HU218284B - Somatostatin peptides and complexes as well as pharmaceutical compositions containing them and process for producing complexes - Google Patents
Somatostatin peptides and complexes as well as pharmaceutical compositions containing them and process for producing complexes Download PDFInfo
- Publication number
- HU218284B HU218284B HU9502577A HU9502577A HU218284B HU 218284 B HU218284 B HU 218284B HU 9502577 A HU9502577 A HU 9502577A HU 9502577 A HU9502577 A HU 9502577A HU 218284 B HU218284 B HU 218284B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- complexes
- complex
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/083—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being octreotide or a somatostatin-receptor-binding peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány szomatosztatinpeptidekre, azok előállítására alkalmaseljárásra, ilyen peptideket tartalmazó gyógy- szerkészítményekre,továbbá azok radiogyógyszerkénti alkalmazására vonatkozik. A találmányszerinti radio- gyógyszerek felhasználhatók például aszomatosztatinreceptor-pozitív daganatok sugárkezelésére. A találmányszerinti szomatosztatinpeptidek (I) általános képletében – M jelentésevalamilyen kation; és – A jelentése Phe vagy Tyr. Az (I) általánosképletű vegyületeket szabad formában, farmakológiai szempontbólelfogadható sók alakjában vagy radionuklidokkal képezett komplexekformájában állítják elő. ŕ
Description
A találmány tárgya új, (I) általános képletű szomatosztatinpeptidek és radiokomplexeik, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, komplexek alkalmazása radiogyógyszerek előállítására, valamint eljárás a radiokomplexek előállítására. A találmány szerinti radiogyógyszerek felhasználhatók például szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok sugárkezelésére.
Részletesebben, a találmány tárgya
- az (I) általános képletű vegyületek, ahol M jelentése hidrogénion vagy kation, A jelentése Phe vagy Tyr, valamint sóik és komplexeik;
- az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik radionuklidokkal képezett komplex formában való alkalmazása radiogyógyszerek előállítására;
- gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz;
- gyógyszerkészítmény, mely egy citosztatikus szerrel vagy lizinnel és/vagy argininnel együtt alkalmazható, és amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet radionuklidokkal alkotott komplex formában tartalmaz, és
- eljárás a radiokomplexek előllítására, melynek során az (I) általános képletű vegyületet a megfelelő radionukliddal reagáltatjuk.
A daganatok radioaktív vegyületekkel végzett sugárkezelése azzal az előnnyel jár, hogy - mivel a kezelés csak a daganatokra és azok áttételeire irányul - az egészséges szövetek által elnyelt sugárzási dózis csekély. A sugárkezeléshez alkalmazott anyagoknak gyorsan fel kell halmozódniuk és tartósan meg kell maradniuk a célszervekben - például a daganatokban -, de a keringő vérből hamar ki kell ürülniük, hogy korlátozni lehessen az egész test által elnyelt sugárzási dózist. A kelátozott radioaktív fémeken alapuló radioterápiás anyagoknak is stabilaknak kell lenniük termodinamikai és/vagy kinetikai szempontból, hogy ne legyen nagy veszteség a radioaktív fémből. A sugárkezeléshez ismételten felhasznált anyagnak nem szabad immunizáló hatásúnak lennie.
A 2 225 579 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban olyan, legalább egy kelátképző csoportot tartalmazó szomatosztatinpeptideket ismertetnek, amelyek radioaktív izotóppal megjelölve in vivő kórmeghatározásokhoz és gyógykezelésekhez használhatók. Ezek a vegyületek képesek hozzákötődni a szomatosztatinreceptorokhoz, például a daganatok vagy áttételek révén manifesztálódó vagy túlzott mértékben manifesztált szomatosztatinreceptorokhoz.
A 607 103 számú európai közrebocsátási iratban olyan szomatosztatinpeptideket ismertetnek, amelyek láncvégi aminocsoportjukhoz egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, kétfunkciós poliamino-polikarbonsav kelátképző csoportot foglalnak magukban. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, hogy bár a kétfunkciós kelátképzó csoport - az oktadentát - és a közbenső csoport jelenlétének köszönhetően a keletkezett konjugátum bizonyos tulajdonságait tekintve jobb az addig ismerteknél, továbbra is nagy szükség van még jobb tulajdonságokkal rendelkező radiogyógyszerekre, mégpedig mindenekelőtt olyanokra, amelyek alkalmazásakor nagy a célszerv/vese dózisarányszám, hogy a lehető legkisebb értékre csökkenjen sugárkezeléskor a vese által elnyelt sugárzási adat.
Azt tapasztaltuk, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő szomatosztatinpeptidek, amelyek láncvégi aminocsoportjukhoz közvetlenül - vagyis közbenső csoport nélkül - kapcsolódó, egyfunkciós DOTA-molekularészt (1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán-1,4-7,10-tetraecetsavból származó csoportot) tartalmaznak, az eddig ismerteknél jobb tulajdonságokkal rendelkeznek. Elsősorban azt emeljük ki, hogy a célszerv/vese dózisarányszám vonatkozásában tapasztalható javulás, vagyis a találmány szerinti új peptidek alkalmazása esetén az eddigieknél kisebb sugárzási adag jut a vesére.
A találmány szerinti peptidek (I) általános képletében
- M jelentése hidrogénion vagy egy kation; és
- A jelentése Phe vagy Tyr.
A találmány szerinti peptideket szabad formában, sók alakjában vagy radionuklidokkal képezett komplexek formájában lehet előállítani és felhasználni.
Az (I) általános képletből kitűnik, hogy a DOTAmolekularészben látható, két nitrogénatomot összekapcsoló I | szimbólumok egy-egy etiléncsoportot képviselnek.
Abban az esetben, ha A=Phe, az (I) általános képletű vegyület peptidmolekula-része az oktreotidnek felel meg. Abban az esetben, ha A=Tyr, az (I) általános képletű vegyület peptidmolekula-része a [Tyr3]-oktreotidnek felel meg.
A jelentése előnyös esetben Tyr.
M lehet hidrogénatom vagy bármilyen, karboxilcsoporttal reagálva sót képező kation, például egyértékű kation vagy egy ekvivalensnyi többértékű kation, így alkálifémion - például nátriumkation vagy káliumkation -, vagy helyettesített, illetve nem helyettesített ammóniumkation.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok és alkalmazhatók például belső sók alakjában - ha M=H+ vagy savaddíciós sók alakjában. A savaddíciós sók közé tartoznak például a szerves, a polimer és a szervetlen savak hatására keletkező sók, így a hidrokloridok, az acetátok, a trifluor-acetátok és a laktátok.
Radionuklidoknak nevezzük az alfa- vagy bétasugárzást kibocsátó nuklidokat és az Auger-féle elektronemissziós kaszkádokkal jellemezhető nuklidokat. A megfelelő nuklidok közül megemlítjük a következőket : MCu, 67Cu, valamint a radiolantanidák, azok közül is elsősorban az 90Y, a 140La, a 161Tb, az l69Er, a 153Sm, a l77Lu, a l66Dy, a 166Ho és az 175Yb, célszerűen a 16lTb és az 90Y, mindenekelőtt az ®Y.
Az (I) általános képletű szabad vegyületeket és sóikat ismert eljárásokhoz hasonló módon, például a következők szerint lehet előállítani:
a) eltávolítunk legalább egy védőcsoportot valamilyen védett, (I) általános képletű vegyületből; vagy
b) egy amidkötés kialakításával összekapcsolunk két peptidegységet, amelyek közül az egyik - védett vagy nem védett formában - legalább egy amino-alkoholból származó molekularészt tartalmaz, a másik pedig magában foglalja a DOTA-csoportot; az amidkötést úgy ala2
HU 218 284 Β kítjuk ki, hogy a kívánt (I) általános képlet szerinti aminosavszekvencia jöjjön létre, majd - adott esetben végrehajtjuk az a) pont szerinti műveletet; vagy
c) a DOTA-t olyan módon kapcsolunk össze a kívánt, védett vagy nem védett szomatosztatinpeptiddel, hogy a DOTA-ból származó csoport a peptid láncvégi aminocsoportjához kötődjék, majd - adott esetben végrehajtjuk az a) pont szerinti műveletet; vagy
d) oxidálunk olyan (I) általános képlet szerinti aminosavszekvenciájú DOTA-peptidet, amelyben a Cysgyökök merkaptocsoportjai szabad formában vannak jelen, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítsunk elő, amelyben a két Cys-gyököt egy -S-S- kénhíd köti össze;
majd szabad formában vagy só alakjában kinyerjük az (I) általános képletű vegyületeket.
Az a)-d) műveleteket végre lehet hajtani ismert eljárásokhoz hasonló módon, például a leírás későbbiekben ismertetésre kerülő példái szerint. Ha szükséges, ezeknél a műveleteknél alkalmazni lehet a peptidekhez vagy a DOTA-hoz megfelelő védőcsoportokat mint a reakcióban részt nem vevő, funkcionális csoportokat. A c) művelet során a DOTA-t fel lehet használni szabad formában, anhidrid alakjában vagy - például N-hidroxiszukcinimiddel - aktivált észter formájában.
A radionuklidokkal alkotott komplexek találmány szerinti előállítása során az (I) általános képletű vegyületet a kívánt radionuklidot szolgáltató vegyülettel 60-120 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.
Előnyösen az (I) általános képletű vegyületet radionuklidokat szolgáltató sókkal 80-100 °C-on célszerű átalakítani komplexszé. Abban az esetben, ha a komplexképzést 100 °C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten valósítjuk meg, célszerű autoklávot alkalmazni. Melegítés közben a komplexképzés rövid idő alatt - például 10-20 perc alatt - végrehajtható. Abban az esetben, ha radionuklidként 90Y-et használunk fel, 90Yet szolgáltató sóként célszerű 90YCl3-ot alkalmazni.
Az említett reakciókat megfelelő eredménnyel olyan körülmények között lehet lejátszatni, amelyek biztosítása esetén el lehet kerülni a nyomnyi mennyiségű fémszennyezéseket is. A fémszennyezésekkel összefüggő hatások csökkentése érdekében célszerű desztillált ionmentesített vizet, rendkívül tiszta reagenseket és olyan hordozóanyagokat felhasználni, amelyek nem növelik a radioaktivitást.
A radionuklidokkal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból aktívak, ezért - amint ezt az elvégzett standard vizsgálatok eredményei mutatják - radiogyógyszerként felhasználhatók in vivő körülmények között a szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok és áttételek kezelésére.
Részletesebben kifejtve, az (I) általános képletű vegyületek és a szomatosztatinreceptorok között affinitás tapasztalható, amely a szakirodalomban közölt in vitro kötődési vizsgálatokkal [J. C. Reubi: Life Se., 36., 1829. (1985), valamint Bruns és munkatársai: Biochem. J., 265., 39. (1990)] kiértékelhető.
Megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű vegyületek - például 90Y-nel vagy 161Tb-gyel alkotott komplexeik formájában - specifikusan és nagy affinitással kötődnek a szomatosztatinreceptorokhoz, ha a pKD-értékek körülbelül 8,0 és 10,0 között vannak.
Az 1. példa szerinti vegyület nagy affinitással kötődik a patkányok kéregállományában vagy az AR42J hasnyálmirigy-daganatban levő sejtekben manifesztálódott szomatosztatinreceptorokhoz: a pKi-értéke 8,09±0,l, ha [l26I][Tyr3]-oktreotidot használunk specifikus ligandumként. A 2. példa szerinti vegyületet szomatosztatinreceptor-specifikus ligandum, amelyet oktreotiddal ki lehet szorítani a szomatosztatinreceptorokból. A pIC50-érték 9,0±0,3.
A komplexekké alakított (I) általános képletű vegyületek és a szomatosztatinreceptorok közötti affinitást is ki lehet mutatni in vivő körülmények között végzett vizsgálatokkal, amelyeket standard módszerekkel - például a 2 225 579 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban ismertetett módon - lehet végrehajtani. Az egyik vizsgálat szerint például a 2. példa szerinti vegyület jelentős mértékben felhalmozódik 2 óra alatt a daganatban azt követően, hogy 5 pCi-nek megfelelő dózisban intraperitoneálisan fecskendezzük be olyan egerekbe, amelyekben külső elválasztású hasnyálmirigy-daganat alakult ki: a szomatosztatinreceptor-pozitív daganatban 9,53 ±0,70% ID/g dózisban van jelen, míg a szomatosztatinreceptor-pozitív normális szövetekben sokkal kisebb mennyiségű radioaktív anyag halmozódik fel, a hasnyálmirigyben például 1,52 ±0,08% ID/g. A „%ID/g” a befecskendezett radioaktív anyag 1 g szövetre jutó százalékos mennyiségét fejezi ki. A befecskendezés utáni 24 óra elteltével a 2. példa szerinti vegyület alkalmazása esetén nemcsak a daganat/vese, hanem a daganat/máj és a daganat/combcsont dózisarány is magas. Különösen az előnyös, hogy a csontokban kevés radioaktív anyag halmozódik fel, minthogy a csontvelő tekinthető a sugárzásra legérzékenyebb szervnek.
Az (I) általános képletű vegyületek radionuklidokkal alkotott komplexei burjánzásgátló hatást gyakorolnak a szomatosztatinreceptorokkal rendelkező daganatsejtekre, amint ezt például egereken végzett kísérletek eredményei igazolják.
AR42J patkány hasnyálmirigyéből származó daganatsejteket tripszinezünk, majd lxlO7 daganatsejtet 0,2 ml-es térfogatban befecskendezünk egerekbe, mindkét oldalukon a bőr alá. Amikor a daganat térfogata már jelentős (0,1 -2 ml), az állatokat véletlenszerű kiválogatással beosztjuk kontrollcsoportokba és kezelésre kerülő csoportokba. A kontrollcsoportokba sorolt állatok szervezetébe a kezelt állatoknál alkalmazott legnagyobb dózisnak megfelelő mennyiségben intraperitoneálisan fecskendezünk be valamilyen (I) általános képletű vegyületet komplexbe nem vitt formában vagy hideg komplex alakjában. A hatóanyagot 0,8-40 mCi/(kgxpl) értékeknek megfelelő mennyiségekben juttatjuk be az egerek szervezetébe. A daganatok méretét kaliberkörzővel állapítjuk meg. Az ellipszoid alakú daganat térfogatát (V) ml-ben határozzuk meg a következő egyenlet segítségével:
V=hosszúság χ szélesség χ magasság χ 0,5 2.
HU 218 284 Β hideg komplex=nem radioaktív fémet tartalmazó komplex
A statisztikai számításokhoz a Student-féle t-tesztet alkalmazzuk. Ennél a vizsgálatnál a 2. példa szerinti vegyület önmagában való alkalmazása esetén egy hét elteltével a daganat átmeneti zsugorodását figyelhetjük meg. A daganat növekedésének késleltetése 2 hétig tart. A kontrollcsoportnál ezzel szemben folyamatosan nő a daganat, amelynek térfogata mintegy hét nap alatt megkétszereződik. A kezelt csoportok kísérleti állatainál a túlélési arányszámok jelentős növekedését lehet tapasztalni.
Hasonló eredményeket kapunk, ha más típusú daganatos betegségekben - például emlőrákban vagy kissejtes tüdőrákban - szenvedő egereket vagy patkányokat kezelünk a 2. példa szerinti vegyülettel.
Ennek megfelelően egy sor különleges vagy alternatív megvalósítási lehetőség között a következő alkalmazási területen használhatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítményt.
1. (I) általános képletű vegyületek alkalmazása radionuklidokkal képezett komplexeik vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóik alakjában radiogyógyszerekként szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok és áttételek in vivő gyógykezelésére.
2. Eljárás szomatosztatinpozitív daganatok és áttételek in vivő kezelésére például a daganatok továbbteqedésének megakadályozása vagy a daganatok növekedésével kapcsolatos tünetek kezelése céljából ilyen kezelésre rászoruló betegeknél. Az eljárás szerint az említett betegek szervezetébe a megfelelő gyógyhatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben juttatunk be valamilyen (I) általános képletű vegyületet radionukliddal képezett komplexe vagy farmakológiai szempontból elfogadható sója alakjában.
3. (I) általános képletű vegyületek vagy azok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak felhasználása radiogyógyszerek előállításához.
Ha a találmányt sugárkezeléseknél alkalmazzuk, a szükséges dózisok természetesen függnek például a kezelendő beteg adott állapotától - így a daganattípus ismert besugárzási érzékenységétől és a daganat térfogatától -, valamint a szükséges gyógykezeléstől. A dózist általában annak alapján számoljuk ki, hogy milyen a radioaktív anyag eloszlása az egyes szervekben, továbbá mennyi radioaktív anyagot vesz fel a célszerv. Az (I) általános képletű vegyületek béta-sugárzást kibocsátó komplexeit általában néhány különböző időpontban juttatjuk be a szervezetbe, például 1-3 hét vagy még ennél is hosszabb időtartam alatt. 10-100 mCi-nek megfelelő mennyiségű radionukliddal - például 90Y-nel vagy 161Tb-gyel - komplexbe vitt, 5-100 pg mennyiségű, (I) általános képletű vegyület a javasolt napi adag. 16lTb alkalmazása esetén célszerű a magasabb radioaktivitási értékeket biztosítani.
A radionukliddal komplexbe vitt, (I) általános képletű vegyületeket bármilyen hagyományos módon lehet alkalmazni, mindenekelőtt intravénásán, például injektálható oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Az (I) általános képletű vegyületeket infúzióval is előnyösen be lehet juttatni a szervezetbe, például 30-60 perc alatt.
A találmány szerinti hatóanyagokat a daganat helyétől függően a daganathoz a lehető legközelebb is be lehet juttatni a beteg szervezetébe, például katéter alkalmazásával. A hatóanyagokat osztott dózisok formájában naponta többször is lehet alkalmazni.
A következő daganatok és daganatos betegségek gyógykezelésére lehet felhasználni a radionuklidokkal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületeket: agyalapimirigy-daganatok, gyomor-bél-hasnyálmirigy rendszeri daganatok, rákszerű daganatok, a központi idegrendszer daganatai, melldaganatok, prosztatadaganatok, petefészek-daganatok, vastagbéldaganatok, kissejtes tüdőrák, paragangliómák, veserák, bőrrák, neuroblasztómák, feokromocitómák, csontvelőrák, pajzsmirigyrák, csontvelődaganat, nyirokszövet-daganat, Hodgkin- és nem-Hodgkin-kór, csontdaganatok és azok áttételei.
A radioaktív vegyületek kiválasztása lényegében a vesén át történik. A radioaktív anyagok felhalmozódása ellen a veséket úgy is lehet védeni, hogy a hatóanyag befecskendezése előtt vagy befecskendezésével egyidejűleg lizint vagy arginint, illetve lizint és/vagy arginint nagy koncentrációban tartalmazó aminosavoldatot - például olyan, kereskedelmi forgalomban levő aminosavoldatot, mint a Vamina® 18EF (Pharmacia & Upjohn) vagy a Synthamin®-14 vagy a Synthamin®-10 (Baxter) - is bejuttatunk a szervezetbe [Bemard et al. „Reduction of octreotide renal uptake”, The Journal or Nuclear Medicine, Vol. 38 (1997)].
A radionuklidokkal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületek létezhetnek szabad sav formájában vagy olyan, farmakológiai szempontból elfogadható sók alakjában, amelyek ugyanolyan nagyságrendű aktivitást mutatnak, mint a komplexek szabad savak formájában.
Jó eredménnyel lehet alkalmazni az 90Y-nel komplexbe vitt, 1. példa szerinti vegyületet.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyszerkészítmények, amelyek egy vagy több, farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyag vagy hígítóanyag mellett valamilyen (I) általános képletű vegyületet vagy annak radionukliddal alkotott komplexét, illetve farmakológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Ilyen készítményeket elő lehet állítani a hagyományosan alkalmazott módszerekkel.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint előállítható gyógyszerkészítmények olyan, radionukliddal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületen alapulnak, amely tartalmaz még valamilyen stabilizálószert, például egy szabad gyökös, szennyezések eltávolítására alkalmas adalékanyagot, amely meggátolja a peptidmolekula-rész spontán bomlását a sugárzás hatására. Megfelelő stabilizálószerek például a következők: szérumalbumin, aszkorbinsav, retinol, gentizinsav, a felsoroltak származékai vagy aminosavat tartalmazó iníüziós oldat, például előnyösen elektrolit- és glükózmentes, fehérjék parenterális szervezetbe juttatására alkalmas infúziós oldat, mint amilyen például a Proteinsteril® KE Nephro. A felsoroltak közül az aszkorbinsavat részesítjük előnyben. A stabilizálószereket és a hatóanyagokat - a komplexszé át nem alakított (I) általános képletű vegyületekre átszámítva -1:(1000-10 000),
HU 218 284 Β célszerűen 1:(4000-7000) tömegarányban alkalmazzuk. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak további adalékanyagokat is, például olyan szert, amely a pHértéket 7,2 és 7,4 között tartja. Ilyen szer lehet például az ammónium-acetát vagy a dinátrium-hidrogén-foszfát. Célszerűen így járunk el, hogy a stabilizálószert hozzáadjuk a még komplexbe nem vitt (I) általános képletű vegyülethez, és a radionukliddal való komplexképzést a stabilizálószer jelenlétében hajtjuk végre. A komplexképzést megvalósíthatjuk levegőmentes körülmények között is, például nitrogén- vagy argonatmoszférában. A komplexképzést követően további stabilizátormenynyiséget adhatunk a készítményhez.
A radionuklidokkal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületeket fel lehet használni szomatosztatinreceptorok létrejöttével járó autoimmunbetegségek vagy gyulladásos rendellenességek - például a reumaszerű ízületi gyulladás - kezelésére is.
A radionuklidokkal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó találmány szerinti gyógyszerkészítményeket fel lehet használni a citosztatikus gyógykezelés kiegészítésére vagy hatásának fokozására megfelelő citosztatikummal kombinálva, azonban szinergetikus hatás nem tapasztalható. Ilyen esetben célszerű olyan citosztatikumot felhasználni, amely - sugárkezelésre érzékenyítő anyagként - növeli a sugárkezelés hatását. Ilyen megfelelő citosztatikumként és sugárkezelésre érzékenyítő anyagként alkalmazható például a ciszplatin, az 5-fluor-uracil, a ciklofoszfamid és a doxorubucin.
Az előbbiek alapján a találmány vonatkozik még olyan készítményekre, például kitekre, melyek alkalmasak daganatok teqedésének megakadályozására vagy ilyen daganatok növekedésével összefüggő kórtünetek megszüntetésére egy citosztatikus szerrel együtt, amely készítmények magukban foglalnak egy radionukliddal komplexbe vitt (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely, farmakológiai szempontból megfelelő sóját.
A citosztatikum bármilyen, a citosztatikus hatás kifejtéséhez ismereteink szerint elegendő mennyiségben, illetve a sugárkezelésre való érzékenyítéshez megfelelő mennyiségben alkalmazható. A citosztatikumot a gyógyszerkészítménnyel egyidejűleg és egymást követően egyaránt alkalmazhatjuk.
A következő példákkal részletesebben kívánjuk ismertetni a találmányt. A példákban előforduló rövidítések jelentése a következő:
- Fmoc =9-fluorenil-metoxi-karbonil-;
- Boc =tercier butoxi-karbonil-;
- DOTA = 1,4,7,10-tetraaza-ciklododekán1,4,7,10-tetraecetsav;
- DMF =dimetil-formamid;
- Oktreotid =H-DPhe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-CysThr-ol
1. példa
Az 1 képletű vegyidet előállítása 6 g D0TAx2H20-ot (szabad sav alakjában) feloldunk 50 ml vízben. Az így keletkezett, mintegy 3,7-es pH-jú oldatot 60 ml DMF-fel hígítjuk, majd a hígított oldathoz azonnal hozzáadunk 1 g N-hidroxi-szukcinimidet, 2,7 g Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet (DCCI-t) és 3 g [Tyr3, e-Boc-Lys5]-oktreotidot. A reakcióelegyet állandó keverés közben a környezet hőmérsékletén tartjuk 72 óra hosszat. Az e-Lys5-védett vegyületet szilikagél 60-nal töltött oszlopon végzett kromatografálással tisztított formában különítjük el. Mozgó fázisként (eluálószerként) metilén-klorid, metanol és 50 tömeg%-os ecetsav 9:1:0,125 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tiszta és homogén (1) képletű vegyületet acetátsó alakjában úgy állítjuk elő, hogy a környezet hőmérsékletén 10 percig tartó trifluor-ecetsavas kezeléssel (TFA, 100%) lehasítjuk a Lys5 védőcsoportot, majd kromatográfiás tisztítást hajtunk végre először szilikagél 60-nal töltött oszlopon (mozgó fázisként olyan elegyet alkalmazunk, amelyekben a metilén-klorid, a metanol és az 50 tömeg%-os ecetsavkomponensek arányát a 7:3:1 térfogatarányról indulva a 7:5:2 térfogatarány eléréséig változtatjuk), azután pedig RP 18-as nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopon víz/acetonitril/1 tömeg%-os ecetsav pufferelegy alkalmazása mellett.
FAB-MH+: 1421.
[α]2 Γξ = -14,75° (95 tömeg%-os ecetsavoldat; c=0,52).
2. példa
Az (1) képletű vegyület 90Y-nel jelzett kelátjának előállítása
Az (1) képletű vegyület 90Y-nel jelzett kelátját úgy állítjuk elő, hogy az 1. példa szerinti vegyület 20 μΐ mennyiségű 50 μΜ-os oldatához (0,15 M NH4OAc, 0,3 tömeg% BSA, pH=4,5) hozzáadunk 1,2 m Ci radioaktivitásnak megfelelő mennyiségű 90Y-et 20 μΐ 0,05 M sósavban feloldva. Az így keletkezett oldatot 15 percig 100 °C-on inkubáljuk. Az inkubált oldat egy részét kipipettázzuk, 4,5-ös pH-jú 4 mM DTPA-oldattal hígítjuk, majd Cl8 fordított fázisú, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás módszerrel megelemezzük, hogy meghatározzuk a reakcióelegyben levő szabad, kelátot nem képező 90Y mennyiségét a jelen levő [YDTPA]1 2 alapján. A radiokémiái tisztaság tipikus esetben meghaladja a 99,5%-ot, és a keletkezett kelát 4 mM DTPA-oldatban (4 nM 1. példa szerinti vegyület, pH=4,5) hét napig kinetikai szempontból stabil.
3. példa
Az(l) képletű vegyület 90Y-nel jelzett kelátjának előállítása
120 μΐ 0,23 M aszkorbinsavoldatot, 0,15 M ammónium-acetát-oldatot (pH=4,8), az 1. példa szerint előállított vegyület 6 μΐ mennyiségű 1 mM-os oldatát, valamint 120 μΐ mennyiségű, milliliterenként 85 mCinek megfelelő mennyiségű Y-et tartalmazó, 0,04 M sósavval készített oldatot magában foglaló elegyet egy üvegcsében 15 percig forrásban levő vízfürdőben tartunk. A keletkezett oldatot 0,23 M aszkorbinsavoldattal és 0,15 M ammónium-acetát-oldattal vagy Proteinste5
HU 218 284 Β ril® KE Nephro aminosavas infúziós oldattal hígítva feltöltjük 1 ml-re, és hosszú ideig tároljuk a környezet hőmérsékletén.
A Proteinsteril® KE Nephro aminosavas oldat literenként 11,4 g Leu-t, 9,63 g Lys-t, 9,53 g Val-t, 7,76 g Phe-t, 7,52 g Ile-t, 6,78 g Thr-t, 6,59 g Met-et, 4,9 g His-t és 2,91 g Trp-t tartalmaz.
4. példa
A (2) képletű vegyület előállítása
A (2) képletű vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy ε-BocLys5-oktreotidot használunk fel [Tyr3, £-Boc-Lys5]-oktreotid helyett.
MS (ionszóródás alapján): 1403 (M-H).
5. példa
A 4. példa szerinti vegyület 90Y-nel jelzett kelátjának előállítása
A radionukliddal való megjelölést a 2. példában ismertetett módon végrehajtva kapjuk meg az Y-kelátot.
6. példa
Az 1. vagy a 4. példa szerinti vegyület ,6,Tb-gyel jelzett kelátjának előállítása
A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az ^Y-et szolgáltató só helyett l61Tb-et szolgáltató sót használunk fel. így megkapjuk a megfelelő l61Tb-kelátot.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület, melynek képletében- M jelentése hidrogénion vagy egy kation; és- A jelentése Phe vagy Tyr, szabad formában, sók alakjában vagy radionuklidokkal képezett komplexek formájában.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely A helyén Tyr-t és M helyén kationt tartalmaz.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület - melynél M és A jelentése az 1. igénypontban megadott 90Y-nel képezett komplex formájában.
- 4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti vegyület - melynél M és A jelentése az 1. igénypontban megadott - 161Tb-gyel képezett komplex formájában.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, mely A helyén Phe-t vagy Tyr-t és M helyén hidrogéniont tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - ahol M és A jelentése az 1. igénypontban megadott - radionuklidokkal képezett komplexei vagy farmakológiai szempontból elfogadható sói radiogyógyszerként történő alkalmazásra.
- 7. A 6. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok és áttételek kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - ahol M és A jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy farmakológiai szempontból elfogadható sóinak radionuklidokkal képezett komplex formában való alkalmazása radiogyógyszer-készítmények előállítására.
- 9. Gyógyszerkészítmény, melyek hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol M és A jelentése az 1. igénypontban megadott - valamelyikét vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy vagy több hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal és adott esetben segédanyagokkal együtt.
- 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely segédanyagként stabilizálószert tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely stabilizálószerként szérumalbumint, aszkorbinsavat, retinolt, gentizinsavat, valamilyen gentizinsavszármazékot vagy aminosavoldatot tartalmaz.
- 12. Eljárás komplexek előállítására valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületből és egy radionuklidból kiindulva, azzaljellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, melynél M és A jelentése az 1. igénypontban megadott - adott esetben stabilizálószer jelenlétében - 60-120 °C-on olyan vegyülettel reagáltatunk, mely képes radlonuklidot leadni.
- 13. Gyógyszerkészítmény, mely egy citosztatikus szerrel együtt alkalmazható szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok terjedésének megakadályozására és a daganatok növekedésével összefüggő kórtünetek megszüntetésére, és amely hatóanyagként valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol M és A jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek valamely, gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza egy radionukliddal alkotott komplex formájában.
- 14. Gyógyszerkészítmény, mely lizinnel vagy argininnel együtt alkalmazható szomatosztatinreceptor-pozitív daganatok kezelésére, és amely hatóanyagként valamely, 1-5. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol A és M jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza egy radionukliddal alkotott komplex formájában.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9417873A GB9417873D0 (en) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | Organic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9502577D0 HU9502577D0 (en) | 1995-11-28 |
HUT72895A HUT72895A (en) | 1996-06-28 |
HU218284B true HU218284B (en) | 2000-07-28 |
Family
ID=10760870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9502577A HU218284B (en) | 1994-09-06 | 1995-09-04 | Somatostatin peptides and complexes as well as pharmaceutical compositions containing them and process for producing complexes |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6183721B1 (hu) |
EP (1) | EP0714911B1 (hu) |
JP (1) | JP3054346B2 (hu) |
KR (1) | KR100364111B1 (hu) |
CN (1) | CN1185252C (hu) |
AT (1) | ATE199561T1 (hu) |
AU (1) | AU703057B2 (hu) |
BR (1) | BR9503936A (hu) |
CA (1) | CA2157530C (hu) |
CO (1) | CO4410344A1 (hu) |
CZ (1) | CZ287012B6 (hu) |
DE (1) | DE69520256T2 (hu) |
DK (1) | DK0714911T3 (hu) |
ES (1) | ES2157309T3 (hu) |
FI (1) | FI117424B (hu) |
GB (1) | GB9417873D0 (hu) |
GR (1) | GR3035997T3 (hu) |
HU (1) | HU218284B (hu) |
IL (1) | IL115154A (hu) |
NO (1) | NO316569B1 (hu) |
NZ (1) | NZ272919A (hu) |
PE (1) | PE41496A1 (hu) |
PL (1) | PL182434B1 (hu) |
PT (1) | PT714911E (hu) |
RU (1) | RU2156774C2 (hu) |
SG (1) | SG50356A1 (hu) |
SI (1) | SI0714911T1 (hu) |
SK (1) | SK283774B6 (hu) |
TR (1) | TR199501094A2 (hu) |
TW (1) | TW387898B (hu) |
ZA (1) | ZA957475B (hu) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
AT405906B (de) * | 1997-03-14 | 1999-12-27 | Irene Dr Virgolini | Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie |
US6358491B1 (en) | 1999-08-27 | 2002-03-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Somatostatin analogs |
EP2269603B1 (en) | 2001-02-19 | 2015-05-20 | Novartis AG | Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane |
AU2002253999A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ascorbic acid analogs for metalloradiopharmaceuticals |
ITMI20011708A1 (it) * | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
ES2443416T3 (es) | 2002-07-18 | 2014-02-19 | Helix Biopharma Corp. | Uso de ureasa para inhibir el crecimiento de células cancerosas |
JP2006522100A (ja) * | 2003-03-10 | 2006-09-28 | バイオジェン アイデック インク | 標的化ペプチドに対するチオール媒介性薬物結合 |
KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
EP1831241A2 (en) * | 2004-11-24 | 2007-09-12 | AplaGen GmbH | Method for solid-phase peptide synthesis and purification |
CA2699394C (en) | 2007-09-17 | 2020-03-24 | The Regents Of The University Of California | Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate cancer cells in situ |
CN103518135B (zh) | 2011-03-11 | 2016-08-17 | 内布拉斯加大学董事委员会 | 冠状动脉疾病的生物标志物 |
WO2014081655A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Serene Oncology, Llc | Tin-1 17m comprising somatostatin receptor binding compounds |
CN103275189B (zh) * | 2013-06-06 | 2014-08-06 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种用于肽树脂的裂解液及其在固相裂解合成生长抑素中的应用 |
PT3383920T (pt) | 2015-11-30 | 2024-04-15 | Univ California | Entrega de carga útil específica para tumores e ativação imune utilizando um anticorpo humano que tem como alvo um antigénio altamente específico da superfície das células tumorais |
WO2018044812A2 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-08 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Chelating platform for delivery of radionuclides |
US12049511B2 (en) | 2016-11-10 | 2024-07-30 | Fortis Therapeutics, Inc. | Engineered CD46-specific effector cells and uses thereof in the treatment of cancer |
AU2018207190B2 (en) | 2017-01-12 | 2020-12-03 | Orano Med | Treatment of cancer cells overexpressing somatostatin receptors using ocreotide derivatives chelated to radioisotopes |
TW202017600A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-16 | 法商艾普森藥品公司 | 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 |
TW202015744A (zh) * | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 法商艾普森藥品公司 | 用於放射性醫藥之含有體抑素類似物之組成物 |
US10596276B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
US10596278B2 (en) | 2018-07-25 | 2020-03-24 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Stable, concentrated radionuclide complex solutions |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5006643A (en) | 1987-06-24 | 1991-04-09 | The Dow Chemical Company | Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes |
DE3728600A1 (de) | 1987-08-27 | 1989-03-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur markierung von substanzen mit technetium oder rhenium |
ATE134999T1 (de) * | 1988-05-25 | 1996-03-15 | Us Commerce | Makrocyclische chelate und verwendungsverfahren |
GB9111199D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
MY106120A (en) * | 1988-12-05 | 1995-03-31 | Novartis Ag | Peptide derivatives. |
CA2066031C (en) | 1989-09-29 | 2001-02-27 | Mary A. Gray | Methods for reducing non-target retention of immunoconjugates and metabolites thereof |
EP0636032A1 (en) * | 1992-03-25 | 1995-02-01 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Method of intraoperatively detecting and locating tumoral tissues |
EP0607103A3 (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-09 | Sandoz Ltd | Somatostatin analogs containing chelating groups and their radiolabeled compositions. |
US5650134A (en) * | 1993-01-12 | 1997-07-22 | Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) | Peptides |
DE69526203T2 (de) * | 1994-01-12 | 2002-11-28 | Amersham Plc, Little Chalfont | Biologische zielgerichtete mittel |
GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1994
- 1994-09-06 GB GB9417873A patent/GB9417873D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-04 PL PL95310274A patent/PL182434B1/pl unknown
- 1995-09-04 SK SK1088-95A patent/SK283774B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 NZ NZ272919A patent/NZ272919A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 HU HU9502577A patent/HU218284B/hu unknown
- 1995-09-04 PT PT95810545T patent/PT714911E/pt unknown
- 1995-09-04 EP EP95810545A patent/EP0714911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 IL IL11515495A patent/IL115154A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 FI FI954147A patent/FI117424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 ES ES95810545T patent/ES2157309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 PE PE1995277844A patent/PE41496A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 DE DE69520256T patent/DE69520256T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-04 RU RU95114740/04A patent/RU2156774C2/ru active
- 1995-09-04 CZ CZ19952263A patent/CZ287012B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 DK DK95810545T patent/DK0714911T3/da active
- 1995-09-04 SI SI9530491T patent/SI0714911T1/xx unknown
- 1995-09-04 AU AU30414/95A patent/AU703057B2/en not_active Expired
- 1995-09-04 NO NO953457A patent/NO316569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 SG SG1995001282A patent/SG50356A1/en unknown
- 1995-09-04 AT AT95810545T patent/ATE199561T1/de active
- 1995-09-05 KR KR1019950028905A patent/KR100364111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CA CA002157530A patent/CA2157530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 BR BR9503936-8A patent/BR9503936A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-05 CN CNB951156101A patent/CN1185252C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 JP JP7227906A patent/JP3054346B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-05 CO CO95040393A patent/CO4410344A1/es unknown
- 1995-09-06 ZA ZA957475A patent/ZA957475B/xx unknown
- 1995-09-06 TR TR95/01094A patent/TR199501094A2/xx unknown
- 1995-09-08 TW TW084109395A patent/TW387898B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-23 US US08/842,125 patent/US6183721B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-05 US US09/609,844 patent/US6277356B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-06 GR GR20010400850T patent/GR3035997T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218284B (en) | Somatostatin peptides and complexes as well as pharmaceutical compositions containing them and process for producing complexes | |
EP0759786B1 (en) | Somatostatin binding peptide-metal chelate conjugates | |
AU2004259028B2 (en) | Stable radiopharmaceutical compositions and methods for preparation | |
EP3498308A1 (en) | Complex comprising a psma-targeting compound linked to a lead or thorium radionuclide | |
DE69231469T2 (de) | Verwendung von gentisinsäure oder gentisylalkohol zur stabilisierung von radio-markierten peptiden und proteinen | |
EP0831938B1 (en) | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting | |
US20240285816A1 (en) | Formulations for radiotherapy and diagnostic imaging | |
KR20080009682A (ko) | 킬레이트제인 폴리(펩티드): 제조 방법과 용도 | |
EP0827412B1 (en) | A method for radiolabeling a somatostatin-derived peptide analogue having one disulfide bond with a radioisotope of rhenium, and their therapeutical applications | |
EP0700930A1 (en) | Tumor affinity peptide, and radioactive diagnostic agent and radioactive therapeutic agent containing the peptide | |
RU2788581C2 (ru) | Составы для радиотерапии и диагностической визуализации | |
KR100417218B1 (ko) | TC-99m 트리카보닐 시스테인 또는 그 유도체를포함하는 신장기능 진단용 방사성의약품 | |
WO1999051276A1 (en) | Tin-free rhenium(v) complexes and methods for their preparation | |
WO2003104269A1 (en) | Synthesis of the peptide cgggqrlgdqwavghlmnh2, labelling method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |