KR960702470A - 콘트라스트제로서 사용하기 위한 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산, 그의 착체 및 복합제, 및 이들의 제조방법(bicyclopolyaza-macrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation) - Google Patents

콘트라스트제로서 사용하기 위한 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산, 그의 착체 및 복합제, 및 이들의 제조방법(bicyclopolyaza-macrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation)

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KR960702470A
KR960702470A KR1019950704946A KR19950704946A KR960702470A KR 960702470 A KR960702470 A KR 960702470A KR 1019950704946 A KR1019950704946 A KR 1019950704946A KR 19950704946 A KR19950704946 A KR 19950704946A KR 960702470 A KR960702470 A KR 960702470A
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Abstract

본 발명온 Gd, Mn 또는 Fe 이온과의 불활성 착화합물을 형성하는 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산 화합물에 관한 것이다.
착화합물의 전체 전환은 생체내 편재화를 변형시키기 위해 변할 수 있다. 상기 착화합물은 항체, 항체절편 또는 기타 생물학적 활성분자에 공유결합하여 복합체를 형성할 수 있다. 착화합물 및 복합체는 진단 목적으로 콘스트라스트제로 유용하다. 리간드, 착화합물, 및 복합체의 제조방법도 기재되어 있다.

Description

콘트라스트제로서 사용하기 위한 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산, 그의 착체 및 복합제, 및 이들의 제조방법(BICYCLOPOLYAZA-MACROCYCLOPHOSPHONIC ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES, FOR USE AS CONTRAST AGENTS, AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (55)

  1. 하기 일반식(I)의 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    상기식에서, R은이고; X 및 Y는 독립적으로 H, OH, C1-C3알킬 또는 COOH이고; n은 1, 2 또는 3의 정수이나; 단, n이 2일때, X는 합해서 2개 이상의 H이어야 하고, n이 3일때, X와 Y는 합해서 3개 이상의 H이어야 하고; T는 H, C1-C18알킬, COOH, OH, SO3H,또는이고; R1은 H, C1-C5알킬 또는 -(C1-C5알킬)이고 R4는 H, NO2, NH2, 이소티오시아네이토, 세미카바지도, 티오세미카 바지도, 말레이미도, 브로모아세트이미도 또는 카복실이고; R2는 H 또는 OH이나; 단, R2가 OH일때, R2를 함유하는 R의 X와 Y는 모두 H이어야 하나; 단, 1개 이상의 T가 P(O)R1OH이고, 1개의 T가R4일때, R의 X 또는 Y중 하나는 COOH이고 다른 X 및 Y 는 H이어야 하고; A는 CH, N, C-Br, C-Cl, C-OR3, C-OR8, N+-R5X-또는 C-C≡C-이고; R3은 H, C1-C5알킬, 벤질, 또는 1개 이상의 R4로 치환된 벤질이고; R4는 상기 정의된 바와 같고; R5는 C1-C16알킬, 벤질, 또는 1개 이상의 R4로 치환된 벤질이고; R8은 C1-C16알킬 아미노이고; X-는 Cl-, Br-, I-또는 H3CCO2-이고; Q 및 Z는 독립적으로 CH, N, N+-R5X-, C-CH2-OR3또는 C-C(O)-R6이고; R5은 상기 정의된 바와 같고; R6은 -O-(C1-C3알킬), OH 또는 NHR7이고; R7은 C1-C5알킬 또는 생뭍학적으로 활성인 물질이나; X는 상기 정의된 바와 같고; 단, (a) Q, A 또는 Z가 N 또는 N+-R5X-일때, 다른 2개의 그룹들은 CH이어야 하고; (b) A가 C-Br, C-Cl, C-OR3또는 C-OR8일때, Q 및 Z는 모두 CH이어야 하고; (c) R4, R7및 R8의 합은, 존재하는 경우, 1이하이어야 하고; (d) Q 또는 Z중 1개 만이 C-C(O)R6이고, Q 또는 Z중 1개가 C-C(O)-R6일때, A는 CH이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, 2개 이상의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 세번째 T가 H, COOH 또는 C1-C18알킬이고; A, Q 및 Z가 CH이고; n이 1이고; X 및 Y가 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, X 및 Y가 H이며, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]팬타데카1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리메틸렌포스폰산으로 명명되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, 2개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 세번째 R에서 T가 COOH이고; n이 1인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 2개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 세번째 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 C1-C5알킬이다)이고; n이 1인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 2개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 세번째 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 O-(C1-C5알킬)이다)이고; n이 1인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R에서 1개 이상의 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 제1항에서 정의된 바와 같다)이고, 다른 2개의 R에서 T가 COOH 또는 P(O)R1OH이고; n, R1, X, Y, A, Q 및 Z가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 1개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 다른 2개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 O-(C1-C5알킬)이다)이고; n이 1인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, 1개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다) 이고, 다른 2개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 C1-C5알킬이다)이고; n이 1인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 1개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 다른 2개의 R에서 T가 COOH이고; n이 1인 화합물.
  11. 제7항에 있어서, 1개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)이고, 다른 2개의 R에서 T가 COOH이고; n이 1이고; X 및 Y가 H이며, 3,9-디아세트산-6-(메틸렌포스폰산)-3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔으로 명명되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R에서 3개의 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 C1-C5알킬 또는 -O-(C1-C5알킬)이다)이고; n, R1, X, Y, A, Q 및 Z가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 -O-(C1-C5알킬)이다)이고; n이 1인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 3개의 R에서 T가P(O)R1OH(여기서, R1은 -O-C2H5이다)이고, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-메틸렌에틸포스포네이트로 명명되는 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 -O-C3H7이다)이고, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-메틸렌(n-프로필)포스포네이트로 명명되는 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 -O-C4H9이다)이고, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-메틸렌(n-부틸) 포스포네이트로 명명되는 화합물.
  17. 제12항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 C1-C5알킬이다)이고, n이 1인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, X 및 Y가 H인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, A, Q 및 Z가 CH인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, A, Q 및 Z가 CH일때, 1개 이상의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 OH이다)가 아닌 화합물.
  22. 제1항에 있어서, Q, A 및 Z는 CH이고; 3개의 R에서 X, Y 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, 1개의 T가또는(여기서, R2및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)이고; 다른 2개의 T가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  23. 제22항에 있어서, n이 1인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, Q, A 및 Z는 CH이고; 2개의 R에서 X 및 Y가 이고, 다른 1개의 R에서 X가 COCH이고 Y가 H이고; n이 1이고; 1개의 T가R4이고, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3[(4-니트로페닐)에틸아세테이트]-6,9-메틸렌디에틸포스포네이트로 명명되는 화합물.
  25. 제22항에 있어서, 존재하는 R4그룹을 갖는 T잔기를 함유하는 R에서 R의 X 또는 Y중 하나가 COOH인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, R4을 함유하지 않은 2개의 R에서 남아있는 모든 X 및 Y가 H인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R4을 함유하지 않은 2개의 R에서 모든 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)이고 동일한 잔기인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R4을 함유하지 않은 2개의 R에서 하나의 T가 COOH이고, 다른 하나의 T가 P(O)R1OH(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, X 및 Y가 H이고; T가 COOH 또는(여기서, R1은 -OH, C1-C5알킬 또는 -O-(C1-C5알킬)이다)인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Q 및 Z가 CH인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, A가 C-OR3, C-OR8(여기서, R3및 R8는 제1항에서 정의된 바와 같다) 또는R4(여기서, R4는 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  32. 제29항에 있어서, A가 CH이고, Q 또는 Z중에서 하나가 CH이고 다른 하나가 C-C(O)-R6(여기서, R6은 제1항에서 정의된 바와 같다)인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R6이 NHR7(여기서, R7은 생물학적으로 활성인 물질이다)인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, A, Q 또는 Z가 N+-R5X-(여기서, R5및 X-는 제1항에서 정의된 바와 같다) 이고; 1개의 R에서, T 잔기는 P(O)R1OH(여기서 R1은 C1-C5알킬 또는 -O-(C1-C5알킬)이다)이고, 다른 2개의 R에서 T 잔기는 P(O)R1OH(여기서, R1은 C1-C5알킬, -O-(C1-C5알킬) 또는 COOH이다)이고; 모든 X 및 Y는 H인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 3개의 R에서, T잔기는 P(O)R1OH(여기서 R1은 C1-C5알킬 또는 -O-(C1-C5알킬)이다)인 화합물.
  36. Gd+3, Mn+2또는 Fe+3로부터 선택된 금속 이온과 착화된 제1항 내지 제35항중 어느 한 항에 청구된 비사이클로폴리아자매크로 사이클로포스폰산 화합물을 포함하는 착화합물.
  37. 제36항에 있어서, 3개의 R에서 T는 P(O)R1OH(여기서 R1은 OH이다)이고; X 및 Y가 H이고, 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]팬타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리메틸렌포스폰산으로 명명되는 착화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 금속이 Gd+3인 화합물.
  39. Gd+3, Mn+2또는 Fe+3로부터 선택된 금속 이온과 착화되고, 생물학적으로 활성인 물질과 공유결합된, 제1항 내지 제35항중 어느 한 항에 청구된 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산 화합물(단, R4, R7또는 R8이 존재해야 한다)을 포함하는 복합체.
  40. 제39항에 있어서, 상기 생물학적으로 활성인 물질이 덱스트란, 펩티드 또는 폴리펩티드, 수용체에 대해서 고유 친화력을 갖는 분자, 또는 항체 또는 항체 절편인 복합체.
  41. 제40항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 절편이 단클론성 항체 또는 그의 절편인 복합체.
  42. 제39항에 있어서, A가 CH이고, Q 또는 Z중 하나가 CH이고 또 다른 하나가 C-C(O)R6(여기서, R6은 NHR7)이고, R7은 생물학적으로 활성인 물질이다)인 복합체.
  43. 제42항에 있어서, 3개의 R에서 T가 P(O)R1OH(여기서 R1은 OH이다)이고; X 및 Y가 H인 복합체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제30항 내지 제43항중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 이온이 Gd+3인 복합체.
  45. 제36항의 착화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 제제.
  46. 제39항에서 청구된 복합체와 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 제제.
  47. 제45항의 제제를 효과량으로 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 질병 상태를 진단하는 방법.
  48. 제46항의 제제를 효과량으로 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 질병 상태를 진단하는 방법.
  49. 제36항의 착화합물을 진단 시약으로 사용하는 용도.
  50. 제39항의 복합체를 진단 시약으로 사용하는 용도.
  51. pH 5 내지 7의 수성 조건하에서, 제1항에 청구된 비사이클로폴리매크로사이클로포스폰산 화합물과 Gd+3, Mn+2또는 Fe+3로부터 선택된 금속 이온을 반응시킵을 포함하는, 제36항에 청구된 착화합물의 제조 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산 화합물이 3,6,9,15-테트라아자비사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리에틸렌포스폰산인 제조 방법.
  53. (A) 1개 이상의 R 그룹이 H인 일반식(I)의 화합물을 포스폰화제와 반응시키고; (B) Q, A 또는 Z가 보호 그룹을 가지는 일반식(I)의 화합물을 (A)단계후에, 촉매성 수소화 반응 또는 산에 의해 차단기를 제거함을 포함하는 제1항에 청구된 비사이클로폴리아자매크로사이클로포스폰산 화합믈의 제조 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 포스폰화제가 P(OR)3(여기서, R은 제1항에 정의된 바와 같다)의 일반식을 갖는 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 포스폰화제가 P(OR)3(여기서, R은 제1항에 정의된 바와 같다)의 일반식을 갖고 포름알데히드를 용매로서 사용하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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