FI117424B - Peptidejä - Google Patents
Peptidejä Download PDFInfo
- Publication number
- FI117424B FI117424B FI954147A FI954147A FI117424B FI 117424 B FI117424 B FI 117424B FI 954147 A FI954147 A FI 954147A FI 954147 A FI954147 A FI 954147A FI 117424 B FI117424 B FI 117424B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- complexed
- radionuclide
- tumor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
117424 PEPTIDEJÄ
Esillä oleva keksintö liittyy somatosta-tiinipeptideihin, niitä sisältäviin farmaseuttisiin koostumuksiin sekä niiden käyttöön radiofarmaseuttisi-5 na aineina esim. somatostatiinireseptoripositiivisten kasvainten radioterapiassa (sädehoito).
Radioaktiivisilla yhdisteillä toteutettavan kasvainten radioterapian etuna on sen kohdistuminen selektiivisesti kasvaimiin ja niiden etäispesäkkei-10 siin, joten sillä voidaan rajoittaa säteilyannoksen kohdistumista normaaliin kudokseen. Radioterapeutti-selta aineelta vaaditaan nopeaa akkumuloitumista ja suurta retentiota kohde-elimissä, esim. kasvaimessa, sekä nopeaa puhdistumaa (clearance) verenkierrosta, 15 jotta saadaan rajoitettua säteilyannoksen kohdistumista koko kehoon. Kelatoituun radiometalliin perustuvan radioterapeuttisen aineen on lisäksi oltava termody-naamisesti ja/tai kineettisesti stabiili siten, että radiometallihävikkiä ei tapahdu. Toistuvasti annettava 20 radioterapeuttinen aine ei saa olla immunogeeninen.
Julkaisussa GB-A-2 225 579 esitetään somatos- ;·. tatiinipeptidejä, jotka sisältävät vähintään yhden • ·· * m.m ke latoi van ryhmän, joka voidaan radioleimata in vivo * ****. diagnostisia ja terapeuttisia sovellutuksia varten.
25 Nämä yhdisteet kykenevät sitoutumaan sellaisiin soma- ·1·: tostatiinireseptoreihin, joita ilmentää tai yli- * 1 : ilmentäät esim. kasvaimet tai etäispesäkkeet. Julkai- • 1 · * sussa EP-A-607 103 kuvataan somatostatiinipeptidejä, jotka sisältävät bifunktionaalisen polyaminopolykar-:30 boksyylihaposta koostuvan kelatoivan ryhmän liittynee-.·**. nä niiden terminaaliseen aminoryhmään tilaryhmän (spa- ·. cer group) välityksellä. Kuitenkin, vaikka bifunktio- * · i **j·’ naalisen kelatoivan ryhmän (oktadentaatti) ja ti- ·...· laryhmän ansiosta saadun konjugaatin eräät ominaisuu- :35 det paranevat, tarvitaan välttämättä ominaisuuksiltaan M· 1 117424 2 edelleen parannettuja radiofarmaseuttisia aineita, erityisesti sellaisia, joilla on suuri kohde/munu-ainen-suhde munuaisiin kohdistuvan säteilyannoksen minimoimiseksi.
5 Nyt on keksitty, että hakemuksessa myöhemmin kuvattavilla somatostatiinipeptideillä, jotka sisältävät monofunktionaalisen DOTA:n (1,4,7,10-tetra-atsa-syklodoekaani-1,4,7,10-tetraetikkahappo), joka on kon-jugoitu suoraan, so. tilaryhmän puuttuessa, somatosta-10 tiinipeptidien terminaaliseen aminoryhmään, on entistä parempia ominaisuuksia. Erityisesti, niiden kas-vain/munuainen-suhde on parantunut siten, että munuaisiin kohdistuu pienempi säteilyannos.
Esillä oleva keksintö tuo esiin yhdisteen, 15 jolla on kaava I
?M
Γ° —,AH’ ,-1 J. κι—, C-DPhe-Cys- A-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr- oli 20 ΓΝ ΝΊ // ii pH_ .. MO— C-CH, CH2
s **. Il I
O c=o
·:· I
***· OM
*:··: 25 jossa • ••t : M on kationi ja !·:·! A on Tyr, • · · vapaassa muodossa, suolan muodossa tai kompleksoituna . 30 radionuklidin kanssa.
* · ·
Kuten ymmärretään, DOTA: n kaavassa jokainen '·**' sidos Γ 1, joka yhdistää kahta typpiatomia, tarkoit- : taa etyleeniä.
*· *
Kun A on Phe, kaavan I mukaisen yhdisteen • » a . ·. 35 peptidiyksikkö vastaa oktreotidiä. Kun A on Tyr, pep- * « * | tidiyksikkö vastaa [Tyr3]-oktreotidiä.
• * 117424 3 M voi olla H+ tai mikä tahansa kar boksi ryhmälle suolan muodostava kationi, esim. yksiarvoinen kationi tai moniarvoisen kationin yksi ekvivalentti, 5 esim. aikaiimetalli-ioni, kuten natrium-, kalium- tai substituoitu tai substituoimaton ammoniumioni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla myös sisäisen suolan muodossa, kun M on H+, tai happoaddi-tiosuolojen muodossa. Happoadditiosuoloihin kuuluu 10 esim. suolat, joita saadaan lisäämällä orgaanista, polymeeristä tai epäorgaanista happoa, kuten kloori-hydraatti, asetaatti, trifluoriasetaatti tai laktaat-ti .
Radionuklidilla tarkoitetaan . a- tai S-15 emittoivaa nuklidia tai Auger-e*-kaskadinuklidia. Edullisiin nuklideihin kuuluu esim. 64Cu, 67Cu tai radiolan-tanidi, erityisesti 90Y, L40La, 161Tb, 169Er, 153Sm, 177Lu, 166Dy, 16fiHo tai l75Yb, edullisesti 161Tb tai 90Y, edullisemmin 90 Y.
20 Yhdisteitä voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: ·*
; *·* (a) suojatussa muodossa olevasta kaavan I
m/l· mukaisesta yhdisteestä poistetaan vähintään yksi siinä ·:·*· 25 esiintyvä suojaryhmä, tai (b) kaksi peptidiyksikköä, joista yksi sisäl- «•ti : .·. tää vähintään yhden aminoalkoholin suojatussa tai suo- • · · jaamattomassa muodossa ja toinen sisältää DOTA-ryhmän, • * * • liitetään toisiinsa amidisidoksella, jolloin ami- 30 disidos on sellainen, että saadaan haluttu kaavan I • 9 • · · “«·" mukainen aminohapposekvenssi, ja sitten mahdollisesti ··· suoritetaan menetelmävaihe (a) , tai * . .·. (c) DOTA ja suojatussa tai suojaamattomassa *** .**·. muodossa oleva haluttu somatostatiinipeptidi liitetään • * *** 3 5 toisiinsa siten, että DOTA:sta saatu ryhmä kiinnittyy :.i ! peptidin terminaaliseen aminoryhmään, ja sitten mah- dollisesti suoritetaan menetelmävaihe (a) , tai 4 1 1 7424 (d) DOTA-peptidi, jolla on kaavassa I esitetyn mukainen aminohapposekvenssi, jossa Cys-radikaalien merkaptoryhmät ovat vapaassa muodossa, hapetetaan siten, että saadaan kaavan I mukainen yh-5 diste, jossa 2 Cys-radikaalia on liittyneenä toisiinsa S-S-sillalla, ja näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet otetaan talteen vapaassa muodossa, suolan muodossa tai radionuklidin kanssa kompleksoituneessa muodossa.
10 Edellä esitety reaktiot voidaan suorittaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esim. seuraavissa esimerkeissä kuvatun mukaisesti. Näissä reaktioissa voidaan haluttaessa käyttää suojaryhmiä, jotka soveltuvat käytettäväksi peptideissä tai DOTA-15 kelatoivassa ryhmässä, sellaisissa funktionaalisissa ryhmissä, jotka eivät osallistu reaktioon. Suojaryhmä termiin sisällytetään myös polymeerihartsi, jossa on funktionaalisia ryhmiä. Menetelmävaiheessa (c) DOTAraa voidaan käyttää vapaan hapon muodossa, anhydridinä tai 20 esim. N-hydroksisukkini-imidilla aktivoituna esterinä.
Radionuklidillä kömpieksointi voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa alalla tunnettujen menetelmien * mukaisesti, esim. antamalla kömpi eks oi mat toman kaavan I mukaisen yhdisteen reagoida halutun radionuklidin ·;*·· 25 tuottavan suolan kanssa.
·:. Edullisesti, kompleksoimattoman kaavan I mu- *** · * ,·. kaisen yhdisteen kompleksointi radionuklidin tuottavan « * · '11/ suolan kanssa suoritetaan 60 - 120 °C:een lämpötilas- * ft · * sa, edullisemmin 80 - 100 °C:ssa. Kun kompleksointi 30 suoritetaan > 100 °C:een lämpötilassa, se voidaan suo- * 9 * *·!·* rittaa autoklaavissa. Lämmityksessä tapahtuva komplek- ft * a sointi suoritetaan sopivasti lyhyessä ajassa, esim. 10 # . - 20 minuutissa. Kun radionuklidi on 90Y, niin edulli- ,··. nen 90Y-tuottava suola on 90YC13.
* i 35 Edellä mainitut reaktiot voidaan sopivasti : suorittaa olosuhteissa, joissa vältetään metallijäämi- a en kontaminaatio. Edullisesti käytetään tislattua de- 117424 5 ionisoitua vettä, ultrapuhtaita reagensseja, ei-kantaja-lisättyä radioaktiivisuutta jne. metallijäämien vaikutusten vähentämiseksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, kun ne on 5 kompleksoitu radionuklidin kanssa, on farmaseuttista aktiivisuutta ja ne ovat siten käyttökelpoisia radio-farmaseuttisinä aineina somatostatiinireseptoriposi-tiivisten kasvainten ja etäispesäkkeiden in vivo käsittelemiseksi, kuten standardikokeilla osoitetaan.
10 Erityisesti, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on affiniteettia somatostatiinireseptoreihin, mikä voidaan osoittaa in vitro-sitoutumismääritykeillä, j otka suoritetaan j ulkaisuissa J. C. Reubi, Life Se .
36, 1829 (1985), ja C. Bruns et ai., Biochem. J., 265, 15 39 (1990), esitetyn mukaisesti.
Havaitaan, että kaavan I mukaiset yhdisteet, esim. 90Y:n tai ulTb:n kanssa kompleksoitu kaavan I mukainen yhdiste, sitoutuu hyvällä affiniteetilla ja spesifisyydellä somatostatiinireseptoreihin pKp-arvojen 20 ollessa n. 8,0 - 10,0.
Esimerkin 1 mukainen yhdiste sitoutuu suurella affiniteetilla somatostatiinireseptoreihin, joita • i ί ilmentyy rotan korteksin tai AR42J-haiman kasvainso- luissa: sen pKi on 8,9 ± 0,1 käytettäessä [125I] [Tyr3] -·:**: 25 oktreotidiä spesifisenä ligandina. Esimerkin 2 mukai- ··· nen yhdiste on somatostatiinireseptorille spesifinen ···· : ligandi, joka voidaan korvata somatostatiiniresepto- /··] reistä oktreotidillä: pIC50 = 9,0 ± 0,3.
• * · Kömpieksoitujen kaavan I mukaisten yhdistei-, 30 den affinitetti somatostatiinireseptoreihin voidaan • · 4 *·|·* osoittaa myös in vivo -kokeilla käyttäen standardikoe- 5...: menetelmiä, esim. julkaisussa GB-A-2 225 579 kuvattuja • ;*· menetelmiä. Esimerkiksi, eräässä kokeessa esimerkin 2 .···. mukainen yhdiste tuottaa hiirissä, joilla on eksokrii- 35 ninen haimakasvain, merkitsevän kasvaimeen akkumulaa- ϊ·ϊ J tion 2 tunnin kuluttua i.p. injektiosta annoksella 5 » μΟΐ: 9,53 ± 0,70 ID/g on läsnä somatostatiiniresepto- 117424 6 ripositiivisessa kasvaimessa, kun taas radioaktiivisuutta akkumuloituu merkitsevästi vähemmän somatosta-tiinipositiiviseen normaaliin kudokseen, esim. haimaan sitä kertyy 1,52 ± 0,08 % ID/g:aan. % ID/g:lla tarkoi-5 tetaan injektoidun radioaktiivisuusannoksen prosent tiosuutta per g kudosta. Esimerkin 2 mukainen yhdiste ei ainoastaan tuota suurta kasvain/munuainen-suhdetta 24 tunnin kuluttua injektiosta, vaan se lisäksi tuottaa suuren kasvain/maksa-suhteen ja kasvain/reisiluu-10 suhteen. Luuydintä pidetään säteilylle kaikkein herkimpänä elimenä, j oten radioakt i ivisuuden vähäinen akkumuloituminen luihin on erityisen edullista.
AR42J-rotan haimakasvainsolut trypsinoidaan ja 1 x 107 kasvainsolua (0,2 ml:ssa) injektoidaan sub-15 kutaanisesti karvattomien hiirten molempiin kylkiin.
Kun kasvaimet ovat saavuttaneet merkitsevän 0,1 - 2 ml tilavuuden, eläimet jaetaan satunnaisesti kontrolli-ja käsittelyryhmiin. Kontrollieläimet saavat joko kömpieksoimatonta kaavan I mukaista yhdistettä tai 20 kullalla kompleksoitua vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä i.p. injektioina annoksien vastatessa kä-sittelyryhmän suurinta annosta. Hiirtä kohti annetaan * 1 : '·1 0,8 mCi - aina 40 mCi/kg/100 μΐ saakka annoksia. Kas- .,1!· vaimen koko määritetään tulkkimittalaitteella. Kasvai- ·:·1: 25 men tilavuuden määrittämiseksi ml: issa käytetään yhtä- *·· löä "tilavuus (ellipsoidi) = pituus x syvyys x korkeus
• »•I
: x 0,52". Tilastollisissa laskuissa käytetään Student1 s *** ϊ .···, t-testiä. Tässä kokeessa havaitaan yhden viikon kulut- * 1 · tua lyhytaikaista kasvaimen kutistumista ja kasvaimen , 30 kasvu viivästyy kaksi viikkoa annettaessa kerran esi- • 1 *·;·1 merkin 2 mukaista yhdistettä. Sitä vastoin kontrolli- • 1 #···' ryhmässä havaittiin jatkuvaa kasvaimen kasvua ja tila- * ;** vuus kaksinkertaistui n. seitsemässä päivässä. Käsi- *v· .·1·. tellyissä ryhmissä selvitymisprosentti kasvoi merkit- »·· * 35 sevästi.
* i * · « ·1· · Vastaavia tuloksia saadaan käsiteltäessä esi- 1 merkin 2 mukaisella yhdisteellä hiiriä tai rottia, 117424 7 joilla on muunlaisia kasvaintyyppejä, esim. maito-rauhassyöpä tai keuhkojen pienisoiusyöpä.
Siten esillä oleva keskinnön mukaisesti, edelleen spesifisenä tai vaihtoehtoisena sovellutukse-5 na tuodaan esiin:
Kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käyttö radiofar-maseuttisen koostumuksen valmistuksesssa.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa radiotera-10 peuttisessa käytössä käytetyt annokset luonnollisesti vaihtelevat riippuen esim. kyseeseen tulevasta hoidettavasta tilasta, esim. kasvaintyypin säteilylle tunnetusta herkkyydestä, kasvaimen tilavuudesta ja halutusta hoidosta. Yleisesti, annos lasketaan perustuen ra-15 dioaktiivisuuden jakautumiseen kuhunkin elimeen ja havaittuun kohteen ottamaan määrään (uptake). Kaavan I mukaista S-emittoivaa kompleksia voidaan antaa useina ajankohtina, esim. 1-3 viikon tai pidemmän ajanjakson kuluessa. Indikoitu annosväli on 5 - 100 μ9 kaavan 20 I mukaista yhdistettä kompleksoituna esim. 10 - 100 mCi:isen radionuklidin, kuten 90Y:n tai 161Tb:n, kanssa, ja l61Tb:n tapauksessa suurempi radioaktiivisuusväli on : 1·· edullinen.
Radionuklidin kanssa kömpieksoituja kaavan I *22 3 4 55 2 5 mukaisia yhdisteitä voidaan antaa mitä tahansa konven- tionaalista tietä, erityisesti intravenoosisesti, •;1· esim. injektoitavien liuosten tai suspensioiden muo- *** » dossa. Niitä voidaan antaa edullisesti myös infuusio- *»1 · na, esim. 30 - 60 minuuttia kestävänä infuusiona. Kas- . 30 vaimen sijainnista riippuen niitä voidaan antaa niin • 1 » lähelle kasvaimen sijaintipaikkaa kuin mahdollista • · *···1 käyttäen esim. katetria. Niitä voidaan antaa myös ·1· toistuvasti annettavina jaettuina annoksina.
2 • Il 3
Kavaimia, joita voidaan käsitellä radionukli-*·1' 35 din kanssa kompleksoitujen kaavan I mukaisten yhdis 4 ti i teiden kanssa, ovat esim. aivolisäkkeen, maha- 5 suolihaimaalueen, syöpämäinen (carcinoids) , keskusher- δ 117424 mostojärjestelmän, rinnan, eturauhasen, munasarjan tai paksunsuolen kasvain, keuhkojen pienisolusyöpä, para-gangliooma, munuaissyöpä, ihosyöpä, neuroblastooma, feokromosytooma, medullaarinen kilpirauhassyöpä (me-5 dullary thyroid carcinomas), myelooma, lymfooma, Hodg- kinin ja non-Hodgkinin tauti, luun kasvaimet, ja näiden etäispesäkkeet.
Radioaktiivisten yhdisteiden eritys tapahtuu pääasiallisesti munuaisten kautta. Munuaisia voidaan 10 vielä suojata radioaktiivisuuden akkumuloitumiselta siten, että annetaan lysiiniä tai arginiinia tai aminohappo liuosta, jonka lysiini- ja/tai arginiinipitoi-suus on suuri, esim. kaupallisesti saatavaa aminohap-poliuosta, kuten Vamina® 18EF tai Synthamin®-14 tai -15 10, ennen kompleksoidun kaavan I mukaisen yhdisteen injektiota tai yhdessä sen kanssa.
Radionuklidin kanssa kompleksoidut kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaan hapon muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, joiden 20 aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin komplekseilla, jotka ovat vapaan hapon muodossa.
Esimerkin 1 mukainen yhdiste, joka on komp- * # : *·· leksoitu 90Y:n kanssa, on edullinen.
Keksinnön edelleen eräänä kohteena tuodaan
*:**: 25 esiin farmaseuttinen koostumus, joka sisältää kaavan I
··· mukaista yhdistettä tai radionuklidin kanssa kömpiek- **«· : .·. soitua kaavan I mukaista yhdistettä, tai tällaisen *···] farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, sekä yhtä tai * · · useampaa sille tarkoitettua farmaseuttisesti hyväksyt-. 30 tävää kantajaa tai laimennusainetta. Tällaisia koostu- 444 ’*j·* muksia voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan.
• e **··* Esillä olevan keksinnön edelleen erään sovel- a ; lutuksen mukaisesti, radionuklidin kanssa kompleksoi- • 4* ,···. tuun kaavan I mukaiseen yhdisteeseen perustuvat far- ·* 35 maseuttiset koostumukset voivat sisältää lisäksi st a- • · • · 4 *·· 2 biloivaa ainetta, esim. vapaan radikaalin sieppaajaa, 4 *·* · joka estää peptidiyksikön autoradiolyysiä. Sopiviin 117424 9 stabiloiviin aineisiin kuuluu esim. seerumin albumiini, askorbiinihappo, retinoli, gentisiinihappo tai tällaisen johdannainen, tai aminohappoinfuusioliuos, esim. jollaista käytetään parenteraaliseen proteiinin 5 antoon ja joka on edullisesti elektrolyyttiä ja glukoosia sisältämätön, esim. kaupallisesti saatava aminohappoinfuusioliuos, kuten ProteinsterilR KE Nephro. Askorbiinihappo on edullinen. Stabiloivaa ainetta käytetään sopivasti painosuhteessa 1 000 - 10 000 : 1, 10 edullisesti 4 000 - 7 000 : 1, kömpi eksoimatt omaan kaavan X mukaiseen yhdisteeseen nähden. Farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää edelleen muita lisäaineita, esim. ainetta, jolla pH säädetään välille 7,2 - 7,4, kuten Na- tai ammoniumasetaattia tai Na2HP04:ää.
15 Edullisesti, stabiloivaa ainetta lisätään kompleksoi-mattomaan kaavan I mukaiseen yhdisteeseen ja komplek-sointi radionuklidin kanssa suoritetaan stabiloivan aineen läsnä ollessa, joko huoneenlämpötilassa tai edullisesti 60 - 120 °C:een lämpötilassa. Kompleksoin-20 ti suoritetaan sopivasti ilmaa sisältämättömässä tilassa, esim. N2:n tai Arm alla. Kompleksoinnin jälkeen koostumukseen voidaan lisätä muita stabiloivia ainei- » » .
: ·· ta.
Radionuklidin kanssa kömpieksoituja kaavan I ·:·*: 25 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttäää myös sellaisten *·· autoimmuuni- tai inflammatoristen häiriöiden hoidossa, «·*· : .·. joissa esiintyy somatostatiinireseptoreita ja joita
Ml S
,···. ovat esim. nivelreuma.
• · »
Radionuklidin kanssa kömpieksoituja kaavan I
. 30 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sytostaattihoidon * · · *l\l lisänä tai tehosteena, esim. yhdistettynä sytostaatin ’···* kanssa, edullisesti sellaisen sytostaatin kanssa, joka • lisää radioterapian vaikutusta toimimalla säteilylle **· .***. herkistävänä aineena. Esimerkkeihin sopivista syto- • ftl • 35 staattisista tai säteilylle herkistävistä aineista » · * ··* ! kuuluu mm. sisplatiini, 5-fluoriurasiili, syklofosfa- *«**· midi ja doksorubisiini.
10 1 1 7424
Edellä esitetyn mukaisesti, esillä olevan keksinnön kohteena tuodaan edelleen esiin:
Kitti; käytettäväksi kasvaimen invasiivisuu-den tai mainitun kasvaimen kasvuun liittyvien oireiden 5 hoidossa, jolloin mainittuun kittiin kuuluu farmaseuttinen koostumus, joka sisältää radionuklidin kanssa kompleksoitua kaavan I mukaista yhdistettä tai tällaisen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, ja edelleen kuuluu vähintään yksi farmaseuttinen koostumus, joka 10 sisältää sytostaattista ainetta.
Käytettävä sytostaattisen aineen määrä voi olla mikä tahansa määrä, joka tiedetään sytostaatti-sesti tehokkaaksi tai säteilylle herkistäväksi. Syto-staattinen aine voidaan lisätä kaavan I mukaisen ra-15 diofarmaseuttisen aineen kanssa samanaikaisesti tai peräkkäisesti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä. Kaikki lämpötilat on °Crissa. Käytetään seuraavia lyhenteitä: 20 Fmoc = 9-fluorenyylimetoksikarbonyyli Boc = tert-butoksikarbonyyli DOTA = 1,4,7,lO-tetra-atsasyklododekaani-1,4,7,10- ί *·· tetraetikkahappo „*·* DMF = dimetyyliformamidi 25 ,-, ··· Oktreotidi = H-DPhe-Cys-Phe-DT rp-Lys-Thr-Cys-Thr-oli ·#·* • · * » · • tl i _·«·_ Esimerkki 1: • · · 1' t
OH
30 I
5 L ^ *· c DPhe-Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys-Thr-cli
Γ Π II
L J ° ·;· 35 pU_Νς^ : ho— c-ch, ch2
·:··: Il I
O c=0
OH
117424
Xl 6 g DOTA x 2H20:ta (vapaa happo) liuotetaan 50 ml:aan vettä (pH n. 3,7). Kun on laimennettu 60 ml:lla 5 DMF:ää, joukkoon lisätään välittömästi 1 g N-hydroksisukkini-imidiä, 2,7 g N,N-disykloheksyyli-karbodi-imidiä (DCCI) ja 3 g [Tyr3, ε-Boc-Lys5] -oktreotidiä. Reaktiota pidetään huoneenlämpötilassa 72 tuntia, jatkuvassa sekoituksessa. ε-Lys5-suojattu yh-10 diste eristetään puhdistamalla silikageeli 60 pylväällä käyttäen liikkuvana faasina metyleeniklori-di/metanoli/etikkahappo 50 % -seosta (9/1/0,125).
Sitten poistetaan Lyss-suojaryhmä trif-luorietikkahapolla (TFA, 100 %) 10 minuutin kuluessa, 15 huoneenlämpötilassa, ja suoritetaan puhdistus silikageeli 60 -pylväällä (liikkuva faasi: metyleeniklori di /met anoi i /e ti kkahappo 50 % (7/3/1 - 7/5/2)) ja RP18-HPLC-pylväällä käyttäen puskurisysteeminä vesi/ase-tonitriili/etikkahappo 1% -seosta, jolloin saadaan 20 puhdasta ja homogeenista otsikon mukaista yhdistettä sen asetaattisuolan muodossa. FAB-MH1: 1 421 [a]D22 = -14,75° (95 % AcOH; c = 0,52).
M
• t
• M
• „1;" Esimerkki 2; 90Y-leimattu esimerkin 1 mukainen *:··: 25 yhdiste ·;· 90Y-leimattua kelaattia valmistetaan lisäämäl- : la 20 μΐ 90Y:tä (1,2 mCi, 0,04 M HC1) 20 pl:aan 50 μΜ esimerkin 1 mukaista yhdistettä (0,15 M NH.OAc, 0,3 % • t · BSA, pH 4,5). Tätä liuosta inkuboidaan 100 °:ssa 15 . 30 minuutin ajan. Liuos poistetaan ja suoritetaan laimen- * · # **!;1 nus 4 mM DTPA:lla (pH 4,5) ennen analysoimista Cl8- *··«1 käänteisfaasi-HPLC: llä vapaan kelatoitumattoman 90Y:n • ·1; määrän reaktioseoksessa varmistamiseksi (osoitettuna «·· .·1·. E90YDTPA]2':n esiintymisellä). Radiokemiallinen puhtaus t 35 on tyypillisesti > 99,5 % ja valmistettu kelaatti on i < · !·ί 5 kineettisesti stabiilia 4 mM DTPA:ssa (4 nM esimerkin 117424 12 1 mukainen yhdiste, pH 4,5) seitsemän päivän jakson aikana.
Esimerkki 3: 90Y-leimattu esimerkin 1 mukainen 5 yhdiste 120 μΐ 0,23 M etikkahappoa, 0,15 M ammonium-asetaattia (pH 4,8), 6 μΐ 1 mM esimerkin 1 mukaista yhdistettä ja 120 μΐ 90Y:tä (85 nCi/ml, 0,04 M HC1) sisältävää astiaa kuumennetaan 15 minuutin ajan kiehu- 10 vassa vesihauteessa. Saatu liuos laimennetaan 1 ml :11a joko 0,23 M askorbiinihapolla ja 0,15 M NH40Ac:llä tai ProteinsterilR KE Nephro -aminohappoinfuusioliuoksella ja säilytetään vallitsevassa lämpötilassa pitkän aikajakson ajan.
15 ProteinsterilR KE Nephro -aminohappoliuos sisältää: 11,4 g/1 Leu, 9,63 g/1 Lys, 9,53 g/1 Vai, 7,76 g/1 Phe, 7,52 g/1 Ile, 6,78 g/1 Thr, 6,59 g/1 Met, 4,9 g/1 His ja 2,91 g/1 Trp, 20 Esimerkki 4:
?H
c=o : ·· Γ ·:· QHa Λη2 ·*·· \j-\/\ l-1 ···*· 25 r—n N—| jj DPhe -Cy s - Phe - DTrp - Lys - Thr - Cys - Thr - o 1 i ·:· o
r: n-J
::: /1_l\ ;*;/ HO-C-CH, CH2
·.· Il I
o c=o
30 I
oh IM •
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan, kun toistetaan muuten esimerkin 1 mukainen menetelmä, mut-käytetään E-Boc-Lyss-oktreotidiä. MS (ionisuihku) : 1 35 430 (M-H) .
• · I ft · · ft·· ft • ft · 117424 13
Esimerkki 5: 90Y-leimattu esimerkin 4 mukainen yhdiste
Toistetaan esimerkin 2 mukainen leimaustoi-menpide, jolloin saadaan 90Y-kelaatti.
5
Esimerkki 6: 161Tb-leimattu esimerkin 1 tai 4 mukainen yhdiste
Esimerkin 2 mukainen leimaustoimenpide toistetaan käyttäen 161Tb:n tuottavaa suolaa 90Y:n tuottavan 10 suolan tilalla, jolloin saadaan 161Tb-kelaattia.
«« 4 « 4 4·· • • V1 2 3· 4 * 1 4 • 4· 4 5 4 • 44 • 44 • 44 4 • 44 9 4 4 • 4 m 4 4 • 44 • 4 1 4·· 444 • 4 • 4 • 49 • 4 4 4 4 • 44 444 44 4 4 9 4 2 444 4
4 I
• 4 · 9 4 4 3 · 4 • 4
Claims (10)
117424 14
1. Yhdiste, jolla on kaava I OM 5 V f-I / ^ OPhe-ci-e-A-DTrp-Ly1 - ^hr-Cy1 -Tbz-oU MO—C-CH, CH» 10. ii 1 I o c=1o OM jossa M on kationi ja 15 A on Tyr, vapaassa muodossa, suolan muodossa tai kömpieksoituna radionuklidin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on kompleksoitu 90Y:n kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on kompleksoitu 161Tb:n kanssa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukai- « · : 1·· nen yhdiste, jossa M on H+. „1? 5. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan *:··: 25 I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksi· syttävän suolan käyttö radiofarmaseuttisen koostumuk- ···« : sen valmistuksessa. • « · t
6. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää * 1 1 jossakin patenttivaatimuksista 1-4 määriteltyä kaa-. 30 van I mukaista yhdistettä valinnaisesti kömpieksoituna » « f radionuklidin kanssa tai sen farmaseuttisesti hyväk- • · *...· syttävää suolaa yhdessä yhden tai useamman sille tar- ; koitetun farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai *#· .···. laimennusaineen kanssa,
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, 9 9 · !·! · joka sisältää lisäksi stabiloivaa ainetta. · 15 117424
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen koostumus, jossa stabiloiva aine valitaan ryhmästä, johon kuuluu seerumin albumiini, askorbiinihappo, retinoli, genti-siinihappo tai tällaisen johdannainen, sekä aminohap- 5 poliuos.
9. Kitti käytettäväksi somatostatiiniresepto-ripositiivisen kasvaimen invasiivisuuden tai kasvaimen kasvuun liittyvien oireiden hoidossa, joka mainittu kitti sisältää farmaseuttista koostumusta, joka käsit- 10 tää jossakin patenttivaatimuksista 1-4 määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä, kömpieksoituna radionu-klidin kanssa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja joka lisäksi sisältää vähintään yhtä farmaseuttista koostumusta, joka käsittää sytostaattista 15 ainetta.
10. Farmaseuttinen koostumus käytettäväksi somatostatiinireseptoripositiivisen kasvaimen invasiivisuuden tai kasvaimen kasvuun liittyvien oireiden hoidossa, joka sisältää jossakin patenttivaatimuksista 20 1-4 määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä, komp- leksoituna radionuklidin kanssa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annettavaksi yhdessä amino-j*\. happoliuoksen, jolla on suuri lysiini- ja/tai arginii- ··· nipitoisuus, kanssa tai aminohappoliuoksen annon jäi- * * * * 25 keen. • 9 999 • ··· • ♦ • · φ * · · ··· « ««· 999 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 999 • 99 9 9 • · • 99 9 9 • 99 9 9 9 • 99 999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 117424 16
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9417873A GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Organic compounds |
GB9417873 | 1994-09-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI954147A0 FI954147A0 (fi) | 1995-09-04 |
FI954147A FI954147A (fi) | 1996-03-07 |
FI117424B true FI117424B (fi) | 2006-10-13 |
Family
ID=10760870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI954147A FI117424B (fi) | 1994-09-06 | 1995-09-04 | Peptidejä |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6183721B1 (fi) |
EP (1) | EP0714911B1 (fi) |
JP (1) | JP3054346B2 (fi) |
KR (1) | KR100364111B1 (fi) |
CN (1) | CN1185252C (fi) |
AT (1) | ATE199561T1 (fi) |
AU (1) | AU703057B2 (fi) |
BR (1) | BR9503936A (fi) |
CA (1) | CA2157530C (fi) |
CO (1) | CO4410344A1 (fi) |
CZ (1) | CZ287012B6 (fi) |
DE (1) | DE69520256T2 (fi) |
DK (1) | DK0714911T3 (fi) |
ES (1) | ES2157309T3 (fi) |
FI (1) | FI117424B (fi) |
GB (1) | GB9417873D0 (fi) |
GR (1) | GR3035997T3 (fi) |
HU (1) | HU218284B (fi) |
IL (1) | IL115154A (fi) |
NO (1) | NO316569B1 (fi) |
NZ (1) | NZ272919A (fi) |
PE (1) | PE41496A1 (fi) |
PL (1) | PL182434B1 (fi) |
PT (1) | PT714911E (fi) |
RU (1) | RU2156774C2 (fi) |
SG (1) | SG50356A1 (fi) |
SI (1) | SI0714911T1 (fi) |
SK (1) | SK283774B6 (fi) |
TR (1) | TR199501094A2 (fi) |
TW (1) | TW387898B (fi) |
ZA (1) | ZA957475B (fi) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
AT405906B (de) * | 1997-03-14 | 1999-12-27 | Irene Dr Virgolini | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
IL157359A0 (en) | 2001-02-26 | 2004-02-19 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | A radiopharmaceutical composition containing an ascorbic acid analog |
ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
SI1530482T1 (sl) | 2002-07-18 | 2014-03-31 | Helix Biopharma Corp. | Uporaba ureaze za inhibiranje rasti rakavih celic |
US20050118099A1 (en) * | 2003-03-10 | 2005-06-02 | Braslawsky Gary R. | Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides |
KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
WO2006056443A2 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Aplagen Gmbh | Method for solid-phase peptide synthesis and purification |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
CN103518135B (zh) | 2011-03-11 | 2016-08-17 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
WO2014081655A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Serene Oncology, Llc | Tin-1 17m comprising somatostatin receptor binding compounds |
CN103275189B (zh) * | 2013-06-06 | 2014-08-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用 |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
US11235076B2 (en) | 2016-08-29 | 2022-02-01 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chelating platform for delivery of radionuclides |
SI3568205T1 (sl) | 2017-01-12 | 2023-12-29 | Radiomedix Inc. | Zdravljenje rakastih celic, ki prekomerno izražajo receptorje za somatostatin, z uporabo derivatov okreotida, kelatiranih v radioizotope |
TW202015744A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 法商艾普森藥品公司 | 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 |
TW202017600A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-16 | 法商艾普森藥品公司 | 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 |
US10596278B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
US10596276B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
JP2023534765A (ja) | 2020-08-07 | 2023-08-10 | フォーティス セラピューティクス,インク. | 免疫複合体を標的とするcd46およびその使用方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006643A (en) | 1987-06-24 | 1991-04-09 | The Dow Chemical Company | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
DE3728600A1 (de) | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium |
WO1989011475A1 (en) * | 1988-05-25 | 1989-11-30 | The United States Of America, As Represented By Th | Macrocyclic chelates and methods of use thereof |
GB9111199D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
WO1991004755A1 (en) | 1989-09-29 | 1991-04-18 | Neorx Corporation | Methods for reducing non-target retention of immunoconjugates and metabolites thereof |
CA2131315A1 (en) * | 1992-03-25 | 1993-09-30 | Geert J. Ensing | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues |
EP0607103A3 (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-09 | Sandoz Ltd | Somatostatin analogs containing chelating groups and their radiolabeled compositions. |
US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
US5705143A (en) * | 1994-01-12 | 1998-01-06 | Amersham International Plc | Biological targeting agents |
GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1994
- 1994-09-06 GB GB9417873A patent/GB9417873D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-04 DE DE69520256T patent/DE69520256T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 DK DK95810545T patent/DK0714911T3/da active
- 1995-09-04 ES ES95810545T patent/ES2157309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 EP EP95810545A patent/EP0714911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 NZ NZ272919A patent/NZ272919A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 AU AU30414/95A patent/AU703057B2/en not_active Expired
- 1995-09-04 FI FI954147A patent/FI117424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 NO NO953457A patent/NO316569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 AT AT95810545T patent/ATE199561T1/de active
- 1995-09-04 SK SK1088-95A patent/SK283774B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 SG SG1995001282A patent/SG50356A1/en unknown
- 1995-09-04 CZ CZ19952263A patent/CZ287012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 SI SI9530491T patent/SI0714911T1/xx unknown
- 1995-09-04 HU HU9502577A patent/HU218284B/hu unknown
- 1995-09-04 RU RU95114740/04A patent/RU2156774C2/ru active
- 1995-09-04 PL PL95310274A patent/PL182434B1/pl unknown
- 1995-09-04 IL IL11515495A patent/IL115154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 PT PT95810545T patent/PT714911E/pt unknown
- 1995-09-04 PE PE1995277844A patent/PE41496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CO CO95040393A patent/CO4410344A1/es unknown
- 1995-09-05 CN CNB951156101A patent/CN1185252C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 BR BR9503936-8A patent/BR9503936A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 JP JP7227906A patent/JP3054346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 KR KR1019950028905A patent/KR100364111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CA CA002157530A patent/CA2157530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 TR TR95/01094A patent/TR199501094A2/xx unknown
- 1995-09-06 ZA ZA957475A patent/ZA957475B/xx unknown
- 1995-09-08 TW TW084109395A patent/TW387898B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-23 US US08/842,125 patent/US6183721B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 US US09/609,844 patent/US6277356B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-06 GR GR20010400850T patent/GR3035997T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI117424B (fi) | Peptidejä | |
FI81263C (fi) | Foerfarande foer maerkning av en maolsoekande biologiskt aktiv molekyl och metalltionein. | |
AU2004259028C1 (en) | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation | |
JP3036602B2 (ja) | 撮像用テクネチウム−99m標識ペプチド | |
USRE37710E1 (en) | Radiometal-binding analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
JP4171484B2 (ja) | ペプチド−キレート化剤複合体 | |
EP0662843B1 (en) | Labelled monocyte chemoattractant protein material and medical uses thereof | |
EP1872800B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
IE67637B1 (en) | Labeled Polypeptide Derivatives | |
KR100385340B1 (ko) | 금속킬레이트형성펩티드및그의용도 | |
JPH10509425A (ja) | 標的放射線療法のためのタンパク質の放射性リン標識 | |
JP2008538204A (ja) | 安定化側鎖を含む放射性標識複合体キレート剤 | |
CN117042812A (zh) | 用于诊断和治疗用途的cxcr4-配体及其前体 | |
TWI381852B (zh) | 生物素二胺基衍生物類及其與大環螯合劑之共軛物 | |
EP0700930A1 (en) | Tumor affinity peptide, and radioactive diagnostic agent and radioactive therapeutic agent containing the peptide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Ref document number: 117424 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |