DE1289844B - Thioharnstoffe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I . —
/x
-CH,-
worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-
oder Alkoxyrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentylrest bedeutet, sowie Verfahren zu
ihrer Herstellung. Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise dadurch erhalten werden, daß
man entweder
a) Isothiocyanate der allgemeinen Formel II
(Π)
worin R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion
wie derartige Isothiocyanate reagieren, mit p-(a-Pyridyläthyl)-anilin der Formel III
CH2-CH2-W III)
b) p-(tt-Pyridyläthyl)-phenylisothiocyanat der Formel
IV
CH2-CH2-A^ (IV)
oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie dieses Isothiocyanat reagieren, mit substituierten
Anilinen der allgemeinen Formel V substituierten Anilinen seien beispielsweise genannt:
p-Butylanilin, p-Isobutylanilin, p-Amylanilin, p-Isoamylanilin,
p-Hexylanilin, p-Cyclopentylanilin oder
p-Cyclohexylanilin. Von besonderem Vorteil ist wiederum
die Verwendung von p-Butyloxyanilin, p-Isobutyloxyanilin,
p-Amyloxyanilin, p-Isoamyloxyanilin
oder p-Hexyloxyanilin.
An Stelle des p-(u-Pyridyläthyl)-phenylisothiocyanats
können auch Verbindungen zu der Umsetzung gemäß der Erfindung herangezogen werden,
die üblicherweise als Isothiocyanatbildner bekannt sind bzw. im Verlauf der Reaktion wie dieses Isothiocyanat
reagieren, beispielsweise ein entsprechendes dithiocarbaminsaures Salz, Thiocarbaminsäurehalogenid,
ein entsprechender Thiocarbaminsäureester, Dithiocarbaminsäureester oder der entsprechende Thioharnstoff.
Das Verfahren wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei man die Komponenten vorteilhaft in äquimolaren
Mengen reagieren läßt. Die Umsetzung kann durch einfaches Erhitzen der Komponenten erfolgen,
doch empfiehlt sich im allgemeinen die Mitverwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels; vorzugsweise
arbeitet man in der 5- bis 20fachen Menge eines organischen Lösungsmittels, wobei insbesondere
niedrigmolekulare Alkohole, vorzugsweise Methanol und Äthanol, oder Äther, insbesondere Diäthyläther,
und aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol und Toluol, in Betracht kommen. Die Reaktionstemperatur
kann zwischen Raumtemperatur und 150"C liegen; zweckmäßig arbeitet man bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionszeiten betragen je nach den Bedingungen
und Temperaturen wenige Minuten bis zu einigen Stunden. Im allgemeinen kristallisieren die Verfahrenserzeugnisse
bereits beim Abkühlen der Reaktionsmischung aus und lassen sich gegebenenfalls aus geeigneten Lösungsmitteln Umkristallisieren.
Die für die unter a) beschriebene Verfahrensweise als Ausgangsstoffe dienenden substituierten Isothiocyanate
sowie die nach der Verfahrensweise b) benötigten substituierten Aniline der allgemeinen Formeln
II und V
(V)
worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, umsetzt.
Von den als Ausgangsstoffe nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herangezogenen substituierten
Phenylisothiocyanaten der allgemeinen Formel II seien beispielsweise genannt: p-(ButyIphenyl)-isothiocyanat,
ρ-(Isobutylphenyl)-isothiocyanat, p-(Amylphenyl)
- isothiocyanat, ρ - (Isoamylphenyl) - isothiocyanat, p-(Hexylphenyl)-isothiocyanat und p-(Cyclopentylphenyl)-isothiocyanat.
Von besonderem Vorteil ist die Substitution in Parastellung des Phenylisothiocyanatrestes
mit einem Alkoxyrest; von diesen Ausgangsstoffen seien beispielsweise genannt: p-(Butyloxypheny
1) - isothiocyanat, ρ - (Isobuty loxy pheny I)-isothiocyanat,
ρ - (Amyloxyphenyl) - thioisocyanat, p-(Isoamyloxyphenyl)-thioisocyanat oder p-(Hexyloxyphenyl)-isothiocyanat.
Entsprechend der unter b) bezeichneten Verfahrensweise
wird p-(a-Pyridyläthyl)-phenyIisothiocyanat mit den entsprechend substituierten Anilinen der allgemeinen
Formel V umgesetzt. Von den letztgenannten bzw.
NH,
(Π)
(V)
sind bekannt. Das p-(u-Pyridyläthyl)-anilin kann man
durch Reduktion der Kondensationsprodukte aus p-Nitrobenzaldehyd mit «-Picolin herstellen. Die
Kondensation wird auf übliche Weise unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie etwa Essigsäureanhydrid,
vorgenommen. Die Herstellung des p-(u-Pyridyläthyl)-phenylisothiocyanats erfolgt vorteilhaft
in der Weise, daß man das p-(u-Pyridyläthyl)-anilin mit Schwefelkohlenstoff und konzentriertem
wäßrigem Ammoniak umsetzt und das dabei in erster Stufe entstehende Ammoniumsalz der Dithiocarbaminsäure
mit Natriumchlorit oxydiert.
Die neuen Verfahrenserzeugnisse zeigen bei guter Verträglichkeit bei oraler Verabreichung, beispielsweise
bei Versuchen in vivo an der Maus und am Meerschweinchen, eine für therapeutische Zwecke
verwendbare tuberkulostatische Wirkung und können
daher als Heilmittel gegen Tuberkulose und Lepra Verwendung finden. Es ist bereits bekannt, daß bestimmte
substituierte N,N'-Diarylthioharnstoffe, beispielsweise
der N-(p'-Isobutyloxyphenyl)-N'-[p-(2-upyridylvinyl)-pheny^-thioharnstoff
(vgl. USA.-Patentschrift 2 949 459 und belgisches Patent 585 110) und der N - (p - η - Butyloxyphenyl) - N' - [p - (γ - pyridylmethyl)-phenyl]-thioharnstoff
(vgl. J. Am. ehem. Soc, 80 [1958], S. 2213) tuberkulostatische Eigenschaften
aufweisen.
Die Verfahrensprodukte sind jedoch den bekannten Verbindungen eindeutig überlegen. So ist z. B. das
Verfahrensprodukt N-(p-Isobutoxyphenyl)-N'-[p-(apyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff
(im folgenden Verbindung I genannt) dem bekannten N-(p-Isobutoxypheny 1) - N' - [p - (γ - py ridy lmethy 1) - phenyl] - thioharnstoff
(Verbindung II) und dem N-[p-(n-Butoxypheny I)] - N' - [p - γ - pyridylmethy 1) - phenyl] - thioharnstoff
(Verbindung III) hinsichtlich der erzielten Lebensverlängerung und des Gesamtorganbefundes deutlich
überlegen. Bei Vergleichsversuchen zwischen dem Verfahrensprodukt I und den bekannten Verbindungen
II und III ergab sich, daß bei Konzentrationen, in denen I schon eine sehr gute Wirkung aufweist, die
bekannten Verbindungen II und III noch ohne Wirkung sind (vgl. S. 7, Tabelle 1).
Die Verfahrensprodukte haben weiterhin gegenüber bekannten Verbindungen, wie z. B. gegenüber
dem N-(p-Isobutyloxyphenyl)-N'-[p-(2-(a-pyridylvinyl)-phenyl]-thioharnstoff,
den Vorteil einer weitaus besseren Verträglichkeit, d. h. geringere Toxizität. Dies bezieht sich insbesondere auf die chronische
Toxizität (vgl. S. 7).
Die Verfahrensprodukte sind auch dem bekannten Tuberkulosemittel Isonicotinsäurehydrazid (INH)
überlegen. Zur Erzielung des gleichen Heileffektes wird von dem Verfahrensprodukt I etwa lOmal soviel
Substanz benötigt wie von dem bekannten INH. Die akute Verträglichkeit von I ist aber mindestens 25mal
so groß wie die von INH (vgl. S. 8 bis 10).
Vergleich von N-(p-Isobutoxyphenyl)-N'-[p-(a-pyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff
(I) mit N-(p-Isobutoxyphenyl) - N' - [p - (γ - pyridylmethyl) - phenyl] - thioharnstoff
(II) und N-(p-n-Butoxyphenyl)-N'-[p'-(y-pyridylmethyl)-phenyl]-thioharnstoff
(III).
Versuchsanordnung
Ein aus der gleichen Zucht stammendes Mäusekollektiv, im gleichen Alter und unter gleichen Bedingungen
gehalten, wurde mit dem bovinen Tuberkelbakterienstamm Ravenel so stark infiziert, daß die
infizierten Kontrollen nach durchschnittlich 28,6 Tagen an einer Lungentuberkulose eingingen. Aus dem
Kollektiv wurden fünf Gruppen zu je 10 Tieren gebildet; eine Gruppe blieb unbehandelt (Kontrolle),
die anderen erhielten je 15mal an aufeinanderfolgenden
Tagen die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen in der entsprechenden Dosierung mit der Schlundsonde.
Jedes während der Beobachtungszeit eingegangene Tier und die zu Versuchsende getöteten
Mäuse wurden seziert; der Lungenbefund wurde makroskopisch dem Schweregrad nach mit 0 bis 4
(pathologischer Lungenbefund) bezeichnet. Um einen therapeutischen Vergleich zu ermöglichen, wurde die
durchschnittliche Uberlebenszeit der behandelten bzw. Kontrolltiere in Beziehung gesetzt zum durchschnittlichen
pathologischen Lungenbefund. Der Quotient hieraus wurde als Wirkungswert bezeichnet.
Substanz | Dosis*) | Mittlere Uberlebenszeit Mittlerer pathologischer |
Wirkungs |
mg/kg | Lungenbefund | wert | |
I | 25 | 26,7/1,4 | 19,0 |
50 | 26,9/1,22 | 22,0 | |
100 | 25,4/0,9 | 28,2 | |
II | 25 | 20,8/3,85 | 5,4 |
50 | 10,5/3,65 | 5,6 | |
100 | 21,0/3,0 | 7,0 | |
III | 25 | 20,8/3,45 | 6,0 |
50 | 21,2/3,45 | 6,1 | |
100 | 21,9/2,3 | 9,5 | |
Kontrolle | — | 18,5/3,75 | 4,94 |
*) Tagesdosis, die 15mal an aufeinanderfolgenden Tagen gegeben
wurde.
Verträglichkeitsversuche an Ratten
Mehrere männliche und weibliche Ratten erhielten den N-(p-IsobutoxyphenyI)-N' - [ρ -(α-pyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff
(I) ein Jahr lang täglich mit der Schlundsonde zugeführt; die Dosis betrug 100 bzw.
500 mg/kg. Die histologische Untersuchung der am Ende der Versuchszeit getöteten Tiere ergab das
Fehlen pathologischer Veränderungen von Leber und Niere; die histologischen Befunde bei diesen Tieren
entsprachen denen der unter den gleichen Versuchsbedingungen gehaltenen, aber nicht mit N-(p-Isobutoxyphenyl)
- N' - [p - (α - pyridyläthyl) - phenyl] - thioharnstoff (I) behandelten Kontrolltiere. Ein Vergleichsversuch
zeigte, daß Ratten, die den bekannten N - (p - Isobutoxyphenyl) - N' - [p - (α - pyridy lvinyl) - phenyl]-thioharnstoff
(IV) in der Dosis von 500 mg/kg unter sonst gleichen Versuchsbedingungen ebenfalls
1 Jahr lang mit der Schlundsonde zugeführt erhielten, deutliche pathologische Veränderungen an Leber und
Niere aufwiesen. Diese bestanden in Verfettungen, Zellkernveränderungen im Sinne einer Polymorphie
sowie Speicherungserscheinungen in der Leber. Die Nieren wiesen hauptsächlich Epithelschäden mit ZeIl-Zerstörungen
vor allem im Bereich der absteigenden Teile der Henleschen Schleifen auf.
Zum Zwecke des Vergleichs von N-(p-IsobutoxyphenyO-N'-Cp-ia-pyridyläthylJ-phenyn-thioharnstoff
(I) mit Isonicotinsäurehydrazid (INH) wurde folgender Versuch durchgeführt:
Versuchsanordnung s. Tabelle 1.
♦) Tagesdosis, die 15mal an aufeinanderfolgenden Tagen gegeben
wurde.
Substanz | Dosis*) | Mittlere Uberlebenszeit Mittlerer pathologischer |
Wirkungs |
mg/kg | Lungenbefund | wert | |
INH | 10 | 42,0/1,35 | 31,1 |
I | 25 | 39,6/3,0 | 13,2 |
I | 50 | 40,8/1,8 | 22,6 |
I | 100 | 42,0/1,1 | 38,2 |
Kontrolle | — | 28,6/3,7 | 7,7 |
Aus den in der Tabelle 2 aufgeführten Ergebnissen
geht hervor, daß I besser als INH wirkt, wenn es in einer lOfach höheren Dosis als dieses Präparat verabreicht
"wird;ti -■-."..
Bei der Berücksichtigung des therapeutischen Wertes muß aber nicht nur der Heilwert, sondern auch die
Verträglichkeit in Betracht gezogen werden. Gibt man I mit der Schlundsonde einmalig an Mäuse, so ist eine
Toxizität überhaupt nicht festzustellen, selbst wenn Dosen von 5,0 g/kg verabreicht werden. Die DL50 von
INH, an einem größeren Mäusekollektiv rechnerisch festgestellt nach der Methode der kleinsten Quadrate
(P r i g g e und Schäfer, Naunyn-Schmiedeberg's
Arch. exp. Pathol. Pharmakol., 191, S. 281 [1939]; Wa g η e r und Sc h u 1 z, Z. f. d. ges. exp. Med., 119,
S. 204 [1952]) ist 209 mg/kg p. o.'
Um einen quantitativen Heilwertsvergleich durchzuführen, wurde für I und INH die DC50 bestimmt.
Es wurden dazu Mäusegruppen zu je 10 Tieren in gleicher Weise, wie oben beschrieben, infiziert und
dann 15mal an aufeinanderfolgenden Tagen mit der Schlundsonde behandelt. Am 35. Versuchstag wurde
der Versuch abgebrochen, und es wurde entsprechend dem Vorgehen, wie von Wagner (Beifr. KHn.
Tüberk., 113, S. 409 [1955]) beschrieben, diejenigen
Tiere als geheilt angesehen, die an diesem Tag noch
lebten. Die DC50 wurde dann wiederum nach der
Methode der kleinsten Quadrate rechnerisch bestimmt.
Die DQo-Werte für beide Verbindungen, wie sie unter diesen Versuchsbedingungen ermittelt wurden,
sind;
ton I infiziert und an 25 aufeinanderfolgenden Tagen
mit der zu prüfenden Verbindung behandelt. Nach Abschluß der Behandlung' und bevor die nicht
behandelten Kontrolliere der Infektion erlegen waren, wurden die Tiere getötet. Ihr makroskopischer Organbefund,
insbesondere der Tuberkulosebefall von regionalen Lymphknoten, Lunge, Leber und Milz wurden
mit Befallsindizes zwischen Ό und 4 für jedes Organ, zahlenmäßig bewertet, d.h., der Höchstwert des
ίο negativen Befundes läge bei 4 · 4 = 16 (s. Tabelle 4).
I (Beispiel 2)
N- (p - Isobutoxyphenyl) - N' - [p - (α - pyridyläthy I)-phenyl]-thioharnstoff
II (Beispiel 4)
N - (p - Isoamylphenyl) - N' - [p - (α - pyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff
HI (Beispiel 5)
■N-(p-Cyel opentylphenyI)-N'- [p-(a-pyridyläthyl)-phenyl]4hioharnstoff
Substanz | ' DC50*) mg'kg p. o. |
Fehlerfaktor**) |
INH I |
3,70 33,50 |
1,11 1,6 |
Verbindung | mg/kg p. o. | Mittlerer Organbefund |
I | 50 | 9,3 . |
II | 50 | 5,8 |
III | 50 | 7,0 |
Unbehandelte | ||
Kontrolltiere | 12,0 |
*) Der angegebene Wert bezieht sich bei beiden Verbindungen
• auf die Tagesdosis, die 15mal an aufeinanderfolgenden
Tagen verabreicht wurde.
■'**) Multiplikation und Division mit dem angegebenen Faktor
ergeben den einfachen mittleren Fehlerbereich.
Ein chemotherapeutischer Index
DL5
DC50
läßt sich
deshalb nicht exakt aufstellen, weil der akute Toxizitätswert
für Mäuse für die Substanz I nicht genau ermittelt werden kann.
Aus den aufgeführten Heilversuchen ergibt sich jedoch, daß zur Erzielung eines Heileffekts von I rund
lOmal soviel Substanz benötigt wird wie von INH.
Die Verträglichkeit von I ist aber mindestens 25mal so groß wie die von INH. Daraus geht hervor, daß bei
der Mäusetuberkulose der chemotherapeutische Index von I besser ist als der von INH.
Auch die Verfahrensprodukte, die gemäß den Ausführungsbeispielen 1 und 3 bis 5 hergestellt
werden, haben im Versuch an der Maus und am Meerschweinchen die gleiche oder eine noch höhere
tuberkulostatische Wirkung wie das gemäß Beispiel 2 erhaltene Verfahrensprodukt, wie sich aus nachstehenden
Versuchsergebnissen ergibt-: ..■.■-:.;■ · -
Jeweils fünf Meerschweinchen wurden mit einer sicher tödlichen . Dosis , des menschenpathqgenen.
stark virulenten Tuberkelbakterienstammes Washing-
Aus dieser Tabelle geht klar hervor, daß die Verbindungen
Hund III noch wirksamer als die Verbindung I und damit den vorbekannten Verbindungen
deutlich überlegen sind.
B e i s ρ ie I 1
a) N-(p-n-Butoxyphenyl)-N'-[p-(a-pyridyläthyl)-
phenyl]-thioharnstoff
19,8 g (0,1 Mol) p-u-Pyridyläthylanilin werden in
100 ecm Äthanol gelöst und mit 20,7 g (0,1 Mol)
p-n-Butoxyphenylisothjocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang auf dem Dampfbad
auf 75°C erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert die Verbindung aus, wird abgesaugt, mit wenig
eiskaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wurden 33 g (82% der Theorie)
N-(p-n-Butoxyphenyl)-N'-[p-(H-pyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff in Form eines feinkristallisierten Pulvers
vom Schmelzpunkt 140"C erhalten.'
b) Der N-(p-n-Butoxyphenyl)-N'-[p-(a-pyridyläthyl)-phenyl]-thioharnstoff
läßt sich auch* in der Weise herstellen, daß 16,5 g (0,1 Mol) p-n-Butoxyanilin,
zusammen mit" 24,0 g (0,1 Mol) p-n-Pyridyläthylphenylisothiocyanat
gelöst, in 100 ecm Äthanol
15 Minuten lang auf 85 C erwärmt und das Reaktionsgemisch
wie oben angegeben aufgearbeitet wird. Das p-u-Pyridyläthylänilin erhält· man durch Kondensation
von p-Nifroberizaldehyd mit «-Picolin in
Essigsäureanhydrid durch ostündiges Erhitzen unter
Rückfluß und anschließende Reduktion des Kondensationsproduktes mit Raney-Nickel in alkoholischer
Lösung. Nach -Entfernung des Katalysators und'
Lösungsmittels nach der Hydrierung wird das als öliger Rückstand erhaltene p-u-Pyridyläthylanilin direkt
verwendet (Kp.2 156 bis 158° C, Schmp. 56° C).
Das nach b) als Ausgangsstoff verwendete p-a-Pyridyläthylphenylisothiocyanat
wird in der Weise hergestellt, daß man p-a-Pyridyläthylanilin mit Schwefelkohlenstoff
und konzentriertem wäßrigem Ammoniak umsetzt und das jeweils erhaltene Ammoniumsalz
der entsprechenden Dithiocarbaminsäure mit Natriumchlorit zum Isothiocyanat oxydiert.
In gleicher Weise können folgende Thioharnstoffe dargestellt werden:
* | Ausbeute in % | Schmelzpunkt |
der Theorie | 0C | |
2. N-(p-Isobutoxy- | 85 | 115 |
phenyl)-N'-[p-(a-pyri- | ||
dyläthyl)-phenyl]- | ||
thioharnstoff | ||
3. N-(p-Isoamyloxy- | 80 | 141 |
phenyl)-N'-[p-(a-pyri- | ||
dyläthyl)-phenyl]- | ||
thioharnstoff | ||
4. N-(p-Isoamylphenyl)- | 68 | 124 |
N'-[p-(a-pyridyläthyl)- | ||
phenyl]-thioharnstoff | ||
5. N-(p-Cyclopentyl- | 72 | 127 |
phenyl)-N'-[p-(a-pyri- | ||
dyläthyl)-phenyl]- | ||
thioharnstoff |
Claims (2)
- Patentansprüche:
1. Thioharnstoffe der allgemeinen Formel I■r ^-NH-C —NHworin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkoxyrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentylrest bedeutet. - 2. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) Isothiocyanate der allgemeinen Formel II-N = C = Sworin R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isothiocyanate reagieren, mit p-(a-Pyridyläthyl)-anilin der Formel IIIH,N—<CH2-CH2b) p-(a-Pyridyläthyl)-phenylisothiocyanat der Formel IVCH,-CH,oder solche Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie dieses Isothiocyanat reagieren, mit substituierten Anilinen der allgemeinen Formel VNH2worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, umsetzt.909509/869
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3931201A (en) * | 1974-01-22 | 1976-01-06 | The Dow Chemical Company | Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2820039A (en) * | 1958-01-14 | Y-butoxyphenyl | ||
US2923812A (en) * | 1956-09-28 | 1960-02-02 | Kamera Werke Niedersedlitz Veb | Photographic light producing device |
-
1964
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1965
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