JPH06211764A - 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物 - Google Patents
湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物Info
- Publication number
- JPH06211764A JPH06211764A JP5286332A JP28633293A JPH06211764A JP H06211764 A JPH06211764 A JP H06211764A JP 5286332 A JP5286332 A JP 5286332A JP 28633293 A JP28633293 A JP 28633293A JP H06211764 A JPH06211764 A JP H06211764A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- bis
- acetylamino
- triiodophenyl
- iodinated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｘ線造影組成物に湿潤剤として特に有用であ
るヨウ素化された芳香族化合物を提供する。 【構成】 上記化合物は、下記構造を有する。 【化１】 上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の
残基であり、Ｍは、Ｈ、カチオン、-(CH2CH2O)m H 及び
-(CH2CH(OH)O)p H であり、 ｍは、１〜150 までの整
数であり、ｐは、１〜50までの整数であり、そしてＬ
は、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、アリ
ーレンアルキレン及びアルキレンアリーレンより選ばれ
る１つ以上の二価連結基である。
るヨウ素化された芳香族化合物を提供する。 【構成】 上記化合物は、下記構造を有する。 【化１】 上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の
残基であり、Ｍは、Ｈ、カチオン、-(CH2CH2O)m H 及び
-(CH2CH(OH)O)p H であり、 ｍは、１〜150 までの整
数であり、ｐは、１〜50までの整数であり、そしてＬ
は、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、アリ
ーレンアルキレン及びアルキレンアリーレンより選ばれ
る１つ以上の二価連結基である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、湿潤剤として特に有用
であるヨウ素化された芳香族化合物に関する。
であるヨウ素化された芳香族化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｘ線イメージングは、人体の様々な病状
を早期検出及び診断するための周知且つ極めて価値のあ
る手段である。医療用Ｘ線画像形成方法において、画像
を強調するために造影剤を使用することが広まってい
る。D.P. Swanson他, Pharmaceuticals in Medical Ima
ging, 1990, MacMillan Publishing Company，による
と、医療用イメージングのためのヨウ素化された造影剤
及び別の造影剤は優れたバックグラウンドを提供する。
を早期検出及び診断するための周知且つ極めて価値のあ
る手段である。医療用Ｘ線画像形成方法において、画像
を強調するために造影剤を使用することが広まってい
る。D.P. Swanson他, Pharmaceuticals in Medical Ima
ging, 1990, MacMillan Publishing Company，による
と、医療用イメージングのためのヨウ素化された造影剤
及び別の造影剤は優れたバックグラウンドを提供する。
【０００３】EP-A 498,482は、医療用イメージングに極
めて有用であることが証明されたナノ粒子状Ｘ線造影組
成物を記載する。これらの粒子は、非架橋表面修飾剤を
吸着せしめた溶解性の乏しい診断薬から成り、そして約
400（nm）未満の平均粒度を有する。本発明は、ナノ粒
子製剤の表面修飾剤として特に有用である新しいヨウ素
化された界面活性剤に向けられている。
めて有用であることが証明されたナノ粒子状Ｘ線造影組
成物を記載する。これらの粒子は、非架橋表面修飾剤を
吸着せしめた溶解性の乏しい診断薬から成り、そして約
400（nm）未満の平均粒度を有する。本発明は、ナノ粒
子製剤の表面修飾剤として特に有用である新しいヨウ素
化された界面活性剤に向けられている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｘ線造影
組成物における湿潤剤として特に有用である新規のヨウ
素化された芳香族化合物を発見し且つ製造した。より詳
細には、本発明に従って、下記構造Ｉを有する新規化合
物を提供する。
組成物における湿潤剤として特に有用である新規のヨウ
素化された芳香族化合物を発見し且つ製造した。より詳
細には、本発明に従って、下記構造Ｉを有する新規化合
物を提供する。
【０００５】
【化３】
【０００６】上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化され
た芳香族酸の残基であり、Ｍは、Ｈ、カチオン、-(CH2C
H2O)m H 及び -(CH2CH(OH)O)p H であり、ｍは、１〜15
0 までの整数であり、ｐは、１〜50までの整数であり、
そしてＬは、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレ
ン、アリーレンアルキレン及びアルキレンアリーレンよ
り選ばれる１つ以上の二価連結基である。
た芳香族酸の残基であり、Ｍは、Ｈ、カチオン、-(CH2C
H2O)m H 及び -(CH2CH(OH)O)p H であり、ｍは、１〜15
0 までの整数であり、ｐは、１〜50までの整数であり、
そしてＬは、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレ
ン、アリーレンアルキレン及びアルキレンアリーレンよ
り選ばれる１つ以上の二価連結基である。
【０００７】Ｘ線造影組成物のために、コントラスト強
調に寄与するヨウ素化された湿潤剤を提供することが、
本発明の有利な特徴である。本発明の湿潤剤を生体内で
使用すると、粒子と細網内皮系の相互作用が変わり、従
って、粒子を血液貯留もしくは標的とする特定の器官に
保留せしめることが可能になることが、別の有利な特徴
である。本発明の湿潤剤を使用すると、２つの特異な生
物学的分布、即ち、受動的腫瘍ターゲティング及び増強
された薬剤的安定性を示す非常に小さい粒子、例えば、
サイズが約 100nm未満のものを得ることができること
が、また別の有利な特徴である。
調に寄与するヨウ素化された湿潤剤を提供することが、
本発明の有利な特徴である。本発明の湿潤剤を生体内で
使用すると、粒子と細網内皮系の相互作用が変わり、従
って、粒子を血液貯留もしくは標的とする特定の器官に
保留せしめることが可能になることが、別の有利な特徴
である。本発明の湿潤剤を使用すると、２つの特異な生
物学的分布、即ち、受動的腫瘍ターゲティング及び増強
された薬剤的安定性を示す非常に小さい粒子、例えば、
サイズが約 100nm未満のものを得ることができること
が、また別の有利な特徴である。
【０００８】
【具体的な態様】本発明の化合物は、本明細書では、主
にそれらの好ましい用途、即ち、粒子状Ｘ線造影剤用の
湿潤剤としての用途に関連して記載される。しかしなが
ら、また化合物が、治療薬及び各種の別の適用における
湿潤剤としても有用であると考えられる。
にそれらの好ましい用途、即ち、粒子状Ｘ線造影剤用の
湿潤剤としての用途に関連して記載される。しかしなが
ら、また化合物が、治療薬及び各種の別の適用における
湿潤剤としても有用であると考えられる。
【０００９】上記構造式Ｉでは、（Ｚ）−ＣＯＯはヨウ
素化された芳香族酸の残基である。ヨウ素化された芳香
族酸は、１分子当たり１つ、２つ、３つ、もしくはそれ
以上のヨウ素原子を含むことができる。好ましい種は、
１分子当たり少なくとも２つのヨウ素原子を含み、そし
てより好ましくは、１分子当たり少なくとも３つのヨウ
素原子を含む。ヨウ素化された化合物は、化合物のコン
トラスト強調能力に悪影響を及ぼすことのない置換基を
含有できる。
素化された芳香族酸の残基である。ヨウ素化された芳香
族酸は、１分子当たり１つ、２つ、３つ、もしくはそれ
以上のヨウ素原子を含むことができる。好ましい種は、
１分子当たり少なくとも２つのヨウ素原子を含み、そし
てより好ましくは、１分子当たり少なくとも３つのヨウ
素原子を含む。ヨウ素化された化合物は、化合物のコン
トラスト強調能力に悪影響を及ぼすことのない置換基を
含有できる。
【００１０】適当な芳香族酸の具体例としては、ジアト
リゾ酸、メトリゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリ
メシン酸、イオキサグル酸（ヘキサブリックス）、イオ
キシタラム酸、テトラヨードテレフタル酸及びイオジパ
ミドなどが挙げられる。好ましい態様では、（Ｚ）−Ｃ
ＯＯが、置換トリヨード安息香酸、例えば、アシル、カ
ルバミル及び／又はアシルアミノ置換トリヨード安息香
酸の残基である。
リゾ酸、メトリゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリ
メシン酸、イオキサグル酸（ヘキサブリックス）、イオ
キシタラム酸、テトラヨードテレフタル酸及びイオジパ
ミドなどが挙げられる。好ましい態様では、（Ｚ）−Ｃ
ＯＯが、置換トリヨード安息香酸、例えば、アシル、カ
ルバミル及び／又はアシルアミノ置換トリヨード安息香
酸の残基である。
【００１１】特に好ましい態様では、Ｚは次式で表され
る。
る。
【化４】
【００１２】上式中、ｎ＝１、２もしくは３であり、各
々Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ18アルキルもしくはＣ
1 −Ｃ18フルオロアルキルであり、そしてＲ1 及びＲ2
は、独立して、ＨもしくはＣ1 −Ｃ18アルキルである。
々Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ18アルキルもしくはＣ
1 −Ｃ18フルオロアルキルであり、そしてＲ1 及びＲ2
は、独立して、ＨもしくはＣ1 −Ｃ18アルキルである。
【００１３】Ｍは、Ｈ；カチオン、例えば、アルカリも
しくはアルカリ土類カチオン、例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ 、
Ｌｉ+ 、Ｃａ++、Ｂａ++、もしくはアンモニウムカチオ
ン、例えば、ＮＨ4 + 及びテトラメチルアンモニウムな
ど；-(CH2CH2O)m H 又は -(CH2CH(OH)O)p H （式中、ｍ
＝１〜150 までの整数であり、そしてｐ＝１〜50までの
整数である）である。
しくはアルカリ土類カチオン、例えば、Ｎａ+ 、Ｋ+ 、
Ｌｉ+ 、Ｃａ++、Ｂａ++、もしくはアンモニウムカチオ
ン、例えば、ＮＨ4 + 及びテトラメチルアンモニウムな
ど；-(CH2CH2O)m H 又は -(CH2CH(OH)O)p H （式中、ｍ
＝１〜150 までの整数であり、そしてｐ＝１〜50までの
整数である）である。
【００１４】Ｌは、１〜20個、好ましくは１〜８個の炭
素原子を含有するアルキレン、例えば、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン
及びヘプチレンなど；好ましくは３〜12個の炭素原子を
含有するシクロアルキレン、例えば、シクロプロピレ
ン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロヘキ
シレンなど；好ましくは６〜10個の炭素原子を含有する
アリーレン、例えば、フェニレン及びナフチレン；アリ
ーレンアルキレン（そのアルキレン及びアリーレン部分
は先に記載した通りである）；並びにアルキレンアリー
レン（そのアルキレン及びアリーレン部分は先に記載し
た通りである）より好ましくは選ばれる二価連結基を表
す。
素原子を含有するアルキレン、例えば、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン
及びヘプチレンなど；好ましくは３〜12個の炭素原子を
含有するシクロアルキレン、例えば、シクロプロピレ
ン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロヘキ
シレンなど；好ましくは６〜10個の炭素原子を含有する
アリーレン、例えば、フェニレン及びナフチレン；アリ
ーレンアルキレン（そのアルキレン及びアリーレン部分
は先に記載した通りである）；並びにアルキレンアリー
レン（そのアルキレン及びアリーレン部分は先に記載し
た通りである）より好ましくは選ばれる二価連結基を表
す。
【００１５】上記構造式Ｉにおけるアルキレン、シクロ
アルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン及びア
リーレンアルキレン基は、非置換であるか、又は化合物
の安定性及び効力に悪影響を及ぼさない種々置換基で置
換されていてもよい。適する置換基としては、アルキ
ル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ア
ラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、
アシルオキシ、ハロゲン、アシルアミノ、カルボアルコ
キシ及びカルバミルなどが挙げられる。しかしながら、
反応性置換基は、エステル基に隣接する炭素原子には好
ましくない。
アルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン及びア
リーレンアルキレン基は、非置換であるか、又は化合物
の安定性及び効力に悪影響を及ぼさない種々置換基で置
換されていてもよい。適する置換基としては、アルキ
ル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、ア
ラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、
アシルオキシ、ハロゲン、アシルアミノ、カルボアルコ
キシ及びカルバミルなどが挙げられる。しかしながら、
反応性置換基は、エステル基に隣接する炭素原子には好
ましくない。
【００１６】本発明の化合物は、ヨウ素化された芳香族
酸のカルボン酸塩を、式 X-L-CO2M（式中、Ｘは脱離基
であり、そしてＬ及びＭは上記定義の通りである）で示
される機能化された酸と、適当な溶剤中で反応せしめる
ことにより製造できる。適する脱離基としては、ハロゲ
ン、例えば、Ｂｒ、Ｉ及びＣｌ、並びにスルホニルオキ
シ、例えば、メタンスルホニルオキシ及びトルエンスル
ホニルオキシが挙げられる。本発明の化合物の製造に際
して出発物質として有用なヨウ素化された芳香族酸のカ
ルボン酸塩及び機能化された酸は、既知化合物である
か、及び／又は当該技術分野で周知である方法により製
造できる。例えば、適する酸としては、市販のブロモ酸
及びクロロ酸が挙げられる。一般的な反応スキームは以
下の通りである。
酸のカルボン酸塩を、式 X-L-CO2M（式中、Ｘは脱離基
であり、そしてＬ及びＭは上記定義の通りである）で示
される機能化された酸と、適当な溶剤中で反応せしめる
ことにより製造できる。適する脱離基としては、ハロゲ
ン、例えば、Ｂｒ、Ｉ及びＣｌ、並びにスルホニルオキ
シ、例えば、メタンスルホニルオキシ及びトルエンスル
ホニルオキシが挙げられる。本発明の化合物の製造に際
して出発物質として有用なヨウ素化された芳香族酸のカ
ルボン酸塩及び機能化された酸は、既知化合物である
か、及び／又は当該技術分野で周知である方法により製
造できる。例えば、適する酸としては、市販のブロモ酸
及びクロロ酸が挙げられる。一般的な反応スキームは以
下の通りである。
【００１７】
【化５】
【００１８】反応は、−78℃〜 100℃、そして好ましく
は−40℃〜50℃の範囲内の色々な温度で実施できる。便
宜上、反応は周囲圧力で実施できるが、しかしながらよ
り高圧及び低圧が考えられる。
は−40℃〜50℃の範囲内の色々な温度で実施できる。便
宜上、反応は周囲圧力で実施できるが、しかしながらよ
り高圧及び低圧が考えられる。
【００１９】あるいは、本発明の化合物は、Ｍ＝Ｈもし
くはカチオンである場合には、２段階合成で製造でき
る。Bacon 他により1992年12月16日に出願された「ヨウ
素化されたアロイルオキシエステル（Iodinated Aroylo
xy Esters)」という名称の米国特許出願番号第
号明細書又はSingh 他により1992年12月14日に出願され
た「ヨウ素化された芳香族化合物（Iodinated Aromatic
Compounds) 」という名称の米国特許出願番号第
号明細書に記載されるように、最初に、ヨウ素化され
た芳香族酸のカルボン酸塩を機能化されたエステルと反
応せしめる。上記明細書の開示は、すべて引用すること
により本明細書に組み入れられる。その後、当該技術分
野で周知である技法を用いて、加水分解によりエステル
を対応する酸に変換できる。
くはカチオンである場合には、２段階合成で製造でき
る。Bacon 他により1992年12月16日に出願された「ヨウ
素化されたアロイルオキシエステル（Iodinated Aroylo
xy Esters)」という名称の米国特許出願番号第
号明細書又はSingh 他により1992年12月14日に出願され
た「ヨウ素化された芳香族化合物（Iodinated Aromatic
Compounds) 」という名称の米国特許出願番号第
号明細書に記載されるように、最初に、ヨウ素化され
た芳香族酸のカルボン酸塩を機能化されたエステルと反
応せしめる。上記明細書の開示は、すべて引用すること
により本明細書に組み入れられる。その後、当該技術分
野で周知である技法を用いて、加水分解によりエステル
を対応する酸に変換できる。
【００２０】以下は、製造された本発明の好ましい化合
物の特定の具体例である。５−〔（３′，５′−ビス
（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフ
ェニル）カルボニルオキシ〕ペンタン酸（WIN 68040)、
６−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
ヘキサン酸（WIN 68056)、７−〔（３′，５′−ビス
（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフ
ェニル）カルボニルオキシ〕ヘプタン酸（WIN 68167)、
８−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
オクタン酸（WIN 68237)、及び４−〔（３′，５′−ビ
ス（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨード
フェニル）カルボニルオキシメチル〕安息香酸（WIN 68
016)。
物の特定の具体例である。５−〔（３′，５′−ビス
（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフ
ェニル）カルボニルオキシ〕ペンタン酸（WIN 68040)、
６−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
ヘキサン酸（WIN 68056)、７−〔（３′，５′−ビス
（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフ
ェニル）カルボニルオキシ〕ヘプタン酸（WIN 68167)、
８−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
オクタン酸（WIN 68237)、及び４−〔（３′，５′−ビ
ス（アセチルアミノ）−２′，４′，６′−トリヨード
フェニル）カルボニルオキシメチル〕安息香酸（WIN 68
016)。
【００２１】上記構造式Ｉ（式中、Ｚがジアトリゾ酸の
残基であり、そしてＭ＝Ｈである）を有する本発明の好
ましい化合物を、以下に記載する。
残基であり、そしてＭ＝Ｈである）を有する本発明の好
ましい化合物を、以下に記載する。
【００２２】
【化６】
【００２３】Ｘ線造影組成物に湿潤剤として使用される
場合には、本発明の化合物は、約40重量％までもしくは
それ以上のヨウ素を含むことができる。好ましい態様で
は、本発明の化合物を、粒子状Ｘ線造影組成物に湿潤剤
として、好ましくは EPO 498,482に記載されるようなナ
ノ粒子状Ｘ線造影組成物に表面修飾剤として処方でき
る。その開示は、引用することによりすべて本明細書に
組み入れられる。そのようなナノ粒子状組成物は、溶解
性の乏しいＸ線造影剤を液状分散媒に分散せしめ、そし
て硬質粉砕媒体及び本発明の湿潤剤の存在下で薬剤を湿
式粉砕してナノ粒子を形成することにより製造できる。
あるいは、磨砕の後に湿潤剤を造影剤と接触せしめるこ
とができる。
場合には、本発明の化合物は、約40重量％までもしくは
それ以上のヨウ素を含むことができる。好ましい態様で
は、本発明の化合物を、粒子状Ｘ線造影組成物に湿潤剤
として、好ましくは EPO 498,482に記載されるようなナ
ノ粒子状Ｘ線造影組成物に表面修飾剤として処方でき
る。その開示は、引用することによりすべて本明細書に
組み入れられる。そのようなナノ粒子状組成物は、溶解
性の乏しいＸ線造影剤を液状分散媒に分散せしめ、そし
て硬質粉砕媒体及び本発明の湿潤剤の存在下で薬剤を湿
式粉砕してナノ粒子を形成することにより製造できる。
あるいは、磨砕の後に湿潤剤を造影剤と接触せしめるこ
とができる。
【００２４】粒子状のＸ線造影剤及び湿潤剤の相対量は
広範に変更でき、そして湿潤剤の最適な量は、例えば、
選択される特定の造影剤及び湿潤剤、湿潤剤の親水性親
油性バランス、その水溶性、及び湿潤剤の水溶液の表面
張力に依存する。湿潤剤は、粒子状造影剤及び湿潤剤の
乾燥重量を合わせた総量に基づいて、 0.1〜90重量％、
好ましくは１〜75重量％、より好ましくは２〜50重量
％、そして最も好ましくは２〜25重量％で存在せしめる
ことができる。
広範に変更でき、そして湿潤剤の最適な量は、例えば、
選択される特定の造影剤及び湿潤剤、湿潤剤の親水性親
油性バランス、その水溶性、及び湿潤剤の水溶液の表面
張力に依存する。湿潤剤は、粒子状造影剤及び湿潤剤の
乾燥重量を合わせた総量に基づいて、 0.1〜90重量％、
好ましくは１〜75重量％、より好ましくは２〜50重量
％、そして最も好ましくは２〜25重量％で存在せしめる
ことができる。
【００２５】本発明のＸ線造影組成物は、好ましくは粒
子状造影剤用の湿潤剤として、上記化合物及びそのため
の生理学的に許容される担体を含む。例えば、粒子は、
Ｘ線造影剤用の担体として役立つ水性液体に分散せしめ
ることができる。別の適当な担体としては、液状担体、
例えば、混合された水性及び非水性溶剤、例えば、アル
コール、ゲル、ガス、例えば、空気、そして粉末が挙げ
られる。
子状造影剤用の湿潤剤として、上記化合物及びそのため
の生理学的に許容される担体を含む。例えば、粒子は、
Ｘ線造影剤用の担体として役立つ水性液体に分散せしめ
ることができる。別の適当な担体としては、液状担体、
例えば、混合された水性及び非水性溶剤、例えば、アル
コール、ゲル、ガス、例えば、空気、そして粉末が挙げ
られる。
【００２６】Ｘ線造影組成物は、約１〜99.9重量％、好
ましくは２〜45重量％そしてより好ましくは10〜25重量
％の上記粒子を含むことができ、組成物の残りは、担体
及び添加剤などである。組成物が凍結乾燥された状態で
ある場合には、約 100重量％までの粒子を含む組成物が
考えられる。投与しようとする造影剤の用量は、十分な
コントラスト強調作用が得られるように、当業者らに既
知である技術に従って選択できる。典型的な用量は、多
数のイメージング適用について、被検体の体重１キログ
ラム当たりヨウ素50〜350 mgの範囲でありうる。幾つか
の適用、例えば、リンパ管造影法では、低い用量、例え
ば、Ｉ 0.5〜20mg/kg が有効でありうる。
ましくは２〜45重量％そしてより好ましくは10〜25重量
％の上記粒子を含むことができ、組成物の残りは、担体
及び添加剤などである。組成物が凍結乾燥された状態で
ある場合には、約 100重量％までの粒子を含む組成物が
考えられる。投与しようとする造影剤の用量は、十分な
コントラスト強調作用が得られるように、当業者らに既
知である技術に従って選択できる。典型的な用量は、多
数のイメージング適用について、被検体の体重１キログ
ラム当たりヨウ素50〜350 mgの範囲でありうる。幾つか
の適用、例えば、リンパ管造影法では、低い用量、例え
ば、Ｉ 0.5〜20mg/kg が有効でありうる。
【００２７】Ｘ線造影組成物は、Ｘ線造影剤の性質を調
節及び／又は増強するために使用される１つ以上の従来
の添加剤を含有できる。例えば、増粘剤（例えば、デキ
ストランもしくはヒト血清アルブミン）、緩衝剤、粘度
調整剤、懸濁化剤、解膠剤、抗凝固剤、混合剤及び別の
薬剤などを添加できる。ある種の特異的な添加剤を部分
的に列挙すると、ゴム類、糖類、例えば、デキストラ
ン、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウムが挙げられる。このような添
加剤、界面活性剤及び保存剤などは、本発明の組成物に
組み入れることができる。
節及び／又は増強するために使用される１つ以上の従来
の添加剤を含有できる。例えば、増粘剤（例えば、デキ
ストランもしくはヒト血清アルブミン）、緩衝剤、粘度
調整剤、懸濁化剤、解膠剤、抗凝固剤、混合剤及び別の
薬剤などを添加できる。ある種の特異的な添加剤を部分
的に列挙すると、ゴム類、糖類、例えば、デキストラ
ン、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウムが挙げられる。このような添
加剤、界面活性剤及び保存剤などは、本発明の組成物に
組み入れることができる。
【００２８】本発明に従う医療処置の際に使用するため
の診断画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な試験被検体
の体に、有効コントラスト生成量の上記Ｘ線造影組成物
を投与することを含んでなる。ヒトの患者に加えて、試
験被検体としては、哺乳類種、例えば、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシなどの動物が
挙げられる。従って、少なくとも投与された造影剤を含
んでいる体の部分をＸ線に暴露して、造影剤の存在に対
応するＸ線画像パターンを形成する。次いで画像パター
ンを映像化できる。例えば、いずれかのＸ線映像化技
術、好ましくは硬調技術、例えば、コンピュータ断層撮
影法（ＣＴ）が従来のように適用できる。あるいは、Ｘ
線感受性リン光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルム
を併用することにより画像パターンを直接観察できる。
の診断画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な試験被検体
の体に、有効コントラスト生成量の上記Ｘ線造影組成物
を投与することを含んでなる。ヒトの患者に加えて、試
験被検体としては、哺乳類種、例えば、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシなどの動物が
挙げられる。従って、少なくとも投与された造影剤を含
んでいる体の部分をＸ線に暴露して、造影剤の存在に対
応するＸ線画像パターンを形成する。次いで画像パター
ンを映像化できる。例えば、いずれかのＸ線映像化技
術、好ましくは硬調技術、例えば、コンピュータ断層撮
影法（ＣＴ）が従来のように適用できる。あるいは、Ｘ
線感受性リン光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルム
を併用することにより画像パターンを直接観察できる。
【００２９】本発明の組成物は、方法のタイプ及び検査
されるこの組織の解剖学的方向定位（orientation)によ
って種々の経路で投与できる。適当な投与経路として
は、カテーテルによる脈管内（動脈内もしくは静脈内）
投与、静脈内注射、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、
病巣内投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入に
よる投与並びに体腔への直接投与、例えば、関節造影法
などが挙げられる。
されるこの組織の解剖学的方向定位（orientation)によ
って種々の経路で投与できる。適当な投与経路として
は、カテーテルによる脈管内（動脈内もしくは静脈内）
投与、静脈内注射、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、
病巣内投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入に
よる投与並びに体腔への直接投与、例えば、関節造影法
などが挙げられる。
【００３０】好ましい適用、即ち、血液貯留、肝臓、膵
臓及びリンパ節のイメージングに加えて、本発明のＸ線
造影組成物は、いかなる器官もしくは体腔に対しても造
影剤として有用であると予想される。例えば、本発明の
組成物が、血管造影剤、尿路造影剤、脊髄造影剤、胃腸
造影剤、胆嚢及び胆管造影剤、関節造影剤、子宮卵管造
影剤、経口造影剤及び気管支造影剤として有用であると
予想される。
臓及びリンパ節のイメージングに加えて、本発明のＸ線
造影組成物は、いかなる器官もしくは体腔に対しても造
影剤として有用であると予想される。例えば、本発明の
組成物が、血管造影剤、尿路造影剤、脊髄造影剤、胃腸
造影剤、胆嚢及び胆管造影剤、関節造影剤、子宮卵管造
影剤、経口造影剤及び気管支造影剤として有用であると
予想される。
【００３１】
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
ものである。実施例１ WIN 68016 の調製 水 100mL及びメタノール50mL中、上記Singh 他により記
載されたように、ジアトリゾ酸ナトリウムと４−ブロモ
メチル安息香酸エチルを反応させることにより調製した
WIN 67923 、即ち、３，５−ビス（アセチルアミノ）−
２，４，６−トリヨード安息香酸４−（エトキシカルボ
ニル）フェニル（11.8ｇ, 15.2ミリモル）、及び水酸化
ナトリウム（ 0.8ｇ, 20.0ミリモル）の混合物を、５時
間攪拌及び加熱還流した。メタノールを減圧下で除去
し、そして残った溶液を濾過して若干の不溶性固体を除
去した。濾液を濃HCl で酸性にすると、白色固体が沈殿
した。沈殿を採取し、水洗し、そして真空下80℃〜85℃
で乾燥すると、白色顆粒状固体，mp 289〜292 ℃（分
解），ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ+ 749 ，が得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（300 MHz ）スペクトルデータは、所望の生成物と
一致した。C19H15I3N2O6についての計算値：Ｃ) 30.51,
Ｈ) 2.02, Ｉ) 50.89,Ｎ）3.74；実験値：Ｃ) 30.35,
Ｈ) 1.91, Ｉ) 51.05,Ｎ） 3.62 。
ものである。実施例１ WIN 68016 の調製 水 100mL及びメタノール50mL中、上記Singh 他により記
載されたように、ジアトリゾ酸ナトリウムと４−ブロモ
メチル安息香酸エチルを反応させることにより調製した
WIN 67923 、即ち、３，５−ビス（アセチルアミノ）−
２，４，６−トリヨード安息香酸４−（エトキシカルボ
ニル）フェニル（11.8ｇ, 15.2ミリモル）、及び水酸化
ナトリウム（ 0.8ｇ, 20.0ミリモル）の混合物を、５時
間攪拌及び加熱還流した。メタノールを減圧下で除去
し、そして残った溶液を濾過して若干の不溶性固体を除
去した。濾液を濃HCl で酸性にすると、白色固体が沈殿
した。沈殿を採取し、水洗し、そして真空下80℃〜85℃
で乾燥すると、白色顆粒状固体，mp 289〜292 ℃（分
解），ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ+ 749 ，が得られた。 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（300 MHz ）スペクトルデータは、所望の生成物と
一致した。C19H15I3N2O6についての計算値：Ｃ) 30.51,
Ｈ) 2.02, Ｉ) 50.89,Ｎ）3.74；実験値：Ｃ) 30.35,
Ｈ) 1.91, Ｉ) 51.05,Ｎ） 3.62 。
【００３２】実施例２ WIN 68056 の調製 水25mL中、上記Bacon 他により記載されたように調製し
たエステル、WIN 67722 、即ち、３，５−ビス（アセト
アミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸６−エトキ
シ−６−オキソヘキシル（ 5.6ｇ， 7.3ミリモル）、及
び粉末状の95％水酸化カリウム（ 1.6ｇ，24.1ミリモ
ル）の混合物を、15分間蒸気浴上で加熱した。冷却した
後、得られた溶液を濾過し、そして氷酢酸で酸性化し
た。生成した沈殿を採取し、エタノール−エチルエーテ
ル（１：１）の溶液で洗浄し、そして乾燥すると、粗生
成物（93％）が得られた。ＤＭＦより再結晶すると、分
析的に純粋な物質，mp 251〜255 ℃（分解），ＣＩ−Ｍ
Ｓ：ＭＨ+ 729 ，が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz
）スペクトルデータは、所望の物質と一致した。C17H
19I3N2O6についての計算値：Ｃ) 28.05,Ｈ) 2.63, Ｉ)
52.29,Ｎ）3.85；実験値：Ｃ) 28.05,Ｈ) 2.63, Ｉ) 5
2.39,Ｎ） 3.78 。
たエステル、WIN 67722 、即ち、３，５−ビス（アセト
アミド）−２，４，６−トリヨード安息香酸６−エトキ
シ−６−オキソヘキシル（ 5.6ｇ， 7.3ミリモル）、及
び粉末状の95％水酸化カリウム（ 1.6ｇ，24.1ミリモ
ル）の混合物を、15分間蒸気浴上で加熱した。冷却した
後、得られた溶液を濾過し、そして氷酢酸で酸性化し
た。生成した沈殿を採取し、エタノール−エチルエーテ
ル（１：１）の溶液で洗浄し、そして乾燥すると、粗生
成物（93％）が得られた。ＤＭＦより再結晶すると、分
析的に純粋な物質，mp 251〜255 ℃（分解），ＣＩ−Ｍ
Ｓ：ＭＨ+ 729 ，が得られた。 1Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz
）スペクトルデータは、所望の物質と一致した。C17H
19I3N2O6についての計算値：Ｃ) 28.05,Ｈ) 2.63, Ｉ)
52.29,Ｎ）3.85；実験値：Ｃ) 28.05,Ｈ) 2.63, Ｉ) 5
2.39,Ｎ） 3.78 。
【００３３】実施例３ Ｘ線ナノ粒子用の湿潤剤 WIN 68056 を、濃度 0.5〜３％でWIN 67722 と、そして
WIN 67722 の10％懸濁液を調製するのに十分な水と共に
混合した。７日間粉砕後に、標準光散乱方法により粒度
を測定すると約 110〜130 nmに低減していた。
WIN 67722 の10％懸濁液を調製するのに十分な水と共に
混合した。７日間粉砕後に、標準光散乱方法により粒度
を測定すると約 110〜130 nmに低減していた。
【００３４】実施例４ Ｘ線ナノ粒子用の湿潤剤 上記のようにWIN 68016 をWIN 67722 で処理し、そして
標準光散乱方法により粒度を測定すると平均粒子径が 1
10nm未満の粒子を得た。
標準光散乱方法により粒度を測定すると平均粒子径が 1
10nm未満の粒子を得た。
【００３５】特定の態様及び実施例を包含する前記明細
書は、本発明を具体的に説明することを意図するもので
あって、限定しようとするものではない。数多くの別の
変更及び修正が、本発明の精神及び範囲を外れることな
く可能である。
書は、本発明を具体的に説明することを意図するもので
あって、限定しようとするものではない。数多くの別の
変更及び修正が、本発明の精神及び範囲を外れることな
く可能である。
Claims (7)
- 【請求項１】 下記構造 【化１】 （上式中、 （Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の残基であ
り、 Ｍは、Ｈ、カチオン、-(CH2CH2O)m H 及び -(CH2CH(OH)
O)p H であり、 ｍは、１〜150 までの整数であり、 ｐは、１〜50までの整数であり、そしてＬは、アルキレ
ン、シクロアルキレン、アリーレン、アリーレンアルキ
レン及びアルキレンアリーレンより選ばれる１つ以上の
二価連結基である）を有する化合物。 - 【請求項２】 （Ｚ）−ＣＯＯが、ジアトリゾ酸、メト
リゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリメシン酸、イ
オキサグル酸、イオキシタラム酸、テトラヨードテレフ
タル酸及びイオジパミドより選ばれるヨウ素化された芳
香族酸の残基である請求項１の化合物。 - 【請求項３】 （Ｚ）−ＣＯＯがジアトリゾ酸の残基で
ある請求項１の化合物。 - 【請求項４】 ５−〔（３′，５′−ビス（アセチルア
ミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフェニル）カル
ボニルオキシ〕ペンタン酸、 ６−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
ヘキサン酸、 ７−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
ヘプタン酸、 ８−〔（３′，５′−ビス（アセチルアミノ）−２′，
４′，６′−トリヨードフェニル）カルボニルオキシ〕
オクタン酸、及び４−〔（３′，５′−ビス（アセチル
アミノ）−２′，４′，６′−トリヨードフェニル）カ
ルボニルオキシメチル〕安息香酸、からなる群より選ば
れる請求項１の化合物。 - 【請求項５】 Ｚが、次式 【化２】 （上式中、 ｎ＝１、２もしくは３であり、 各々Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ18アルキルもしくは
Ｃ1 −Ｃ18フルオロアルキルであり、そしてＲ1 及びＲ
2 は、独立して、ＨもしくはＣ1 −Ｃ18アルキルであ
る）で表される請求項１の化合物。 - 【請求項６】 請求項１の化合物を含むＸ線造影組成
物。 - 【請求項７】 更に医薬的に許容される担体を含む請求
項６のＸ線造影組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/991,640 US5346688A (en) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | Iodinated wetting agents |
| US991640 | 1992-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211764A true JPH06211764A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=25537417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5286332A Pending JPH06211764A (ja) | 1992-12-16 | 1993-11-16 | 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346688A (ja) |
| EP (1) | EP0603917A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06211764A (ja) |
| KR (1) | KR940014279A (ja) |
| AU (1) | AU671143B2 (ja) |
| CA (1) | CA2108061A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ235493A3 (ja) |
| FI (1) | FI935376A (ja) |
| HU (1) | HUT65743A (ja) |
| IL (1) | IL107130A (ja) |
| MX (1) | MX9306011A (ja) |
| MY (1) | MY109446A (ja) |
| NO (1) | NO933506L (ja) |
| NZ (1) | NZ248702A (ja) |
| PH (1) | PH30680A (ja) |
| SK (1) | SK120693A3 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
| US5488133A (en) * | 1994-03-10 | 1996-01-30 | Eastman Kodak Company | Iodinated aroyloxy ketones |
| US5573750A (en) * | 1995-05-22 | 1996-11-12 | Nanosystems L.L.C. | Diagnostic imaging x-ray contrast agents |
| US20030152519A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-08-14 | Reinhard Koenig | Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents |
| US20040076586A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-04-22 | Reinhard Koening | Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates |
| EP2679624A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-01 | URSA Insulation, S.A. | Formaldehyde-free binder and use for mineral wool insulation products |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL239757A (ja) * | 1958-06-03 | |||
| US3144479A (en) * | 1958-08-07 | 1964-08-11 | Chemie Linz Ag | New iodine-containing benzoic acid esters |
| DE1082368B (de) * | 1958-08-11 | 1960-05-25 | Lentia Gmbh | Roentgenkontrastmittel |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
-
1992
- 1992-12-16 US US07/991,640 patent/US5346688A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-20 NZ NZ248702A patent/NZ248702A/en unknown
- 1993-09-21 AU AU47470/93A patent/AU671143B2/en not_active Ceased
- 1993-09-23 EP EP93202744A patent/EP0603917A1/en not_active Ceased
- 1993-09-24 PH PH46960A patent/PH30680A/en unknown
- 1993-09-27 IL IL107130A patent/IL107130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-28 MX MX9306011A patent/MX9306011A/es unknown
- 1993-09-30 NO NO933506A patent/NO933506L/no unknown
- 1993-10-04 MY MYPI93002011A patent/MY109446A/en unknown
- 1993-10-08 CA CA002108061A patent/CA2108061A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-29 KR KR1019930022701A patent/KR940014279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-29 SK SK1206-93A patent/SK120693A3/sk unknown
- 1993-11-04 CZ CZ932354A patent/CZ235493A3/cs unknown
- 1993-11-16 JP JP5286332A patent/JPH06211764A/ja active Pending
- 1993-12-01 FI FI935376A patent/FI935376A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-15 HU HU9303602A patent/HUT65743A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO933506L (no) | 1994-06-17 |
| NO933506D0 (no) | 1993-09-30 |
| FI935376A0 (fi) | 1993-12-01 |
| SK120693A3 (en) | 1994-07-06 |
| IL107130A (en) | 1997-04-15 |
| HUT65743A (en) | 1994-07-28 |
| HU9303602D0 (en) | 1994-04-28 |
| AU671143B2 (en) | 1996-08-15 |
| NZ248702A (en) | 1995-12-21 |
| KR940014279A (ko) | 1994-07-18 |
| EP0603917A1 (en) | 1994-06-29 |
| FI935376A (fi) | 1994-06-17 |
| US5346688A (en) | 1994-09-13 |
| AU4747093A (en) | 1994-06-30 |
| IL107130A0 (en) | 1993-12-28 |
| CZ235493A3 (en) | 1994-07-13 |
| MX9306011A (es) | 1994-06-30 |
| CA2108061A1 (en) | 1994-06-17 |
| MY109446A (en) | 1997-01-31 |
| PH30680A (en) | 1997-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0603922B1 (en) | Iodinated aroyloxy esters and their use as contrast agents in X-ray imaging | |
| US5525328A (en) | Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| US5643552A (en) | Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| US5472683A (en) | Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| US5573749A (en) | Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| US5264610A (en) | Iodinated aromatic propanedioates | |
| KR100300358B1 (ko) | 아이오드화아로일옥시카복사미드 | |
| EP0603923B1 (en) | Iodinated aromatic acid derivatives and their use as contrast agents in X-ray imaging | |
| US5670136A (en) | 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostics imaging | |
| US5330739A (en) | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging | |
| JPH06211764A (ja) | 湿潤剤として有用なヨウ素化された芳香族化合物及びそれを含むｘ線造影組成物 | |
| JPH09511499A (ja) | ヨウ化アロイルオキシケトン | |
| WO1996028414A1 (en) | Nanoparticulate diagnostic triiodo benzoate derivatives as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging | |
| NZ272026A (en) | X-ray contrast enhancement agents: iodinated aromatic compounds | |
| JPH10502084A (ja) | アルファ−（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物 |