CZ235493A3

CZ235493A3 - Iodinated wetting agents

Info

Publication number: CZ235493A3
Application number: CZ932354A
Authority: CZ
Inventors: Edward R Bacon; Gregory L Mcintire
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1994-07-13
Also published as: NO933506D0; SK120693A3; NZ248702A; JPH06211764A; EP0603917A1; HUT65743A; NO933506L; MX9306011A; AU671143B2; US5346688A; MY109446A; KR940014279A; HU9303602D0; FI935376A; IL107130A; PH30680A; AU4747093A; IL107130A0; FI935376A0; CA2108061A1

Description

Tento_vynález se týká jodovaných aromatických sloučenin, které jsou zvláště vhodné jako smáčecí prostředky.

Dosavadní stav techniky

Zobrazování pomocí rentgenového (neboli rentgenová) záření je dobře známým a mimořádné hodnotným opatřením pro včasnou detekci a diagnózu různých chorobných stavů v lidském těle. Použití kontrastních činidel pro zlepšení obrazu při lékařských procedurách zobrazování rentgenovým zářením je široce rozšířeno. Vynikající souhrn jodovaných a jiných kontrastních prostředků pro vytvoření obrazu v medicíně uvádí D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company.

Publikovaná evropská patentová přihláška ó.

498 482A popisuje nanopartikulární kontrastní prostředky pro rentgenové záření, u kterých bylo vyzkoušeno, že jsou mimořádně výhodné pro lékařské zobrazování. Částice sestávají z omezeně rozpustného diagnostického přípravku, který je adsorbován na nezesilovaném modifikátoru povrchového napětí. Tyto částice mají střední velikost částic menší než asi 400 nm.

Tento vynález je zaměřen na nové jodované povrchově aktivní látky, které jsou vhodné jako modifikátory povrchového napětí v prostředcích na bázi nanočástic.

Podstata vynálezu

Jsou vyrobeny nové jodované aromatické sloučeniny, u kterých bylo zjištěno, že jsou zvláště výhodné jako smáčecí prostředky v kontrastních prostředcích pro rentgenovo záření.

: Tento vynález se zvláště týká sloučenin struktury vyjádřené obecným vzorcem I (Z)-COO-L-CO₂M “ (I), ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny,

M znamená atom vodíku, kation, skupinu vzorce (CH₂CH₂O)_mH nebo [CH₂CH(OH)O]_pH, m představuje celé číslo od 1 do 150, p znamená celé číslo od 1 do 50 a

L znamená jednu nebo větší počet divaletních vázacích skupin zvolených z alkylenové, cykloalkylenové, arylenové, arylenalkylenové a alkylenarylenové skupiny.

Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že jodované smáčecí prostředky poskytují kontrastní prostředky pro rentgenovo zářeni, jejichž činidla přispívají ke zvýšeni kontrastu.

Jiným výhodným znakem je, že smáčecí prostředky podle tohoto vynálezu se mohou používat in vivo ke změně vzájemného působeni částic s retikuloendotelovým systémem a tak umožňuji částicím, aby byly zadrženy v krevním řečišti nebo směřovaly do specifických orgánů.

Ještě dalším výhodným znakem je, že použití smáčecích prostředků podle tohoto vynálezu může mít za výsledek velmi malé částice, například o rozměru menším než přibližně 100 nm, co se projevuje jak zvláštní biologickou distribucí, to znamená pasivním_zaměřením_na zhoubný nádor, tak zvýšením__ farmaceutické stability.

Dále se popisují výhodná provedení.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se zde především popisují v souvislosti s jejich výhodným použitím, to je jako smáčecí prostředky pro zvláštní kontrastní činidla, k zobrazování dosahovanému rentgenovým zářením. Avšak předpokládá se, že sloučeniny jsou také vhodné jako smáčecí prostředky pro terapeutické přípravky a při různých jiných aplikacích.

Ve strukturním vzorci I uvedeném výše, (Z)COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny. Jodovaná aromatická kyselina může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu v molekule. Výhodné druhy obsahuji alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu. Jodované sloučeniny mohou obsahovat substituenty, které nemají škodlivý účinek na schopnost sloučeniny zvýšit kontrast.

Ilustrativní příklady vhodných aromatických kyselin zahrnuji:

kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalamovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou (hexabrix), kyselinu ioxitalamovou, kyselinu tetrajodtereftalovou, jodipamid a podobné sloučeniny.

Při výhodných provedeních (Z)COO znamená zbytek substituované kyseliny trijodbenzoové, jako kyseliny trijodbenzoové, která je substituována acylem, karbamylem a/nebo acylaminoskupinou.

Při zvláště výhodném provedení Z představuje skupinu vzorce

ve kterém ’ n znamená číslo 1, 2 nebo 3, každý ze substituentů

R představuje nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

7

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku,

M znamená atom vodíku, kation, jako kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je Na⁺, K⁺, Li⁺, Ca⁺⁺, Ba⁺⁺ nebo amoniový kation, jako NH4⁺, tetramethylamonium a podobně, skupinu vzorce (Cf^Cř^OJ^H nebo [CH2CH(OH)O]pH, kde m představuje celé číslo od 1 do 150 a p znamená celé číslo od 1 do 50 a

L ______znamená jednu nebo větší počet divaletních vázacích skupin, výhodně zvolených z alkylenové skupiny obsahující od 1 do 20 atomů uhlíku, s výhodou od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methylen, ethylen, propylén, butylen, pentylen, hexylen, heptylen a podobně, cykloalkylenové skupiny, výhodně obsahující od 3 do 12 atomů uhlíku, jako je cyklopropylen, cyklobutylen, cyklopentylen, cyklohexylen a podobně, ary lenové skupiny, výhodně obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenylen a naftylen, arylenalkylové skupiny, jejíž arylenové a alkylenové části jsou popsány výše, a alkylenarylenové skupiny, jejíž alkylenové a arylenové části jsou popsány výše.

Alkylenové, cykloalkylenové, arylenové, arylenalkylenové a alkylenarylenové skupiny v obecném vzorce I uvedeném výše mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány různými substituenty, které nemají nepříznivý účinek na stabilitu nebo účinnost sloučenin. Mezi vhodné substituenty se zahrnuje alkylová, fluoralkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamylová skupina a podobně. Avšak reaktivní substituenty nejsou výhodné na atomech uhlíku sousedícím s esterovou skupinou.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět reakcí karboxylátu jodované aromatické kyseliny nebo její soli, jako soli sodné, s funkcionalizovanou kyselinou obecného vzorce x-l-co₂m, ve kterém

X znamená odštěpitelnou skupinu a

L a M mají významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle.

Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se zahrnuje atom halogenu, jako atom bromu, jodu a chloru, a sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina. Karboxyláty jodovaných aromatických kyselin a funkcionalizované kyseliny, používané jako výchozí sloučeniny při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a/nebo se mohou vyrobit technickými postupy známými v oboru. Například vhodné kyseliny zahrnují komerčně dostupné bromkyseliny a chlorkyseliny.

Obecné reakční schéma je toto:

Z-COO“ ⁺ x-l-co₂m -—> I

Reakce může probíhat při různých teplotách v rozmezí od -78 do 100 °C, s výhodou za teploty od -40 do 50 ’C.

Výhodně reakce může probíhat za teploty místnosti, avšak může se uvažovat s vyššími nebo nižšími tlaky.

Podle jiného provedení se sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde M znamená atom vodíku nebo kation, mohou vyrábět dvoustupňovou syntézou. Nejprve se karboxylát jodované aromatické kyseliny může nechat reagovat s funkcionalizovaným esterem, jak popisuje Bacon a kol. v US patentové přihlášce č. 07/990 987 o názvu Iodinated Aroyloxy Esters, nebo Singh a kol. v US patentové přihláčce č. 07/990 306 o názvu Iodinated Aromatic Compounds. Poté se ester může převést na odpovídající kyselinu nebo její sůl hydrolýzou za použití technického postupu dobře známého v oboru.

Dále se uvádějí zvláštní ilustrativní příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, které byly vyrobeny:

a) kyselina 5-[/3',5^,-bis(acetylamino)-2',4',6'-trijodfeny1/karbonyloxy]pentanová,

b) kyselina 6-[/3',5^,-bis(acetylamino)-2',4^,,6'-trijodfenyl/karbonyloxy]hexanová,

c) kyselina 7-[/3^,,5’-bis(acetylamino)-2^,,4^,,6’-trijodfeny1/karbonyloxy]heptanová,

d) kyselina 8-[/3' , 5¹ -bis(acetylamino )-2' , 4' , 6 ’-trijodfenyl/karbonyloxy]oktanová a

e) kyselina 4-(/3',5^,-bis(acetylamino)-2¹,4’,6’-trijodf enyl/karbony loxymethy1 ] benzoová.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu představované obecným vzorcem I uvedeným výše, kde Z znamená zbytek kyseliny diatrizoové a M představuje atom vodíku, jsou shrnuty dále:

Sloučenina L

a)	(ch₂)₄
b)	(CH₂)5
c)	(ch₂)₆
d)	(ch₂)₇
e)	-ch₂-c₆h

Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu použije jako smáčecí prostředek v kontrastním prostředku pro rentgenovo záření, může obsahovat až zhruba 40 % hmotnostních jodu nebo více.

Při výhodných provedeních^ se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat jako ^máčecí prostředky do partikulárních kontrastních prostředích- pro rentgenovo záření, výhodně jako modifikátory povrchového napětí v nanopartikulárních kontrastních prostředcích pro rentgenovo záření, jak je popsáno v publikované evropské#?¹ patentové#' přihlášce č.

498 482A. Takové nanopartikulární prostředky se mohou vyrábět dispergováním omezeně rozpustného kontrastního činidla pro rentgenovo záření v kapalném dispergačním prostředí a mletím činidla za vlhka v přítomnosti tuhého mlecího prostředí a modifikátoru povrchového napětí za vzniku nanočástic. Podle jiného provedení se smáčecí prostředek může uvést do ontrastním činidlem po rozetření.

Relativní množství partikulárního kontrastního činidla pro rentgenovo záření a smáčecího prostředku se může široce měnit a optimální množství smáčecího prostředku může například záviset na partikulárním kontrastním činidle a zvoleném smáčecím prostředku, hydrofilné lipofilní rovnováze smáčecího prostředku, jeho rozpustnosti ve vodě, povrchovém napětí vodných roztoků smáčecího prostředku a podobně. Smáčecí prostředek může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodně ód 1 do 75 % hmotnostních, výhodněji od 2 do 50 % hmotnostních a zvláště výhodné od 2 do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou spojenou sušinu partikulárního kontrastního činidla a smáčecího prostředku.

Kontrastní prostředky pro rentgenovo záření podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny popsané výše, výhodně jako smáčecí prostředek pro partikulární kontrastní činidlo a pro ně fyziologicky přijatelnou nosnou látku. Například se částice mohou dispergovat ve vodné kapalině, která slouží jako nosná látka kontrastního činidla pro rentgenovo záření. Mezi jiné vhodné nosné látky se zahrnují kapalné nosné látky, jako jsou směsi vodných a nevodných rozpouštědel, jako jsou alkoholy, gely, plyny, jako je vzduch, a prášky.

Kontrastní prostředek pro rentgenovo záření může obsahovat od přibližně 1 do 99,9 % hmotnostních, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostních a zvláště výhodně od 10 do 25 % hmotnostních částic svrchu popsané látky, přičemž zbytek prostředku tvoří nosná látka, přísady a podobně. Uvažuje se s prostředky obsahujícími až do přibližně 100 % hmotnostních částic, pokud je prostředek v lyofilizované formě.

Dávka kontratního činidla určeného k podávání se může zvolit podle techniky známé odborníkovi v oboru tak, že se dosáhne dostatečně zvýšeného kontrastního účinku. Obvyklé dávky mohou být v rozmezí od 50 do 350 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta pro řadu aplikací zobrazení. Pro určitá použití, například pro lymfografii, mohou být účinné nižší dávky, například od 0,5 do 20 mg jodu na kilogram.

Kontrastní prostředek pro rentgenovo záření může obsahovat jednu nebo větší počet obvyklých přísad používaných k řízení a/nebo zlepšení vlastností kontrastního činidla pro rentgenovo záření. Například se mohou používat zahušfovací prostředky, jako je dextran nebo lidský sérový albumin, pufry, činidla regulující viskozitu, suspendační činidla, peptizační činidla, prostředky působící proti srážlivosti krve, mísící prostředky, jiné léčivé látky a podobně. Částečný soupis určitých zvláštních přísad zahrnuje gumy, cukry, jako je dextran, lidský sérový albumin, želatinu, alginát sodný, agar, dextin, pektin a natřiumkarboxýcelulózu. Takové přísady, povrchově aktivní látky, konzervační přísady a obdobné látky se mohou vpravit do prostředků podle tohoto vynálezu.

- ίο Využití

Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách spočívá v podáváni svrchu popsaného kontrastního prostředku pro rentgenové záření, v množství vytvářejícím účinný kontrast pro rentgenové záření, do těla zkoušeného pacienta, vyžadujícího takové zobrazení. Kromě člověka jako pacienta může být zkoušeným pacientem jiný druh savce, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně. Poté se alespoň část těla obsahujícího podané kontrastní činidlo vystaví rentgenému záření, za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením, přičemž obraz odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Obraz se potom může vizualizovat. Například se obvyklým způsobem může použít vizualizační technický postup pro rentgenové záření, výhodně vysoce kontrastní technický postup, jako počítačová tomografie.

Podle jiného provedení se charakteristické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivní pro rentgenovo záření a fotografického filmu na bázi halogenidu stříbrného.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami v závislosti na typu procedury a anatomické orientaci tkáně určené k vyšetření. Vhodnými aplikačními cestami jsou intravaskulární (arteriální nebo venózní) podání, podání sondou, intravenózní injekce, rektální podání, subkutánní podání, intramuskulárni podání, podání do místa zranění, intrathekální podání, intracisternální podání nebo perorální podání, podání cestou inhalace, podání přímo do tělesné dutiny, například arthrografie a podobně.

Kromě výhodných aplikací, například pro zobrazení krevního řečiště, jater, sleziny a lymfatických uzlin, jsou kontrastní prostředky pro rentgenovo záření podle tohoto vynálezu také neočekávaně vhodné jako kontrastní činidla pro libovolnou orgánovou nebo tělesnou dutinu. Například prostředky podle tohoto vynálezu jsou mimořádně vhodné jako urograf ická, myelograf ická_, gastrointestinální, cholecystografická, cholangiografická arthrografická, hysterosalpingografická, orální a bronchografická kontrastní prostředí.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny 4- [/3',5'-bis(acetylamino)-2’, 4' , 6' -trijodfenyl/karbonyloxymethyl ]benzoové (R = CH₃, R¹ = R² = Η, n = 3, L = -CH₂-C₆H₄-, Μ = H)

Směs 11,8 g (15,2 mmol) 4-(ethoxykarbonyl)fenyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzóátu/, vyrobeného reakcí natriumdiatrizoátu a ethyl-(4-brommethylbenzoátu), jak popisuje Singh a kol., cit. výše, a 0,8 g (20,0 mmol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody a 50 ml methanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbývající roztok se filtruje k odstranění určitého množství nerozpustných tuhých látek. Filtrát se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, načež se vysráží bílá tuhá látka. Sraženina se zachytí, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 80 až 85 ’C. Tak se dostane 9,8 g bílé tuhé látky ve formě granulí o teplotě tání 289 až 292 °C (za rozkladu). CI-MS: MH⁺ 749. ^H-NMR spektrální hodnoty (300 MHz) jsou v souladu s navrže12 nou strukturou sloučeniny.;

Analýza pro C₁₉H₁₅I₃N₂O₆:

Vypočteno: C 30,51 %, H 2,02 %, I 50,89 %, N 3,74 %, Nalezeno: C 30,35 %, H 1,91 %, I 51,05 %, N 3,62 %.

Příklad 2

Způsob výroby kyseliny 6-[/3',5^,-bis(acetylamino)-2',4^,,6'-trijodfenyl/karbonyloxyjhexanové (R = CH3, R¹ = R² - Η, n = 3, L » (CH2)₅, M = H)

Směs 5,6 g (7,3 mmol) esteru, 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu/, vyrobeného jak popsal Bacon a kol., cit. výše, a 1,6 g (24,1 mmol) 95% práškového hydroxidu draselného v 25 ml vody se zahřívá na parní lázni po dobu 15 minut. Po ochlazení se výsledný roztok zfiltruje a okyselí ledovou kyselinou octovou. Sraženina takto vzniklá se promyje roztokem ethanolu v ethyletheru v poměru 1:1 a vysuší. Tak se dostane surová látka ve výtěžku 93 % teorie. Rekrystalizací z dimethylformamidu se dostane analyticky čistá sloučenina, která má teplotu tání 251 až 255 C, CI-MS: MH⁺ 729. ^H-NMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s navrženou strukturou sloučeniny.

Analýza pro C₁₇H₁₉I₃N₂O₆:

vypočteno: C 28,05 %, H 2,63 %, I 52,29 %, N 3,85 %, Nalezeno: C 28,05 %, H 2,63 %, I 52,39 %, N 3,78 %.

Přiklad 3

Smáčecí prostředek pro rentgenovo záření obsahující nanočástice

Kyselina 6-[/3’,5¹-bis(acetylamino)-2',4’,6'-trijod13 fenyl/karbonyloxyJhexanová se smíchá při koncentracích od 0,5 do 3 % s 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6trijodbenzoátem/ a také dohromady s vodou, která dostačuje pro přípravu 10% suspenze trijodbenzoátu. Vše se mele po dobu 7_dnů_, jořičemž velikost částic se sníží přibližně na 110 až 130 nm, podle stanovení standardním technickým postupem založeným na rozptylu světla.

Příklad 4

Smáčecí prostředek pro rentgenovo záření obsahující nanočástice

Kyselina 4-[/3',5’-bis(acetylamino)-2’,4',6'-trijodfenyl/karbonyloxymethyl]benzoová se zpracuje jak je popsáno výše dohromady s 6-ethoxy-6-oxohexyl-/3,5-bis(acetylamino)2,4,6-trijodbenzoátem/ a dostanou se částice o průměrné velikosti menší než 110 nm, podle stanovení standardním technickým postupem založeným na rozptylu světla.

Claims

1. Sloučenina struktury vyjádřené obecným vzorcem I (Z)-C0O-L-C0₂M ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny,

2. Sloučenina podle nároku 1, jodované aromatické kyseliny zvolené kyseliny diatrižoové, kyseliny metrizoové, kyseliny urokonové, kyseliny iothalamové, kyseliny trimesové, kyseliny ioxagalové, kyseliny ioxitalamové, kyseliny tetrajodtereftalové a jodipamidu.

kde Z-(COO) z je zbytek

3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z-(COO) je zbytek kyseliny diatrizoové.

4. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolena ze sOuboru—zahrnu'jí-c-ího--------------------------------------------------------------------------kyselinu 5-(/3',5'-bis(acetylamino)-2',4',6'-trijodf eny1/karbonyloxy]pentanovou, kyselinu 6-(/3',5'-bis(acetylamino)-2',4',6'-trijodfenyl/karbonyloxy]hexanovou, kyselinu 7-[/3',5'-bis(acetylamino)-2',4',6'-trijodfenyl/karbonyloxy]heptanovou, kyselinu 8-[/3*,5'-bis(acetylamino)-2',4',6'-trijodfenyl/karbonyloxy]oktanovou a kyselinu 4-(/3’,5^,-bis(acetylamino)-2',4' ,6'-trijodfeny1/karbonyloxymethyl]benzoovou.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde Z znamená skupinu vzorce ve kterém n znamená číslo 1, 2 nebo 3, každý ze substituentů

R představuje nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku nebo fluoralkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku a

1 2

R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku.

6. Kontrastní prostředek pro rentgenové záření, ^J vyznačující se tim, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků.

7. Kontrastní prostředek pro rentgenové záření podle nároku 6,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.