CN117986193A - 显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请实施例提供一种显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法，属于栓塞微球技术领域。显影化合物具有如式I或式II所示的结构式，其中，R1基团、R2基团和R3基团分别为C1～C5的烷基；X基团为‑O‑、‑NH‑或‑NR‑，其中R为C1～C5的烷基；Y基团包括连接部分和反应基团，连接部分是具有1～8个碳及任选地1～4个选自O、N和S的杂原子的连接基团，反应基团为可与羟基反应的基团。显影栓塞材料包括多羟基微球和上述显影化合物共价偶联的偶联化合物。该显影化合物能降低微球的弹性，相应地能提高微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
Description
技术领域
本申请涉及栓塞微球技术领域，具体而言，涉及一种显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法。
背景技术
现有的显影栓塞微球，主要是以三碘苯甲醛为显影剂与聚乙烯醇微球通过共价键偶联得到的。但是，三碘苯甲醛增加了主链的刚性，提高了微球的强度，导致微球的弹性下降，相应的使得微球的栓塞效果变差，同时，也会使得微球载药能力和载药速度下降。
为增加显影剂的水溶性，专利CN 112334497 A公开了一种在显影剂苯环上引入水溶性基团的方法，包括W独立地选自-OH、-COOH、-SO3H、-OPO3H、-O-(C1-4烷基)、-O-(C1-4烷基)OH、-O-(C1-4烷基)、R2、-O-(C2H5O)qR1-(C＝O)-O-C1-4烷基和-O-(C＝O)C1-4烷基；或者为基团-BZ；其中-OH、-COOH、-O-PO3H和SO3H可采用药学上可接受盐的形式。这些分子需要通过非常复杂的合成步骤才能合成，并且合成效率不高。
开发一款新型的显影剂用于制备显影栓塞微球，改善现有显影剂制备显影栓塞微球中出现的问题具有重要的临床价值。
发明内容
本申请的目的在于提供一种显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法，能提高微球的弹性，相应地能提高微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
泛影酸或者碘他拉酸等离子型水溶性造影剂通常直接用于制备成显影注射液使用，从其化合物结构上分析具有可以与栓塞微球上羟基反应的羧基。本申请人在实际测试中发现直接用泛影酸或者碘他拉酸与栓塞微球反应，其反应效率非常低，制备的显影微球碘含量不能满足临床应用。
本发明人通过分子结构空间模拟及分析，猜测是泛影酸或者碘他拉酸的羧基直接与苯环连接且位于两个碘之间存在空间位阻效应，导致羧基反应活性低，难以与微球上羟基或氨基反应。
基于此，本发明人针对泛影酸或者碘他拉酸进行了一系列的优化设计，最终通过大量的理论推导和实验验证得到本申请方案。
本申请的实施例是这样实现的：
第一方面，本申请实施例提供一种显影化合物，显影化合物具有以下的式I或式II所示的结构式：
其中，R1基团、R2基团和R3基团分别为C1～C5的烷基；
X基团为-O-、-NH-或-NR-，其中R为C1～C5的烷基；
Y基团由两部分组成，包括连接部分和反应基团，连接部分是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团，可选1～4个碳的亚烷基，反应基团为可与羟基反应基团，例如羧基、酰卤、羰基咪唑等羧基及其变体，醛基、半缩醛和缩醛中等醛基及其变体的一种，这些反应基团使得显影剂可与带羟基的栓塞材料通过酯键、环状缩醚等化学键连接，从而形成显影栓塞材料。
在本申请实施例提供的显影化合物的结构中，苯环上的酰胺基团能够提高显影化合物的亲水性；延长的连接基团增加了侧链的柔顺性，连接到多羟基微球上能使得微球的刚性降低、强度下降，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
同时Y基团具有合适的反应活性，方便显影化合物偶联到多羟基微球上。
在一些实施例中，X基团为-O-、-NH-或
上述技术方案中，X基团选择特定的基团，方便合成路线实施；同时，X基团为-NH-或时，其与相邻的羰基组成的苯环上的酰胺基团还能够提高显影化合物的亲水性。
在一些实施例中，Y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
上述技术方案中，Y基团选择特定的基团，方便合成路线实施，也方便显影化合物与多羟基化合物反应。
在一些实施例中，R1基团为甲基或丙基。
在一些实施例中，R2基团和R3基团分别为甲基或乙基。
上述技术方案中，R1基团、R2基团、R3基团选择特定的基团，能够合适地延长连接基团以有效增加侧链的柔顺性。
在一些实施例中，显影化合物的结构式为：
第二方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影化合物的制备方法，包括：
提供主体材料，主体材料包括泛影酸、泛影酸的同系物、碘他拉酸和碘他拉酸的同系物中的至少一种；
将主体材料的羧基与氯化亚砜反应形成酰氯，然后通过取代反应连接X基团和Y基团；或者，将主体材料通过水淬灭反应连接X基团和Y基团。
上述技术方案中，以泛影酸及其同系物、碘他拉酸及其同系物为主体材料连接X基团和Y基团，合成路线简单。
第三方面，本申请实施例提供一种显影栓塞材料，包括多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联的偶联化合物，偶联化合物具有以下的结构式：
其中，X基团为-O-、-NH-或-NR-，R基团为C1～C5的烷基；Y为带有连接基团的反应基团；
基团具有以下的式III或式IV所示的结构式：
可选的，多羟基微球是聚乙烯醇微球。
在本申请实施例提供的显影栓塞材料，方便通过显影化合物与多羟基微球的偶联反应得到。在显影栓塞材料中，多羟基微球上连接有上述实施例提供的显影化合物，有较好的亲水性；同时，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
在一些实施例中，X基团为-O-、-NH-或
基团的结构式为：
第四方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影栓塞材料的制备方法，包括：将多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联。
上述技术方案中，显影剂通过反应基团Y与多羟基微球反应，反应活性较好，合成简单。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请实施例的显影化合物及其制备方法、显影栓塞材料及其制备方法进行具体说明。
显影化合物：
第一方面，本申请实施例提供一种显影化合物，显影化合物具有以下的式I或式II所示的结构式：
其中，R1基团、R2基团和R3基团分别为C1～C5的烷基；
X基团为-O-、-NH-或-NR-，其中R基团为C1～C5的烷基；
Y基团由两部分组成，包括连接部分和反应基团，连接部分是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团，可选1～4个碳的亚烷基，反应基团为可与羟基反应基团，例如羧基、酰卤、羰基咪唑，醛基、半缩醛和缩醛中的一种。
在式I中，两个R1基团表示两个取代位点连接有相同的基团，其可以选择为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
在式II中，R2基团和R3基团表示该两个基团可以单独地选择为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，也就是说，R2基团和R3基团可以相同也可以不同。
R基团可以选择为甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
在本申请实施例提供的显影化合物，和三碘苯甲醛显影剂相比，苯环上的酰胺基团能够提高显影化合物的亲水性；延长的连接基团增加了侧链的柔顺性，连接到多羟基微球上能使得微球的刚性降低、强度下降，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
发明人还研究发现，泛影酸、碘他拉酸等离子型水溶性显影剂虽然有可以与羟基反应的羧基，但由于直接与苯环连接羧基反应活性低，加上其羧基位于两个碘之间，位阻太大，难以与微球上反应。
而在本申请实施例提供的显影化合物中，X基团和Y基团具有合适的反应活性，方便显影化合物偶联到多羟基微球上，和使用泛影酸、碘他拉酸等离子型水溶性显影剂相比，显影剂连接到微球上的合成工艺更简单。
在一些实施例中，X基团为-O-、-NH-或
上述技术方案中，X基团选择特定的基团，方便合成路线实施；同时，X基团为-NH-或时，其与相邻的羰基组成的苯环上的酰胺基团还能够提高显影化合物的亲水性。
在一些实施例中，Y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚甲基、亚乙基或亚丙基的醛基或缩醛。
在一些实施例中，Y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
上述技术方案中，Y基团选择特定的基团，方便合成路线实施，也方便显影化合物与多羟基微球反应时Y基团与X基团断裂。
在一些实施例中，R1基团为甲基或丙基。
在一些实施例中，R2基团和R3基团分别为甲基或乙基。也就是说，在式II中存在以下几种基团选择情况：R2基团为甲基且R3基团为甲基；R2基团为甲基且R3基团为乙基；R2基团为乙基且R3基团为乙基；以及R2基团为乙基且R3基团为甲基。
上述技术方案中，R1基团、R2基团、R3基团选择特定的基团，能够合适地延长连接基团以有效增加侧链的柔顺性。
在一些实施例中，显影化合物的结构式为：
(后文简称分子式1)、(后文简称分子式2)、(后文简称分子式3)、(后文简称分子式4)、(后文简称分子式5)、(后文简称分子式6)、(后文简称分子式7)、(后文简称分子式8)、(后文简称分子式9)、(后文简称分子式10)、(后文简称分子式11)或(后文简称分子式12)。
显影化合物的制备方法：
第二方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影化合物的制备方法，包括：
提供主体材料，主体材料包括泛影酸、泛影酸的同系物、碘他拉酸和碘他拉酸的同系物中的至少一种；
将主体材料的羧基与氯化亚砜反应形成酰氯，然后通过取代反应连接X基团和Y基团；或者，将主体材料通过水淬灭反应连接X基团和Y基团。
需要说明的是，本申请中，提供主体材料，是指准备主体材料，可以是直接购买，也可以自行合成。
泛影酸与泛影酸的同系物对应合成如式I所示的显影化合物。主体材料为泛影酸时，式I中的R1基团为甲基；主体材料为泛影酸的同系物时，R1选择为C2～C5的烷基。
碘他拉酸与碘他拉酸的同系物对应合成如式I所示的显影化合物。主体材料为碘他拉酸时，式II中的R2基团和R3基团均为甲基；主体材料为碘他拉酸的同系物时，R2基团和R3基团中的至少一者选择为C2～C5的烷基。
将主体材料的羧基与氯化亚砜反应形成酰氯，然后通过取代反应连接X基团和Y基团的合成路线中，示例性的，以二氯甲烷为溶剂，将主体材料与氯化亚砜进行回流反应，以使得主体材料的羧基形成酰氯；然后将酰氯化产物、三乙胺、含X基团和Y基团的原料进行反应。
将主体材料通过水淬灭反应连接X基团和Y基团的合成路线中，示例性的，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，在氮气保护下，加入三乙胺、含X基团和Y基团的原料进行反应，然后加入纯化水进行水淬灭反应。
上述技术方案中，以泛影酸及其同系物、碘他拉酸及其同系物为主体材料连接X基团和Y基团，合成路线简单。
显影栓塞材料：
第三方面，本申请实施例提供一种显影栓塞材料，包括多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联的偶联化合物，偶联化合物具有以下的结构式：
其中，X基团为-O-、-NH-或-NR-，R基团为C1～C5的烷基；Y带有连接基团的反应基团；
基团具有以下的式III或式IV所示的结构式：
多羟基微球可以是聚烯醇类微球、壳聚糖类微球等。可选的，多羟基微球是聚乙烯醇微球。
在显影栓塞材料的结构式中，X基团和基团由上述实施例的显影化合物脱去Y基团提供，其中，X基团、R1基团、R2基团和R3基团的选择均可以参照上述关于显影化合物的实施例说明，在此将不再赘述。
在显影栓塞材料的结构式中，X基团和基团以外的结构由多羟基微球脱去部分羟基氢提供，围绕在中间的球体结构即微球。
在显影栓塞材料，显影化合物通过脱去Y基团的X基团与多羟基微球中脱去羟基氢的羟基氧基团进行共价偶联。
在本申请实施例提供的显影栓塞材料，方便通过显影化合物与多羟基微球的偶联反应得到。在显影栓塞材料中，多羟基微球上连接有上述实施例提供的显影化合物，有较好的亲水性；同时，微球的弹性提高，相应地提高了微球的栓塞效果、载药能力和载药速度。
在一些实施例中，X基团为-O-、-NH-或
基团的结构式为：
显影栓塞材料的制备方法：
第四方面，本申请实施例提供一种如上述实施例的显影栓塞材料的制备方法，包括：将多羟基微球和如上述实施例的显影化合物共价偶联。
本申请中，聚乙烯醇微球可以按照本领域公知的方法进行制备。作为示例，将聚乙烯醇(PVA)在水中升温溶解，加入N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入浓盐酸在室温下进行反应，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。将含大分子聚乙烯醇单体溶液的水相滴加到油相中反应。
上述技术方案中，显影化合物通过Y基团后与聚乙烯醇微球反应，反应活性较好，合成简单。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
一、制备原料微球
(1)制备聚乙烯醇微球
在装有顶置式机械搅拌250ml三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的NAAADA，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。
在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相。
将8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60ml水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。
转速设为400rpm，将水相滴加至油相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2ml四甲基乙二胺，反应8h。经过一系列纯化干燥得到原料干球(即聚乙烯醇微球)。
(2)制备壳聚糖微球
取4g壳聚糖，溶解于200mL1％乙酸溶液中，搅拌溶解，缓慢滴加至500mL混合溶液中(10％氢氧化钠：95％乙醇体积比4:1)，过滤、洗涤得到壳聚糖微球。所得微球分散于500mL纯化水，加入2mL25％的戊二醛溶液，30度搅拌3h，过滤洗涤得到交联后的壳聚糖微球。所得微球用乙醇收缩，干燥得到4.0g壳聚糖干球。
二、制备显影栓塞材料
实施例1
(1)制备结构式如分子式1的显影化合物。
于单口烧瓶中加入30g碘他拉酸用100mL二氯甲烷溶解，滴加10倍当量的氯化亚砜，然后在60℃下加热回流6小时。多余的氯化亚砜在60℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入21mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至300mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体碘他拉酸酰氯(26.85g)，产率87％。10g碘他拉酸酰氯溶于40mL二氯甲烷中，缓慢滴加至加有2倍当量氨基丙醛缩二乙醇、三倍当量三乙胺200mL二氯甲烷溶液中，在0℃～5℃反应4h，过柱分离，得到11.76g白色固体，产率82％，HPLC测得含量98％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.25(1H)，6.26(1H)，5.87(1H)，5.01(1H)，3.50(4H)，3.42(2H)，2.81(3H)，2.06(3H)，1.96(2H)，1.20(6H)。
(2)采用分子式1的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例2
(1)制备结构式如分子式2的显影化合物。
15.0g碘他拉酸酰氯溶于30mL二氯甲烷中，缓慢滴加至溶有2倍当量的甘氨酸，三倍当量的三乙胺的300mL二氯甲烷中，在0℃～5℃反应4h，过柱分离，得到15.92g白色固体，产率81％，HPLC测得含量98％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.41(1H)，7.08(1H)，5.94(1H)，3.84(2H)，2.81(3H)，2.06(3H)。
(2)采用分子式2的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入2倍当量的HTBU和3倍当量的三乙胺，反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例3
(1)制备结构式如分子式3的显影化合物。
取5g分子式2溶于100mL二氯甲烷中，加入2倍当量的羰基咪唑，加入1mL三乙胺作为催化剂，室温反应24h，过柱分离得到5.37g白色固体，产率86％，HPLC测得含量98％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.74(1H)，7.42(1H)，7.40(1H),7.08(1H),5.97(1H),4.38(2H),3.80(3H),2.81(3H)，2.05(3H)。
(2)采用分子式3的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入3倍当量的三乙胺，60℃反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例4
(1)制备结构式如分子式4的显影化合物。
取5g分子式2溶于50mLER二氯甲烷溶解，在0℃～5℃滴加5倍当量的二氯亚砜，搅拌3h，减压蒸馏去除多余的二氯亚砜。产物溶于7mL二氯甲烷中，然后将其滴加至100mL正己烷中沉淀，得到5.13g棕色固体，产率75％，HPLC测得含量97％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.22(1H)，6.71(1H)，6.52(1H)，4.72～4.83(2H)，2.81(3H)，2.06(3H)。
(2)采用分子式4的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入3倍当量的三乙胺，60℃反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例5
(1)制备结构式如分子式5的显影化合物。
于单口烧瓶中加入30g泛影酸用100mL二氯甲烷溶解，滴加5倍当量氯化亚砜，然后在60℃下加热回流6小时。多余的氯化亚砜在60℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入21mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至300mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体泛影酸酰氯(26.55g)，产率86％。5.0g泛影酸酰氯溶于20mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴加至加有2倍当量的氨基丙醛缩二乙醇、3倍当量的三乙胺的100mL二氯甲烷溶液中，在0℃～5℃反应4h，过柱分离，得到5.88g白色固体，产率83％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.37(2H)，6.42(1H)，5.36(1H)，3.50(4H)，3.42(2H)，5.97(1H)，4.38(2H)，2.05(6H)，1.95(2H)，1.20(6H)。
(2)采用分子式5的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例6
(1)制备结构式如分子式6的显影化合物。
15.0g泛影酸酰氯溶于30mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴加至加有2倍当量的肌氨酸、3倍当量三乙胺的300mL二氯甲烷中溶液中，在0℃～5℃反应4h，过柱分离，得到16.26g白色固体，产率79％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)7.39(2H)，4.21(2H)，3.23(3H),3.42(2H),5.97(1H),4.38(2H),2.06(6H)。
(2)采用分子式6的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入2倍当量的HTBU和3倍当量的三乙胺，反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例7
(1)制备结构式如分子式7的显影化合物。
5.0g泛影酸酰氯溶于200mL二氯甲烷中，缓慢低滴加至含有2倍当量的甲基氨基乙醛缩二甲醇、3倍当量的三乙胺的100mL二氯甲烷中，在0℃～5℃反应4h，过柱分离，得到5.66g白色固体，产率82％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.24(2H)，5.26(1H)，3.78、3.51(2H)，3.40(6H)，3.23(3H)，2.06(6H)。
(2)采用分子式7的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例8
(1)制备结构式如分子式8的显影化合物。
取5g化合物3-乙酰氨基-5-(乙基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸，溶于100mLDMF中，氮气保护下，依次加入2.0当量的氨基丙醛缩二乙醇、HATU(1.5当量)，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后。加入500mL纯化水水淬灭反应，用500mL乙酸乙酯萃取，再用纯化水洗涤三次；有机相用硫酸钠干燥后，过柱分离，6.03g白色固体，产率82％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.40(1H)，6.04(1H)，5.84(1H)，4.49(1H)，3.50(4H)，3.42(2H)，3.23(2H)，2.81(3H)，2.06(3H)，1.96(2H)，1.20(6H)，1.04(3H)。
(2)采用分子式8的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例9
(1)制备结构式如分子式9的显影化合物。
取5g化合物3-丙酰氨基-5-(甲基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸，溶于100mLDMF中，氮气保护下，依次加入2.0当量的氨基丙醛缩二乙醇、HATU(1.5当量)，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后。加入500mL纯化水水淬灭反应，用500mL乙酸乙酯萃取，再用纯化水洗涤三次；有机相用硫酸钠干燥后，过柱分离，得6.03g白色固体，产率80％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.12(1H)，6.20(1H)，5.96(1H)，5.00(1H)，3.50(4H)，3.42(2H)，3.23(2H)，2.81(3H)，2.40(2H)，1.95(2H)，1.20(6H)，1.12(3H)。
(2)采用分子式9的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例10
(1)制备结构式如分子式10的显影化合物。
取5g化合物3,5-双(丁酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸，溶于100mLDMF中，氮气保护下，依次加入2.0当量的氨基丙醛缩二乙醇、HATU(1.5当量)，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后。加入500mL纯化水水淬灭反应，用500mL乙酸乙酯萃取，再用纯化水洗涤三次；有机相用硫酸钠干燥后，过柱分离得5.65g白色固体，产率81％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.52(2H)，6.06(1H)，5.04(1H)，3.55(2H),3.40(6H)，2.42(4H)，1.79(4H)，0.96(6H)。
(2)采用分子式10的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例11
(1)制备结构式如分子式11的显影化合物。
取5g化合物1溶于50mLDMSO中，加入0.5mL甲磺酸和5mL纯化水水，室温搅拌20min，直至原料点消失。将反应液加入200mL纯化水，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相依次用10％碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后，旋干，过柱分离得4.50g白色固体，产率87％，HPLC测得含量98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：9.53(1H)，7.36(1H)，6.10(1H)，6.00(1H)，3.73(2H)，2.85(2H)，2.81(3H)，2.06(3H)。
(2)采用分子式11的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，用DMSO、NaHCO3溶液、纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例12
(1)制备结构式如分子式12的显影化合物。
取5g泛影酸，溶于100mLDMF中，氮气保护下，依次加入2.0当量羟基乙酸叔丁酯、HATU(1.5当量)，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后。加入500mL纯化水水淬灭反应，用500mL乙酸乙酯萃取，再用纯化水洗涤三次；有机相用硫酸钠干燥后，旋干。所得固体进一步溶于50mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，搅拌2h直至原料点消失，用饱和食盐水洗涤三次，干燥，旋干，过柱分离得5.35g黄色液体，产率80％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)测试结果如下：7.27(2H)，5.19(2H)，2.06(6H)。
(2)采用分子式12的显影化合物制备显影栓塞材料。
在配备有顶置式搅拌器、温度计100ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用加有4g显影剂分子60ml的DMSO溶胀；加入2倍当量的HTBU和3倍当量的三乙胺，反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
实施例13
采用分子式3的显影化合物制备显影栓塞材料。
取2g壳聚糖干球溶于100mL二甲基亚砜中，加入4g显影剂分子式3，加入1mL三乙胺作催化剂，60℃反应24h，用二甲基亚砜洗涤三次，纯化水洗涤三次，得到壳聚糖显影微球。
对比例1
采用三碘苯甲醛作为显影剂。
在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入8g的三碘苯甲醛，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例2
在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入6g的三碘苯甲醛，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例3
在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入4g的三碘苯甲醛，加入1ml甲磺酸在60℃反应48h，得到微球。
对比例4
采用泛影酸作为显影剂。
在配备有顶置式搅拌器、温度计250ml三颈圆底烧瓶中，加入2.0g聚乙烯醇微球干球，用120ml的DMSO溶胀；加入4g的泛影酸，加入2倍当量的HTBU和3倍当量的三乙胺，反应48h，反应结束后用DMSO和纯化水各洗涤三次，得到显影微球。
三、显影微球的性能测试
(1)测试方法
含碘量：碘含量采用氧瓶燃烧法测定，取5mg干燥后的样品置于氧瓶氢氧化钠—维生素C为吸收液，硝酸银为滴定液。计算出样品含碘量。
强度和弹性：强度和弹性是表征栓塞微球栓塞性能重要的指标，一般来说，栓塞微球的强度不能高于500g力，并且压缩后能恢复成球形。将微球平铺至载玻片上，使其成单层排列，用质构仪(TA-XTplusC)测定其强度和弹性。强度的定义为压缩50％过程中最大的力，弹性的定义为微球压缩50％后是否能恢复球形。
载药量等(载药能力)：分别量取1mL实施例和对比例的显影微球，吸出上层保存液，加入2mL含40mg盐酸阿霉素的溶液，轻轻摇晃，分别在30min和24h取样，用HPLC测溶液中阿霉素的含量。
(2)测试结果
各实施例和对比例1的显影微球的碘含量、力学性能、载药量和载药速度的测试结果如表1所示。
表1
根据表1可知：
采用本申请实施例提供的显影化合物制备的显影微球，和采用三碘苯甲醛制备的相似碘含量的显影微球相比，微球的强度显著降低，弹性得到提高，载药能力和载药速度也明显提高。
由对比例4可以看出，泛影酸本身的活性很低，难以作为显影剂制备显影微球。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
Claims (10)
1.一种显影化合物，其特征在于，所述显影化合物具有以下的式I或式II所示的结构式：
其中，R1基团、R2基团和R3基团分别为C1～C5的烷基；
X基团为-O-、-NH-或-NR-，其中R基团为C1～C5的烷基；
Y基团包括连接部分和反应基团，所述连接部分是具有1至8个碳及任选地1至4个选自O、N和S的杂原子的连接基团，所述反应基团为可与羟基反应的基团；可选的，所述连接基团为含1至4个碳的亚烷基；可选的，所述反应基团为羧基、酰卤、羰基咪唑、醛基、半缩醛和缩醛中的一种。
2.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，X基团为-O-、-NH-或
3.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，Y基团为连接有亚甲基的羧基、连接有亚甲基的酰氯基、连接有亚甲基的羰基咪唑基、连接有亚乙基的醛基或半缩醛基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，R1基团为甲基或丙基。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的显影化合物，其特征在于，R2基团和R3基团分别为甲基或乙基。
6.根据权利要求1所述的显影化合物，其特征在于，所述显影化合物的结构式为：
7.一种如权利要求1～6中任一项所述的显影化合物的制备方法，其特征在于，包括：
提供主体材料，所述主体材料包括泛影酸、泛影酸的同系物、碘他拉酸和碘他拉酸的同系物中的至少一种；
将所述主体材料的羧基与氯化亚砜反应形成酰氯，然后通过取代反应连接X基团和Y基团。
8.一种显影栓塞材料，其特征在于，包括多羟基微球和如权利要求1～6中任一项所述的显影化合物共价偶联的偶联化合物，所述偶联化合物具有以下的结构式：
其中，X基团为-O-、-NH-或-NR-，R基团为C1～C5的烷基；Y为带有连接基团的反应基团；
基团具有以下的式III或式IV所示的结构式：
可选的，所述多羟基微球是聚乙烯醇微球。
9.根据权利要求8所述的显影栓塞材料，其特征在于，X基团为-O-、-NH-或
基团的结构式为：
10.一种如权利要求8或9所述的显影栓塞材料的制备方法，其特征在于，包括：将多羟基微球和如权利要求1～6中任一项所述的显影化合物共价偶联。
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