KR101638851B1 - 신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 x-선 조영제 - Google Patents

신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 x-선 조영제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 X-선 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물의 X-선 조영제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 현재 사용되고 있는 X-선 조영제(CT 조영제)에 비해 높은 친수성을 보이며 낮은 삼투질 농도를 유지하는 것으로, 환자들이 맞을 때 느끼는 통증을 크게 감소시키는 것은 물론 추후 다른 리간드와의 합성을 통해 더욱 새로운 조영제로의 활용이 가능하다.
<화학식 1>
Figure 112014055336405-pat00024

이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.

Description

신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 X-선 조영제{Novel triiodinated compounds, preparation method thereof and X-ray contrast comprising the same}
본 발명은 신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 X-선 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물의 X-선 조영제로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112014055336405-pat00001
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
X선 이미징은 인체의 다양한 질병 상태의 조기 탐색 및 진단에 매우 유용한 도구로 알려져 있으며 X선 조영제는 이러한 이미지 획득 과정에서 더 좋은 화질의 이미지를 얻거나 병변 부위를 더 효과적으로 관찰하기 위하여 널리 이용되고 있다. 현재 상용화되어 사용되는 X선 조영제는 크게 다음의 두 가지 형태로 나누어 볼 수 있다. 첫 번째로는 바륨 설페이트 서스펜션 (Barium sulphate suspension: 위장의 이미징에 주로 사용함)과 두 번째로는 요오드를 기반으로한 유기 화합물이 그것이다. 이들 중 요오드 유기 화합물이 지난 수십 년 동안 임상에서 많이 사용되어 왔으며, 현재 사용 중인 X선 조영제는 대부분이 트리아이오도벤젠 유닛 (triiodobenzene unit (s))에 몇 가지 유도체를 합성한 것들이 그 기반이다. 요오드(iodine)는 방사선에 대판 흡수계수가 높을 뿐 아니라 다양한 화학적 기능 및 상대적인 불활성도에 대해서도 잘 알려져 있다. (Rutten, A et al.. Anti-cancer agents in Med. Che.. 2007, 7, 307).
삼요오드화 화합물(triiodinated compounds)은 1950년대 처음 발견된 이후로 그 형태가 매우 많이 변화되며 여러 가지 형태가 존재하며, 이들은 이온성 비이온성 모노머 및 다이머를 포함한다. 그 다양한 예로는 금속 킬레이트(metal chelates), 요오드화 디카본 카르보란 케이지(iodinated dicarbon carborane cages), 텅스텐을 기반으로 한 것들을 있다. 이런 다양한 합성적 변화들로 수용성을 높이는 것은 물론 조영제의 생물학적 안정성을 크게 향상 시키는 것, 마지막으로 다른 작용기를 도입함으로써 또 다른 목적의 진단에 활용가능하게 하는 것이 이러한 물질들의 가장 큰 장점이라고 할 수 있다.
그러나 이러한 다양한 장점에도 불구하고, 요오드를 기반으로 한 X선 조영제들은 높은 점성, 높은 삼투질 농도(osmolality) 및 낮은 친수성을 가지는 문제점을 보이기 때문에 이 부분들의 개선이 필요하다고 보고 있으며 그 분야에 대한 다양한 연구들이 이루어지고 있다.
이에 본 발명자들은 높은 수용성을 나타내면서도 낮은 삼투질 농도를 가지는 조영제에 대해 연구하던 중, 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 높은 친수성 및 낮은 삼투질 농도를 가질 뿐만아니라 다른 리간드들과의 결합을 통해 높은 조영 효과를 가지는 화합물을 생성할 수 있는 새로운 형태의 유도체 구조인 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공하는 것이다;
<화학식 1>
Figure 112014055336405-pat00002
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 X-선 조영제를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다;
<화학식 1>
Figure 112014055336405-pat00003
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 X-선 조영제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다;
<화학식 1>
Figure 112014055336405-pat00004
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
상기 화학식 1의 화합물은 구체적으로 하기 화학식 1a(R1이 NH2인 경우) 및 화학식 1b(R1이 NHCOH인 경우)로 표시되는 화합물들을 포함한다; 본명세서에서 화학식 1a는 (25-아미노-9,15-비스-카르복시메틸-24,26,27-트리아이오도-2,7,17,22-테트라옥소-3,6,9,12,15,18,21-헵타아자-바이사이클로[21.3.1]헵타코사-1(26),23(27),24-트리엔-12-일)-아세틱 에시드 ((25-Amino-9,15-bis-carboxymethyl-24,26,27-triiodo-2,7,17,22-tetraoxo-3,6,9,12,15,18,21-heptaaza-bicyclo[21.3.1]heptacosa-1(26),23(27),24-trien-12-yl)-acetic acid)를 의미하며, 화학식 1b는 (25-아세틸아미노-9,15-bis-카르복시메틸-24,26,27-트리아이오도-2,7,17,22-테트라옥소-3,6,9,12,15,18,21-헵타아자-바이사이클로[21.3.1]헵타코사-1(26),23(27),24-트리엔-12-일)-아세틱 에시드((25-Acetylamino-9,15-bis-carboxymethyl-24,26,27-triiodo-2,7,17,22-tetraoxo-3,6,9,12,15,18,21-heptaaza-bicyclo[21.3.1]heptacosa-1(26),23(27),24-trien-12-yl)-acetic acid)를 의미한다.
<화학식 1a>
Figure 112014055336405-pat00005
<화학식 1b>
Figure 112014055336405-pat00006
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 높은 친수성을 보임과 동시에 낮은 삼투질 농도를 가지는 조영물질인 것을 특징으로 한다. 즉, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 현재 사용되고 있는 CT 조영제에 비해 높은 친수성을 보이며 낮은 삼투질 농도를 유지하는 것으로 환자들이 맞을 때 느끼는 통증을 크게 감소시킨다. 또한 추후 다른 리간드와의 합성을 통해 더욱 새로운 조영제로의 활용도 가능하다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기의 단계들을 포함하는 방법으로 제조된다;
(a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 Boc보호기가 한쪽에 부착된 에틸렌다이아민(ethylenediamine)을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 제조한 하기 화학식 4의 화합물에서 Boc 보호기를 탈보호(deprotection)하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조한 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 DTPA-비스 무수물(DTPA-bis anhydride)을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조 및 수득하는 단계.
<화학식 2>
Figure 112014055336405-pat00007
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
<화학식 3>
Figure 112014055336405-pat00008

<화학식 4>
Figure 112014055336405-pat00009
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
<화학식 5>
Figure 112014055336405-pat00010
이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
<화학식 6>
Figure 112014055336405-pat00011

(a) 단계에서는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 Boc보호기가 한쪽에 부착된 에틸렌다이아민(ethylenediamine)을 하기 반응식 1과 같이 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조 및 수득한다.
[반응식 1]
Figure 112014055336405-pat00012
이때, 상기 화학식 2 및 화학식 4에서 R1 은 NH2 또는 NHCOH 이다.
상기 화학식 2의 화합물은 구체적으로 도 1의 화학식 2a(R1이 NH2인 경우) 및 화학식 2b(R1이 NHCOH인 경우)로 표시되는 화합물을 포함한다; 본명세서에서 화학식 2a는 5-아미노-2,4,6-트리아이오도-이소프탈로일 디클로라이드(5-Amino-2,4,6-triiodo-isophthaloyl dichloride), 화학식 2b는 5-아세틸아미노-2,4,6-트리아이오도-이소프탈로일 디클로라이드(5-Acetylamino-2,4,6-triiodo-isophthaloyl dichloride)를 의미한다.
화학식 3의 화합물은 Boc보호기가 한쪽에 부착된 에틸렌다이아민(ethylenediamine)으로서 구체적으로 (2-아미노-에틸)-카르바믹 에시드 터트-부틸에스터 ((2-Amino-ethyl)-carbamic acid tert-butyl ester)를 의미한다.
상기 반응식 1의 반응은 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 적당한 용매에서 교반시키는 것으로 이루어진다. 이때, 반응 용매로는 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 동시에 용해시킬 수 있는 물질이라면 그 종류가 제한되지 않으나 예를 들어, 디메틸아세트아미드(dimethylacetamid, DMA), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF), 다이메틸설폭사이드 (dimethyl sulfoxide) 등일 수 있고, 바람직하게 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamid, DMA)일 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서의 반응 온도는 실온 내지 용매의 비등점까지의 범위 일 수 있고, 바람직하게 실온 내지 60℃의 범위 일 수 있다.
상기 (a) 단계의 반응은 염기성 환경에서 진행되는 것을 특징으로 한다. 상기 염기성 환경은 용매에 임의의 염기성 물질을 첨가하는 것에 의해 조성 될 수 있으며, 당업계에 알려진 염기성 물질이라면 이에 제한되지 않으나 예를 들어 트릴에틸아민(triethylamine, Et3N), 탄산포타슘 (potassium carbonate, K2CO3) 등이 사용될 수 있다. 바람직하게 본 발명의 상기 (a) 단계의 반응은 트릴에틸아민(triethylamine, Et3N)의 존재 하에 진행되는 것 일 수 있다.
상기 (a) 단계의 반응식 1의 반응 이후에, 새롭게 생성된 화합물(즉, 화학식 4로 표시되는 화합물)을 고순도로 수득하기 위하여 정제단계를 임의로 추가할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 알려진 화합물 정제 방법에 의한 것이라면 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 클로로포름(chloroform, CHCl3)을 첨가하여 방치한 후 생기는 침전 고체물질을 수득하는 방법에 의한 것 일 수 있다.
상기 (a) 단계에서 수득되는 화학식 4의 화합물은 구체적으로 도 1의 화학식 4a(R1이 NH2인 경우) 및 화학식 4b(R1이 NHCOH인 경우)로 표시되는 화합물을 포함한다; 본 명세서에서 화학식 4a는 [2-(3-아미노-5-{2-[(터트-부톡시카르보닐아미노-메틸)-아미노]-아세틸}-2,4,6-트리아이오도-벤조일아미노)-에틸]-카르바믹 에시드 터트-부틸 에스터([2-(3-Amino-5-{2-[(tert-butoxycarbonylamino-methyl)-amino]-acetyl}-2,4,6-triiodo-benzoylamino)-ethyl]-carbamic acid tert-butyl ester), 화학식 4b는 {2-[3-아세틸아미노-5-(2-터트-부톡시카르보닐아미노-에틸카르바모일)-2,4,6-트리아이오도-벤조일아미노]-에틸}-카르바믹 에시드 터트-부틸 에스터({2-[3-Acetylamino-5-(2-tert-butoxycarbonylamino-ethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodo-benzoylamino]-ethyl}-carbamic acid tert-butyl ester)를 의미한다.
또한, 상기 (a) 단계는 당업자의 필요에 따라 하기의 전처리 과정을 더 포함할 수 있다. 상기 (a) 단계의 화학식 2로 표시되는 화합물의 R1이 NH2인 경우(즉, 하기 화학식 2a 인 경우), 아세틸클로라이드(acetyl chloride, CH3COCl)를 처리하여 하기 반응식 K와 같이 R1을 NHCOH로 치환(즉, 화학식 2b의 화합물 생성)하는 전처리 단계를 추가로 포함할 수 있다.
[반응식 K]
Figure 112014055336405-pat00013

(b) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조한 하기 화학식 4의 화합물에서 Boc 보호기를 탈보호(deprotection)하여, 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조 및 수득한다.
본 발명의 명세서에서 상기 용어‘Boc’는 3급-부톡시카보닐을 의미하는 것으로, Boc 보호의 제거(탈보호, deprotection) 방법은 당업계에 공지되어있다. 예컨대 T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Wiley, 제2판, 19990, p.328에 설명되어 있다.
본 발명에서‘Boc 보호기 탈보호’는 하기 반응식 2와 같이 Boc 보호기를 탈보호하는 것으로 알려진 임의의 화합물 Z를 처리하는 방법일 수 있는데, 상기 임의의 화합물 Z는 예를 들어 염산, 하이드로겐 클로라이드, 트리플루오로아세트산과 같은 산 무수물 일 수 있고, 트리메틸실릴 요오다이드 또는 알루미늄 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 바람직한 발명의‘Boc 보호기 탈보호’는 하기 반응식 2에서 화합물 Z로서 트리플로오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA)을 첨가하여 반응시키는 방법일 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014055336405-pat00014
이때, 상기 화학식 4 및 화학식 5에서 R1 은 NH2 또는 NHCOH 이다.
상기 반응식 2의 반응은 상기 화학식 4의 화합물과 Boc 보호기를 탈보호하는 것으로 알려진 임의의 화합물 Z를 적당한 용매에서 교반시키는 것으로 이루어진다.
이때, 반응 용매로는 상기 화학식 4의 화합물을 용해시킬 수 있는 물질이라면 그 종류가 제한되지 않으나 예를 들어, 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamid, DMA), 디메틸포름아미드 (dimethyl formamide, DMF), 다이옥세인 (1,4-dioxane), 다이클로로메탄(dichloromethane, DCM) 등 일 수 있고, 바람직하게는 다이클로로메탄(dichloromethane, DCM)일 수 있다.
상기 반응식 2의 반응 온도는, 첨가되는 화합물 Z의 종류에 따라 당업자가 선택적으로 반응 온도를 설정할 수 있으며, 이에 제한되지 않으나 예를 들어 Boc 탈보호를 위해 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우 반응 온도는 O℃ 내지 35℃ 의 범위에서 설정될 수 있고, 바람직하게 10℃ 내지 실온의 범위에서 설정 될 수 있다.
상기 (b) 단계의 반응식 2의 반응 이후에, 새롭게 생성된 화합물(즉, 화학식 5로 표시되는 화합물)을 고순도로 수득하기 위하여 정제단계를 임의로 추가할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 알려진 화합물 정제 방법에 의한 것이라면 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 정제수(H2O)을 첨가하여 일부 부유물을 필터로 제거한 후, 다시 H2O를 모두 제거(건조)하는 방법에 의한 것일 수 있다.
상기 (b) 단계에서 수득되는 화학식 5의 화합물은 구체적으로 도 1의 화학식 5a(R1이 NH2인 경우) 및 화학식 5b(R1이 NHCOH인 경우)로 표시되는 화합물을 포함한다; 본 명세서에서 화학식 5a는 5-아미노-N,N'-비스-(2-아미노-에틸)-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드(5-Amino-N,N'-bis-(2-amino-ethyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamide), 화학식 5b는 5-아세틸아미노-N,N'-비스-(2-아미노-에틸)-2,4,6-트리아이오도-이소프탈아미드 (5-Acetylamino-N,N'-bis-(2-amino-ethyl)-2,4,6-triiodo-isophthalamide)를 의미한다.
(c) 단계에서는 상기 (b) 단계에서 제조한 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 DTPA-비스 무수물(diethylene triamine pentaacetic acid-bis anhydride)을 하기 반응식 3과 같이 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조 및 수득한다.
[반응식 3]
Figure 112014055336405-pat00015

이때, 상기 화학식 5 및 화학식 1에서 R1 은 NH2 또는 NHCOH 이다.
본 발명의 명세서에서 상기 화학식 6의 화합물은 DTPA-비스 무수물을 나타내는 것으로, 구체적으로 {비스-[2-(2,6-다이옥소-모르폴린-4-일)-에틸]-아미노}-아세틱 에시드({Bis-[2-(2,6-dioxo-morpholin-4-yl)-ethyl]-amino}-acetic acid)를 의미한다.
상기 반응식 3의 반응은 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 적당한 용매에서 교반시키는 것으로 이루어진다. 이때, 반응 용매로는 상기 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 동시에 용해시킬 수 있는 물질이라면 그 종류가 제한되지 않으나 예를 들어 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamid, DMA), 디메틸포름아미드 (dimethyl formamide, DMF), 다이옥세인 (1,4-dioxane)등 일 수 있고, 바람직하게 디메틸포름아미드 (dimethyl formamide, DMF)일 수 있다.
또한, 상기 반응식 3의 반응 온도는 실온 내지 용매의 비등점까지의 범위 일 수 있고, 바람직하게 실온 내지 60℃의 범위 일 수 있다.
상기 (c) 단계의 반응식 3의 반응 이후에, 새롭게 생성된 화합물(즉, 화학식 1로 표시되는 화합물)을 고순도로 수득하기 위하여 정제단계를 임의로 추가할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 알려진 화합물 정제 방법에 의한 것이라면 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 메탄올 (methanol)을 첨가하여 녹인 후 일부 부유물을 필터로 제거하고 용매를 농축시킨 것을, 다시 에틸에테르 (ethyl ether)에 침전시켜 필터로 솔리드(고체 침전물)를 회수한 후 진공으로 건조하는 방법에 의한 것 일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 X-선 조영제를 제공한다.
본 발명의 상기‘X-선 조영제’는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 그 특징으로 하며, 추가적으로 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조영제 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조영제 조성물은 이에 제한되지는 않지만, 액체, 현탁액, 페이스트, 분말, 농축액, 적절한 농도로 혼합하기 위한 과립화 분말 또는 고체 형태를 포함한 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조영제 조성물은 주사제, 경피 투여용 제제, 삽관용 제제, 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 투여는 여러 가지 투여 형태가 가능하며, 경구 투여 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 내시경 점막하 주입, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 상기 X-선 조영제는 당업계에 알려진 여러가지 조영술 분야에 사용될 수 있으며 이에 제한되지 않으나, 예를 들어 혈관조영술(angiography), 요로조영술(urography) 등에 사용될 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
비경구 제형은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함하며, 약학적 수용액 또는 현탁액의 다양한 제조기술이 당업계에 공지되어 있다. 상기 용액은 또한 약학적으로 허용되는 완충제, 안정제, 항산화제 및 염화나트륨과 같은 전해질을 포함할 수 있다. 비경구 제형은 직접 주사되거나 대용량의 비경구 제형과 혼합될 수 있다.
경구 투여용 제형은 매우 다양할 수 있으며, 이는 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 그러한 제형은 진단적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 수용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 경구 제형은 선택적으로 완충제, 계면활성제, 보조제(adjuvant), 요변성제(thixotropic agent) 등을 포함할 수 있다. 또한 경구 투여용 제형은 향미료 및 기타 관능성을 증가시키기 위한 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 X-선 조영제는 X-선 영상의 목적하는 증강을 달성하는데 유효한 양으로 투여된다. 그러한 투여량은 요오드화 정도, 영상 절차의 대상인 기관 또는 조직, 사용되는 X-선 영상 장치 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. X-선 조영제(활성 성분)의 통상적인 총 투여량은 약 150 내지 370 mg I/kg 체중 범위일 수 있으며, 촬영하고자 하는 부위에 따라서 상기 총 투여량을 조절 할 수 있다. 예를 들어 심장 심실 조영이나 관상 동맥 조영시에는 상기와 같이 일반적인 투여량을 넘어 많은 투여량을 필요로 하는 경우도 있어, 이는 당해분야의 기술자가 제반 사항을 고려하여 투여량의 설정이 가능하다.
또한, 상기 총 투여량을 더 낮은 투여량으로 몇 번에 나누어서 투여하는 것이 통상적이다. 상기 X-선 조영제(활성 성분)의 농도는 바람직하게 150 내지 370 mg I/mL 범위이다. 상기 투여되는 조영제(활성성분)의 총량은 당해 분야의 기술자라면 개체(또는 환자)의 연령, 체적, 건강상태 등을 고려하여 적정하게 정할 수 있을 것이다. 또한, 상기 조영제의 투여 횟수 및 투여 용량은 당해 분야의 기술자라면 제반 사항들을 충분히 고려하여 정할 수 있을 것이다. 상기 활성 성분이란 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미한다.
본 발명의 X-선 조영제는 X-선 검사에서 통상적인 방식으로 사용된다. 예를 들어 X-선 조영제를 포유동물에 전신적으로 또는 영상화되는 기관 또는 조직에 국부적으로, 적절한 시각화를 제공하는데 충분한 양으로 투여한 다음, 포유동물을 X-선 촬영할 수 있다.
본 발명의 조성물은 삼요오드화 화합물(triiodinated compounds)을 기반으로 하고 친수성의 증가 및 삼투질 농도(osmolality)가 감소된 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하고 있어, X-선(x-ray)을 사용하는 여러 종류의 조영 장치로 검출될 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 다중 검출기/다중 슬라이스 능력을 구비한 나선형 CT 스캐너, GE의 CT: LightSpeed 시리즈 및 HiSpeed ,Philips의 CT: Mx8000 시리즈, Siemens의 CT:Somatom, Toshiba의 CT: Aquilion 및 Steion Multi 등 의 CT 스캐너일 수 있다.
상기 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography; CT)은 전산화 단층 촬영이라고도 불리우며, 인체의 목적 부위를 여러 방향에서 조사하여 투과한 X-선을 검출기로 수집하고, 그 부위에 대한 X-선의 흡수차이를 컴퓨터가 수학적 기법을 이용하여 재구성하는 촬영기법을 말한다. 즉, 몸 주위로 카메라가 360° 회전하며 여러 다른 각도에서 찍은 수많은 2차원 X-선 사진을 컴퓨터 프로그래밍으로 재조합하여 3차원 영상으로 만드는 영상기법이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 현재 사용되고 있는 X-선 조영제(CT 조영제)에 비해 높은 친수성을 보이며 낮은 삼투질 농도를 유지하는 것으로, 환자들이 맞을 때 느끼는 통증을 크게 감소시키는 것은 물론 추후 다른 리간드와의 합성을 통해 더욱 새로운 조영제로의 활용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 삼요오드 기반 X선 저분자 구조체 전체 합성 과정을 도시한다.
도 2는 <실시예 1-1>에서 수득된 합성 화합물의 질량 분석 결과(크로마토그래피)로, 도 2에 도시한 결과는 예상 분자량과 일치하는 분자량의 질량 분석 결과를 나타내는 것으로 합성이 잘 이루어졌음을 확인하였다.
도 3은 <실시예 1-2>에서 수득된 합성 화합물의 질량 분석 결과(크로마토그래피)로, 도 3에 도시한 결과는 예상 분자량과 일치하는 분자량의 질량 분석 결과를 얻는 것으로 합성이 잘 이루어졌음을 확인하였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<재료 및 시험방법>
하기의 모든 실시예에서, 모든 반응은 표준 Schlenk 방법을 이용하여 이질소(dinitrogen)의 대기 하에서 수행하였다. 용매는 표준방법을 사용하여 정제하고 건조하였다. 모든 시약은 Aldrich사로부터 구입하였으며 다른 설명이 없는 한 받은 대로 사용하였다. 모든 실험에는 탈이온수(deionized water)를 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 KBSI(Korean Basic Science Institute)에 따른 Bruker Advance 400 MHz Spectrometre에서 기록하였다. 원소분석은 경북대학교(Centre for Instrumental Analysis, KNU)에서 수행하였다. 질량분석 스펙트럼은 MALDI-TOF mass spectra로서 MALDI-TOF Mass Spectrometer, 및 FAB-Mass spectra, JMS-700 mass spectrophotometer로 기록하였다.
이하에서 나타낸 화학식 번호는 본 명세서와 도면을 참조하여 설명한다.
<실시예 1>
화학식 1a로 표시되는 화합물의 제조
<실시예1-1> 화학식 4a로 표시되는 화합물의 합성
5번 탄소 자리에 아민기, 2번, 4번, 6번 자리에 요오드기를 가지는 5-아미노-2,4,6-트리아이오도 이소프탈로일 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodo isophthaloyl chloride, 화학식 2a) 3 g을 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamide, DMA) 10 mL에 녹였다. 상기 용액에 트리에틸아민(triethylamine, Et3N)을 1.5 mL 첨가하였다(전체 용액이 염기상태가 됨). 한편 Boc 보호기가 한쪽에 달린 에틸렌다이아민(ethylendiamine) 3.18 g을 더 많은 비율 (1:2.5)로 디메틸아세트아미드(DMA) 2 mL에 녹여서 천천히 넣어주고 상온에서 18시간정도 일정한 속도로 회전시켜서 반응시켰다(교반). 새로운 결과물이 생성되었는지를 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 확인(도 2 참조)한 후 반응 용액의 용매를 전부 제거하였다. 여기에 다시 클로로포름(chloroform, CHCl3)을 처리 및 침전시켜 화학식 4a로 표시되는 흰색의 솔리드(white powder)의 새로운 합성 화합물을 2.3 g 을 수득했다. 상기에서 수득한 새로운 합성 화합물 분석결과는 다음과 같다.
분석결과
(1) 1H-NMR( 400 MHz, DMSO-d6 )
Figure 112014055336405-pat00016
=1.38(18H,s,C(CH3)3), 3.08-3.25(8H,m,CH2),5.48( 2H,br,CONH), 6.79(2H,br,CONH), 8.45(2H,br,NH2)
(2) Maldi-TOF : [M+Na]+= 865.94, found 866.05
<실시예1-2> 화학식 5a로 표시되는 화합물의 합성
상기 <실시예1-1>에서 수득한 화학식 4a로 표시되는 합성 물질 1 g을 다이클로로메탄(dichloromethane, DCM) 15 mL에 잘 녹여주었다. 그 후 용액의 온도를 0℃로 낮춘 후 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA) 15 mL을 천천히 넣어주고 상온에서 18시간 정도 일정한 속도로 회전시켜 반응(교반)하였다. 도 3에서 보는 바와 같이 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 확인한 후 반응 용액의 용매를 전부 제거하였다. 용매를 제거 한 후 남은 잔류물을 H2O에 녹여 일부 부유물을 필터 (syringe filter, 450 nm)로 제거한 후 다시 H2O를 모두 제거 후 말렸다. 그리하여 화학식 5a로 표시되는 화합물을 수득하였다(0.7 g의 아이보리 색깔의 솔리드 얻어짐). 상기에서 수득한 화합물의 분석결과는 다음과 같다.
분석결과
(1) 1H-NMR( 400 MHz, DMSO-d6 ) δ=2.89-3.01(8H,m,CH2), 5.55(2H,br,CONH), 7.94(6H,br,NH3 +) , 8.67(2H,br,NH2)
(2) Maldi-TOF : [M+H]+=643.85, found 643.92
<실시예1-3> 화학식 1a로 표시되는 화합물의 합성
DTPA-bis anhydride 리간드 1 g을 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF) 10 mL에 잘 녹여주었다(이하, DTPA 용액으로 칭함). 그 후 상기 <실시예 1-2>에서 수득한 화학식 5a로 표시되는 합성 물질 1 g을 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF) 10 mL에 잘 녹인 다음, 먼저 제조해 두었던 상기 DTPA 용액에 느린 속도로 첨가하였다. 65℃에서 6시간 정도 일정한 속도로 교반하며 반응시켰다. 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 확인한 후 반응 용액의 용매를 전부 제거하였다. 용매를 제거 한 후 남은 잔류물을 메탄올 (methanol)에 녹여 일부 부유물을 필터 (syringe filter, 450 nm)로 제거한 후 용매를 농축시켜 에틸에테르 (ethyl ether)에 침전시켜 필터 (shlenk filter, 100 mL)로 솔리드를 회수한 후 진공으로 말려주어, 화학식 1a 로 표시되는 화합물을 수득하였다.
< 실시예 2>
화학식 1b로 표시되는 화합물의 제조
< 실시예 2-1> 화학식 2b로 표시되는 화합물의 합성
5번 탄소 자리에 아민기, 2번, 4번, 6번 자리에 요오드기를 가지는 5-아미노-2,4,6-트리아이오도 이소프탈로일 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodo isophthaloyl chloride, 화학식 2a) 1.5 g을 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamide, DMA) 4 mL에 녹였다. 그 후 상기 용액에 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 0.54 mL을 0℃에서 천천히 첨가시켜 준 후, 혼합용액을 4시간 동안 상온에서 일정한 속도로 교반하며 반응시켰다. 4시간 후 반응이 끝난 용액은 농축시켜 헥산 및 아세트산에틸 (hexane/ehtyl acetate)을 1:1로 혼합시킨 용액에 침전시켜, 화학식 2b로 표시되는 옅은 노란색을 가지는 솔리드 합성 화합물을 얻어내었다 (수득률 : 0.8 g (50%)).
< 실시예 2-2> 화학식 4b로 표시되는 화합물의 합성
Boc보호기가 한쪽에 달린 에틸렌다이아민(ethylendiamine) 1.76 g을 디메틸아세트아미드(DMA) 4 mL에 녹였다. 상기 용액에 트리에틸아민(triethylamine, Et3N)을 2.0 mL 첨가하여(전체 용액이 염기상태가 됨) 에틸렌다이아민 용액을 준비하였다. 상기 <실시예 2-1> 에서 수득한 화학식 2b로 표시되는 합성 화합물 3.2 g을 디메틸아세트아미드(dimethylaceteamide, DMA) 10 mL에 녹였이고, 이를 상기 에틸렌다이아민 용액에 느린 속도로 첨가시켜 준 후 상온에서 18시간동안 일정한 속도로 교반하며 반응시켰다. 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 확인한 후 반응 용액의 용매를 전부 제거한 후 컬럼을 통해 반응 물질을 회수하여 화학식 4b로 표시되는 화합물을 수득하였다(컬럼 조건 : 다이클로로메탄 (dichloromethane) 90% + 메탄올 (methanol) 10%).
상기에서 수득한 화합물의 분석결과는 다음과 같다.
원소 분석 (element analysis) : cal: C, 32.56; H, 3.87; N, 7.91. found: C, 32.51; H, 3.96; N, 8.27.
< 실시예 2-3> 화학식 5b로 표시되는 화합물의 합성
상기 <실시예 2-2>에서 수득한 화학식 4b로 표시되는 합성물질 1 g을 다이클로로메탄(dichloromethane, DCM) 10 mL에 잘 녹여주었다. 상기 용액의 온도를 0℃로 낮춘 후 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA) 10 mL을 천천히 넣어주고 상온에서 5시간 정도 일정한 속도로 교반하며 반응시켰다. 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 새로운 결과물이 생겼는지 확인한 후, 반응 용액의 용매를 모두 제거하고 진공으로 말려주어 화학식 5b로 표시되는 화합물을 수득하였다.
< 실시예 2-4> 화학식 1b로 표시되는 화합물의 합성
DTPA-bis anhydride 리간드 1 g을 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF) 10 mL에 잘 녹여주었다(이하, DTPA 용액으로 칭함). 그 후 상기 <실시예 2-3>에서 수득한 화학식 5b로 표시되는 합성 물질 1 g을 디메틸포름아미드 (dimethylformamide, DMF) 10 mL에 잘 녹인 다음, 먼저 제조해 두었던 상기 DTPA 용액에 느린 속도로 첨가하였다. 65℃에서 6시간 정도 일정한 속도로 교반하며 반응시켰다. 한쪽면에 실리카겔이 코팅된 알루미늄 크로마토그래피 (TLC silicagel 60 F654)로 확인한 후 반응 용액의 용매를 모두 제하였다. 용매를 제거 한 후 남은 잔류물을 메탄올 (methanol)에 녹여 일부 부유물을 필터로 제거한 후 용매를 농축시켜 에틸에테르 (ethyl ether)에 침전시켜 필터로 솔리드를 회수한 후 진공으로 말려주어 화학식 1b의 화합물을 수득하였다.
상기 실시예 1-3 및 실시예 2-4에서 수득된 각각의 최종 화합물(화학식 1a 및 1b의 화합물)의 특성을 분석한 결과, 기존 CT 조영제와 비교하여 높은 친수성을 나타내었으며 동시에 낮은 삼투질 농도를 가지는 것을 확인하였다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 신규한 삼요오드화 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 X-선 조영제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명의 명세서에서 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물의 X-선 조영제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 명세서에서 화학식 1로 표시되는 화합물은 현재 사용되고 있는 X-선 조영제(CT 조영제)에 비해 높은 친수성을 보이며 낮은 삼투질 농도를 유지하는 것으로, 환자들이 맞을 때 느끼는 통증을 크게 감소시키는 것은 물론 추후 다른 리간드와의 합성을 통해 더욱 새로운 조영제로의 활용이 가능하여 산업상 이용가능성이 크다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물;
    <화학식 1>
    Figure 112014055336405-pat00017

    이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
  2. 하기의 단계들을 포함하는 제1항의 화합물 제조방법;
    (a) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 Boc보호기가 한쪽에 부착된 에틸렌다이아민(ethylenediamine)을 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조한 하기 화학식 4의 화합물에서 Boc 보호기를 탈보호(deprotection)하여 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조한 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6으로 표시되는 DTPA-비스 무수물(DTPA-bis anhydride)을 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 제1항의 화합물을 제조 및 수득하는 단계.

    <화학식 2>
    Figure 112014055336405-pat00018

    이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.

    <화학식 3>
    Figure 112014055336405-pat00019


    <화학식 4>
    Figure 112014055336405-pat00020

    이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.

    <화학식 5>
    Figure 112014055336405-pat00021

    이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.

    <화학식 6>
    Figure 112014055336405-pat00022

  3. 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계의 반응은 염기성 환경에서 진행되는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화합물 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 (a) 단계의 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 R1이 NH2인 경우, 아세틸클로라이드(acetyl chloride)를 처리하여 R1을 NHCOH로 치환하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화합물 제조방법.
    <화학식 2>
    Figure 112014055336405-pat00023


    이때, 상기 R1 은 NH2 또는 NHCOH 임.
  5. 삭제
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