-ammoniumsalz und 20,6
g (0,1 Mol) p-Morpholinoäthylanilin werden zusammen in 100 ccm Äthanol gelöst und
2Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierbei entweichen Ammoniak und Schwefelwasserstoff.
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Der nach dem Erkalten der Reaktionslösung erhaltene N-(p-Isobutyloxyphenyl)-N'-[p'-(2-morpholinoäthyl)-phenyl]-thioharnstoff
wird als Hydrochlorid in der unter Beispiel 1 beschriebenen Weise, isoliert und
ist mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch (Schmelzpunkt 241"C).
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Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurden 16,5 g (0,1 Mol) p-Isobutyloxyanilin
in 100 ccm Benzol gelöst, 15 Minuten lang trockenes Ammoniakgas unter Kühlung eingeleitet,
daraufhin 7,6 g (0,1 Mol) Schwefelkohlenstoff unter Rühren zugetropft und dabei
weiter Ammoniakgas eingeleitet.
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Das dithiocarbaminsaure Ammoniumsalz beginnt bald auszukristallisieren.
Es wird noch 15 Minuten gerührt, abgesaugt und mit Benzol und Äther gewaschen. Man
erhält 22 g N-p-Isobutyloxyphenyldithiocarbaminsäure-ammoniumsalz in Form von gelblichen
Kristallen. Die Verbindung ist nur begrenzt haltbar und schmilzt unter Zersetzung
bei 81"C.
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.